康艾注射液聯(lián)合化療治療急性白血病的Meta分析?

劉春霞，姚小健，趙 龍，田金徽

(1. 蘭州大學(xué)第一醫(yī)院血液科，蘭州 730000； 2. 蘭州大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心， 蘭州 730000)

白血病(ICD-10:C91～C95)亦稱作血癌，是一類造血干細(xì)胞異常的克隆性惡性疾病，嚴(yán)重影響人類生命和健康。據(jù)2003至2007年中國癌癥發(fā)病與死亡顯示[1]，白血病發(fā)病率5.17/10萬，死亡率3.94/10萬。根據(jù)世界癌癥報(bào)告(GLOBOCAN 2012)數(shù)據(jù)，我國白血病發(fā)病率和死亡率分別為5.0/10萬和3.8/10萬。目前化療仍是急性白血病的主要治療手段，由于化療的毒副作用較大，且化療過程存在諸多危險(xiǎn)因素[2-3]如骨髓抑制期，故輔助治療越來越受到人們的重視。

康艾注射液(Kang ai injection，KAI)主要成分為人參、黃芪、苦參素，不但可以抑制腫瘤細(xì)胞，還可以增強(qiáng)患者機(jī)體免疫功能,減輕放化療毒副作用[4]。近年來，多項(xiàng)臨床研究報(bào)道了康艾注射液在惡性腫瘤治療中的輔助作用，如肺癌[5-6]、肝癌[7-8]、胃癌[9-10]等，并已有相關(guān)的系統(tǒng)評(píng)價(jià)，結(jié)果都顯示KAI能夠有效降低惡性腫瘤化療的毒副作用[11-13]。但KAI輔助急性白血病化療的效果如何，目前尚無相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià)報(bào)道。因此，本研究系統(tǒng)、全面收集了KAI聯(lián)合化療對(duì)比單純化療治療急性白血病的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，并依據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)方法，客觀評(píng)價(jià)并定量分析其臨床療效和安全性，為臨床決策提供依據(jù)。

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 研究設(shè)計(jì) 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，無論是否采用盲法。

1.1.2 研究對(duì)象 納入標(biāo)準(zhǔn)：急性白血病患者經(jīng)過骨髓細(xì)胞形態(tài)和免疫表型檢測(cè)確診，性別、種族、年齡及國家等均不限；尚未接受化療；無化療禁忌癥，肝、腎功能、血液學(xué)、心電圖無明顯異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：伴有感染和嚴(yán)重內(nèi)科疾患；同時(shí)伴隨其他惡性腫瘤。

1.1.3 干預(yù)措施 KAI聯(lián)合常規(guī)化療方案 vs 單用常規(guī)化療方案，且2組化療方案相同。

1.1.4 測(cè)量指標(biāo) 有效性指標(biāo)：完全緩解率：臨床上癥狀與體征消失，血紅蛋白>100 g·L-1，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值≥1.5×109個(gè)/L，血小板≥100×109個(gè)/L);部分緩解率:血象血紅蛋白 50～100 g/L之間，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值1～1.5×109個(gè)/L，血小板(50～100)×109個(gè)/L;未緩解率:血象血紅蛋白<50 g·L-1之間，中性粒細(xì)胞絕對(duì)值<1×109個(gè)/L，血小板<50×109個(gè)/L；安全性性指標(biāo)：骨髓抑制發(fā)生率、消化道反應(yīng)發(fā)生率、感染發(fā)生率(包括口腔感染、上呼吸道感染、肛周組織感染)和全因病死率。

1.2 檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書館、Pubmed、EMBASE、CancerLit、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(CBM)、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(VIP)，檢索時(shí)間從各數(shù)據(jù)庫建庫至2015年4月30日。檢索詞包括leukemia、kang ai、白血病、血癌、康艾注射液、康艾注射劑等。 RCT檢索策略參考Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)5.1.0制定，其他檢索詞采用主題詞與自由詞相結(jié)合的方式，根據(jù)不同數(shù)據(jù)庫進(jìn)行調(diào)整，所有檢索策略通過多次預(yù)檢索后確定。另外，補(bǔ)充檢索了中國RCT數(shù)據(jù)庫，并用Google Scholar、 Medical martix等搜索引擎在互聯(lián)網(wǎng)上查找相關(guān)文獻(xiàn)，追溯已納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)，以獲取數(shù)據(jù)庫檢索未遺漏的相關(guān)信息。

