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    Ribociclib中間體的合成新方法

    2018-10-23 03:22:30張明李莉陳東生黃雪柔陳嘉瑤安瓊
    安徽化工 2018年5期
    關(guān)鍵詞:戊基吡咯二甲基

    張明,李莉,陳東生,黃雪柔,石 夢,陳嘉瑤,安瓊

    (南京醫(yī)科大學(xué)康達學(xué)院,江蘇 連云港222000)

    瑞博西尼(Ribociclib,LEE011),商品名 Kisqali,化學(xué)名琥珀酸7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-2-{[5-(哌嗪-1-基)- 吡啶 -2- 基]氨基}-7H- 吡咯并[2,3-d]嘧啶 -6- 羧酰胺,是瑞士諾華制藥有限公司研發(fā)的口服新分子實體[1]。瑞博西尼獲美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)“突破性治療藥物”指定和“優(yōu)先審評”地位,基于3期隨機、雙盲、安慰劑對照、多中心全球注冊臨床研究(MONALEESA-2)的數(shù)據(jù),于2017年3月17日被FDA正式批準聯(lián)合來曲唑用于治療絕經(jīng)后女性激素受體(HR)陽性、人表皮生長因子受體2(HER2)陰性晚期或者轉(zhuǎn)移性乳腺癌的治療[2]。這是繼美國輝瑞制藥有限公司的帕博西尼(Palbociclib,PD-0332991)之后第二個CDK4/6抑制劑。作為瑞博西尼的主要骨架部分的2-氯-7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-甲酰胺,其合成依然是難點,路線長且價格昂貴,最終導(dǎo)致瑞博西尼的高成本。

    目前已有文獻報道四種合成路徑可以得到該目標化合物。第一種合成方法[3]如Scheme1所示,5-溴-2,4-二氯嘧啶與環(huán)戊胺經(jīng)過親核取代反應(yīng)生成化合物2,隨后與2-丙炔-1-醇發(fā)生鈀催化的Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng)得到化合物3,在堿性條件下環(huán)化得到化合物4,在MnO2以及NaCN的條件下經(jīng)過中間體5,隨后二甲胺對化合物5進攻得到目標化合物,四步合成步驟總收率為22%。

    Scheme 1

    合成路線二[4]相對于路線一,采用3,3-二乙氧基丙炔代替了2-丙炔-1-醇與化合物5-溴-2-氯-N-環(huán)戊基嘧啶-4-胺發(fā)生鈀催化的Sonogashira偶聯(lián)反應(yīng),生成的化合物隨后經(jīng)過環(huán)化、脫保護基團、氧化、與二甲基胺脫水四步反應(yīng)得到目標化合物,六步合成步驟總收率為 17%(Scheme 2)。

    Scheme 2

    路線三[5]相對于路線二,采用銅催化劑代替價格昂貴的鈀催化劑,新合成路線一步完成了Sonogashira偶聯(lián)和成環(huán)反應(yīng),生成化合物(2-氯-7-環(huán)戊基-7H-吡咯并[2,3-d]嘧啶-6-基)甲醇。在最后成酰胺的步驟中,去除了毒性較大的氰化鈉,采用酰氯與二甲基胺直接反應(yīng),五步合成步驟總收率為43%(Scheme 3)。

    Scheme 3

    路線四[5]相對于路線一和路線三,避免了使用價格昂貴的鈀催化劑,偶聯(lián)和成環(huán)在銅催化下一步完成,但收率較路線三中低了許多,最后成酰胺的步驟參照路線三進行,四步合成步驟總收率為32%(Scheme4)。

    Scheme 4

    在綜合上述研究結(jié)果和查閱相關(guān)文獻[6-8]后,我們以5-溴-2,4-二氯嘧啶和環(huán)戊胺為起始物料,在N,N'-二異丙基乙胺的作用下生成化合物5-溴-2-氯-N-環(huán)戊基嘧啶-4-胺,隨后在鈀催化的作用下,與2-氟-N,N-二甲基丙烯酰胺發(fā)生Heck和Buchwald-Hartwig偶聯(lián)得到目標化合物(Scheme5)。該路線避免使用毒性大的氰化鈉、偶聯(lián)試劑HBTU、揮發(fā)性和腐蝕性都很強的氯化亞砜,同時又避免了多步操作帶來的副反應(yīng),成本更低,合成路線如下:

    Scheme 5

    1 實驗部分

    1.1 試劑與儀器

    所有試劑和溶劑均購于試劑公司,未經(jīng)進一步純化直接使用。GF254高效薄層層析板及柱層析硅膠(200~300目,青島海洋化工廠)。

    核 磁 共 振 儀 (Bruker AV500(1H:500MHz,13C:125MHz);XT-4B控溫型數(shù)字顯微熔點儀。

    1.2 合成方法

    1.2.1 5-溴-2-氯-N-環(huán)戊基嘧啶-4-胺的制備

    在裝有100 mL乙酸乙酯的反應(yīng)瓶中,攪拌狀態(tài)下依次加入 5- 溴 -2,4- 二氯嘧啶(22.80 g,100 mmol)、N,N'-二異丙基乙胺(22.80 g,120 mmol)和環(huán)戊胺(22.80 g,110 mmol),室溫攪拌過夜。TLC檢測反應(yīng)完全后,將反應(yīng)液倒入1 L的石油醚中,析出大量固體,過濾,所得固體采用400 mL溶劑(石油醚∶乙酸乙酯=10∶1)進行重結(jié)晶,過濾得類白色固體23.90 g,收率86.4%。1H NMR(500 MHz,CDCl3)δ 8.09(s,1H),5.46(s,1H),4.42(m,1H),2.19-2.07(m,2H),1.81-1.61(m,4H),1.53-1.41 (m,2H).13CNMR (125 MHz,CDCl3)δ159.4,159.0,156.2,103.0,53.2,33.1,23.7.m.p.:95℃~96℃。

    1.2.2 2-氯-7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3]嘧啶-6-甲酰胺的制備

    氮氣氣氛下,將5-溴-2-氯-N-環(huán)戊基嘧啶-4-胺(22.10 g,80 mmol)加至 150 mL甲苯中,室溫條件下依次加入2-氟-N,N-二甲基丙烯酰胺 (10.50 g,90 mmol)、三(二亞芐基丙酮)二鈀(Pd2(dba)3,1.47 g,1.6 mmol)、乙酸鈉(NaAc,0.53 g,6.4 mmol)和 1,2- 雙(二苯基膦)乙烷(DPPE,1.28 g,3.2 mmol)。將上述反應(yīng)溶液升溫至60℃攪拌反應(yīng)4 h后,升溫至80℃繼續(xù)攪拌反應(yīng)6 h,TLC檢測反應(yīng)完全,停止加熱。降至室溫后減壓濃縮干,柱層析后得白色固體20.1 g,產(chǎn)率72.6%。1HNMR(500 MHz,CDCl3)δ8.77(s,1H),6.51(s,1H),4.93-4.77(m,1H),3.15(s,3H),3.07(s,3H),2.40-2.25(m,2H),2.13-1.95 (m,4H),1.75-1.55 (m,2H).13CNMR(125 MHz,CDCl3)δ 163.4,153.7,152.2,151.9,135.6,117.2,99.8,58.0,39.3,35.2,31.1,24.9.m.p.:105℃~106℃。

    2 結(jié)果與討論

    本文研究了一種兩步反應(yīng)制備瑞博西尼的重要中間體2-氯-7-環(huán)戊基-N,N-二甲基-7H-吡咯并[2,3]嘧啶-6-甲酰胺的新方法。在該中間體的合成過程中,我們對現(xiàn)有方法進行了較大改進,在5-溴-2-氯-N-環(huán)戊基嘧啶-4-胺合成過程中,采用重結(jié)晶的方法有效提高了產(chǎn)品的純度。此外,分子間同時發(fā)生Heck和Buchwald-Hartwig偶聯(lián)反應(yīng),促使中間體合成路線縮短,總收率達到62.7%。相比現(xiàn)有的技術(shù),本方法具有原料易得、工藝簡潔和收率高等特點,有利于該原料的工業(yè)化生產(chǎn)。

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