1.3 文獻(xiàn)篩選和資料提取

2位研究者(XX 和XX)交叉核對(duì)納入研究的結(jié)果，對(duì)有分歧且難以確定的研究是否納入通過討論或第3位研究者決定該研究是否最終納入。缺乏的數(shù)據(jù)通過電話或信件與作者聯(lián)系盡可能補(bǔ)充。提取數(shù)據(jù)主要有：一般資料包括題名、作者、發(fā)表時(shí)間和期刊名稱；研究基本特征包括研究對(duì)象一般情況、每組患者的基線及干預(yù)措施；測(cè)量指標(biāo)：若有分歧可通過討論或根據(jù)第3位研究人員(XX)的意見討論解決。若RCT報(bào)告不充分，通過與作者聯(lián)系獲取。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)推薦的質(zhì)量評(píng)價(jià)方法使用統(tǒng)一的量表對(duì)納入研究進(jìn)行偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)：一是采用何種隨機(jī)分配方法，方法是否正確；二是是否進(jìn)行分配隱藏，方法是否正確；三是是否采用盲法，對(duì)哪些人實(shí)施盲法；四是有無失訪或退出；五是是否存在選擇性報(bào)告結(jié)局；六是其他偏倚。質(zhì)量評(píng)價(jià)由2位研究者獨(dú)立進(jìn)行并交叉核對(duì)，如遇分歧通過討論或請(qǐng)第3位研究者協(xié)助解決。此外應(yīng)用GRADE方法對(duì)Meta分析結(jié)果進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量分級(jí)。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 納入研究基本情況

表1顯示，共檢索獲得143篇文獻(xiàn)，通過閱讀文獻(xiàn)題名和摘要篩選初步納入13個(gè)研究，最后有5個(gè)研究240個(gè)病例[15-19]符合最后納入標(biāo)準(zhǔn)，具體文獻(xiàn)篩選流程見圖1。4個(gè)研究[15-18]的白血病均通過骨髓細(xì)胞形態(tài)和免疫表型檢測(cè)確診，1個(gè)研究[19]未報(bào)告診斷標(biāo)準(zhǔn)。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

表2顯示，納入研究均未報(bào)告具體的隨機(jī)方法和分配隱藏。4個(gè)研究[15-18]未對(duì)患者和實(shí)施者實(shí)施盲法，存在高風(fēng)險(xiǎn)，1個(gè)研究[19]不清楚。5個(gè)研究均未報(bào)告是否對(duì)結(jié)果測(cè)量者實(shí)施盲法。5個(gè)研究均不存在研究的失訪或退出病例，4個(gè)研究[15-17,19]對(duì)患者的重要結(jié)局指標(biāo)報(bào)告缺失，可能存在選擇性報(bào)告，其他偏倚均為不清楚。

表1 納入研究基本特征表

注：①消化道反應(yīng)；②髓抑制反應(yīng)；③感染發(fā)生率；④完全緩解率；⑤部分緩解率；⑥未緩解率；⑦全因病死率

表2 納入研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)

注：U.不清楚；L.低風(fēng)險(xiǎn)；H.高風(fēng)險(xiǎn)

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 完全緩解率 圖2顯示，4個(gè)研究[16-19]報(bào)告了完全緩解率包含172個(gè)患者，其中KAI聯(lián)合化療組90例，單純化療組82人。各研究間比較無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.71，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示KAI聯(lián)合化療比單用化療的完全緩解率好，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.05, 95%CI: 1.04-4.03，P=0.04)。

圖2 KAI聯(lián)合化療與單純化療完全緩解率比較

2.3.2 部分緩解率 圖3顯示，4個(gè)研究[16-19]報(bào)告的部分緩解率包含172個(gè)患者。各研究間無統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.96，I2=0%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示KAI聯(lián)合化療比單用化療的完全緩解率好，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=2.12, 95%CI: 0.92-4.89，P=0.08)。

圖3 KAI聯(lián)合化療與單純化療部分緩解率比較

2.3.3 未緩解率 圖4顯示，4個(gè)研究[16-19]報(bào)告了未緩解率包含172個(gè)患者。各研究間存在較低的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.23，I2=30%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析，結(jié)果顯示，KAI聯(lián)合化療比單用化療在未緩解率方面差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=1.01, 95%CI: 0.49-2.11，P=0.97)。

圖4 KAI聯(lián)合化療與單純化療未緩解率比較

2.3.4 消化道反應(yīng) 圖5顯示，3個(gè)研究[15-17]報(bào)告了消化道反應(yīng)發(fā)生情況包含154個(gè)患者。各研究間存在較低的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.33，I2=11%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示，KAI聯(lián)合化療的消化道反應(yīng)發(fā)生率比單用化療要低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.44, 95%CI: 0.21-0.94，P=0.03)。

2.3.5 感染發(fā)生率 圖6顯示，4個(gè)研究[15，17-19]報(bào)告了化療感染發(fā)生情況，包含175個(gè)患者。各研究間存在較高的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.01，I2=73%)，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示康艾注射液聯(lián)合化療的感染發(fā)生率比單用化療要低，但結(jié)果差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.72, 95%CI: 0.19-2.82，P=0.64)。

圖5 KAI聯(lián)合化療與單純化療的消化道反應(yīng)發(fā)生率比較

圖6 KAI聯(lián)合化療與單純化療的感染發(fā)生率比較

2.3.6 骨髓抑制反應(yīng) 圖7顯示，3個(gè)研究[15-17]報(bào)告了骨髓抑制反應(yīng)發(fā)生情況，包含138個(gè)患者。各研究間存在較低的統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.22，I2=33%)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析，結(jié)果顯示KAI聯(lián)合化療的骨髓抑制反應(yīng)發(fā)生率比單用化療要低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.44, 95%CI: 0.21-0.94，P=0.03)。

圖7 KAI聯(lián)合化療與單純化療骨髓抑制發(fā)生率比較

2.3.7 全因病死率 圖8顯示，僅有1個(gè)研究[18]報(bào)告了全因病死率，2組結(jié)果比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.24, 95%CI: 0.01-6.19，P=0.39)。

圖8 KAI聯(lián)合化療與單純化療全因病死率比較

2.4 發(fā)表偏倚

由于本文最終納入原始研究的數(shù)量較少，根據(jù)Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)制定的原則和方法，不適合運(yùn)用漏斗圖或統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)方法探測(cè)是否存在發(fā)表偏倚，因此本研究未對(duì)發(fā)表偏倚進(jìn)行分析。

2.5 證據(jù)質(zhì)量分級(jí)

表3顯示，運(yùn)用GRADE對(duì)報(bào)告的7個(gè)結(jié)局指標(biāo)所包含的證據(jù)體進(jìn)行證據(jù)質(zhì)量分級(jí)，結(jié)果顯示6個(gè)結(jié)局的證據(jù)質(zhì)量為低，1個(gè)為極低。

3 討論

KAI是從人參、黃芪、刺五加、斑蝥等中草藥中經(jīng)現(xiàn)代工藝提取而成的中藥制劑，具有抗腫瘤及免疫調(diào)節(jié)等多靶點(diǎn)治療功能。以往研究發(fā)現(xiàn)，KAI有以下4類藥理作用，一是切斷腫瘤細(xì)胞DNA分子鏈，抑制腫瘤細(xì)胞增殖；二是直接殺死腫瘤細(xì)胞，縮小腫瘤體積；三是提高人體對(duì)腫瘤細(xì)胞侵蝕的抵抗力；四是止痛、止吐、 止瀉。將KAI應(yīng)用于輔助化療可有助于降低惡性腫瘤化療的不良反應(yīng)發(fā)生率[21-22]。本研究通過系統(tǒng)檢索5個(gè)隨機(jī)對(duì)照研究，分析KAI聯(lián)合化療相對(duì)于單用化療能否緩解白血病的臨床癥狀以及化療的不良反應(yīng)發(fā)生率。

Meta分析結(jié)果顯示，與單用化療方案比較，KAI聯(lián)合化療方案可提高急性白血病臨床癥狀緩解率，降低患者化療后骨髓抑制反應(yīng)發(fā)生率，同時(shí)減少胃腸道反應(yīng)等，二者在感染發(fā)生率和全因病死率方面無差異。但這些結(jié)果的證據(jù)質(zhì)量均為低或極低，即我們對(duì)結(jié)果估計(jì)值的可靠性很不確定。

本研究的優(yōu)勢(shì)在于通過系統(tǒng)檢索所有符合主題的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，由多個(gè)研究人員進(jìn)行詳細(xì)的資料提取，減少偶然偏倚，并通過嚴(yán)格統(tǒng)計(jì)方法進(jìn)行合并結(jié)果。另外本文由于是基于RCT進(jìn)行的Meta分析，因此在一定程度上對(duì)其中可能存在的混雜因素進(jìn)行了有效控制，有利于進(jìn)一步分析KAI聯(lián)合化療治療急性白血病的有效性和安全性。本研究也存在一些局限性，如5篇納入的研究未報(bào)告具體隨機(jī)方法，并未對(duì)患者和實(shí)施者進(jìn)行盲法，對(duì)于最后的結(jié)果可能有較大的影響。更需要注意的是，本研究雖然進(jìn)行了系統(tǒng)全面的檢索，但最后納入的研究都是中文，人群的代表性有限。

表3 GRADE分級(jí)結(jié)果

綜上所述，KAI聯(lián)合化療方案在治療急性白血病方面優(yōu)于單純使用化療方案。Meta分析結(jié)果顯示，KAI對(duì)化療的白血病患者有一定輔助治療作用，主要體現(xiàn)在緩解患者臨床癥狀，降低胃腸道反應(yīng)以及骨髓抑制反應(yīng)發(fā)生率。但由于本系統(tǒng)評(píng)價(jià)所納入的研究質(zhì)量不高，且樣本量較少，GRADE分級(jí)結(jié)果證據(jù)質(zhì)量為低或極低，即上述結(jié)論存在偏倚的可能性較大，尚需設(shè)計(jì)嚴(yán)密、實(shí)施科學(xué)的大樣本研究進(jìn)一步證實(shí)。