讓兒童先遠(yuǎn)離中藥注射劑

文/賀 濤

“下一個(gè)是誰？”近來這個(gè)疑問懸在醫(yī)藥圈人的心頭。

從2018年5月29日始，短短半個(gè)月中，國家藥監(jiān)局接連四次發(fā)布公告，先后要求柴胡注射液、雙黃連注射劑、丹參注射劑、天麻素注射劑等中藥注射劑大品種修訂說明書，并針對(duì)兒童、新生兒、嬰幼兒做出禁用或慎用的要求。

“外行人或許很難理解這份公告的分量?！敝袊兴巺f(xié)會(huì)中藥保護(hù)與創(chuàng)新專業(yè)委員會(huì)副主任李林告訴《財(cái)經(jīng)》記者。柴胡注射液是中藥注射劑的“鼻祖”，1939年誕生于八路軍簡(jiǎn)陋的制藥廠里。這份公告涉及隸屬73家企業(yè)的77個(gè)柴胡注射劑批準(zhǔn)文號(hào)，牽扯面很廣。

7月3日晚，國家藥監(jiān)局又一錘雙響，要求清開靈注射劑和注射用益氣復(fù)脈（凍干）修訂說明書。

密集的出招，透露出中國獨(dú)創(chuàng)的藥品品類——中藥注射劑將迎來一場(chǎng)趨嚴(yán)的監(jiān)管。

除了修訂說明書，研究啟動(dòng)中藥注射劑再評(píng)價(jià)工作，制定再評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則，亦是國家藥監(jiān)局在“2018年重點(diǎn)工作安排”。

實(shí)際上，在國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心于2001年11月首次發(fā)布的《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》中，就有雙黃連注射劑和清開靈注射劑的身影，兩者共造成過敏性休克51例，其中3例死亡。

此后17年中，中藥注射劑多次登上這一通報(bào)，為提示安全隱患。藥品監(jiān)管部門也多次進(jìn)行點(diǎn)或面上的治理，力圖解決中藥注射劑的安全性問題，確有成效。

然而，目前的監(jiān)管思路無法徹底洗清中藥注射劑的先天缺陷，在這個(gè)已然千億元規(guī)模的市場(chǎng)中，藥企生存、社會(huì)就業(yè)、部門利益等諸多問題糾葛，導(dǎo)致監(jiān)管部門難下重手。此種情形下，盡快讓所有兒童遠(yuǎn)離中藥注射劑是應(yīng)有之舉。

先天缺陷

新晉國家藥監(jiān)局領(lǐng)導(dǎo)上臺(tái)伊始，就推倒了首張多米諾骨牌——柴胡注射液。當(dāng)?shù)弥獓宜幈O(jiān)局要求修訂柴胡注射液說明書的消息后，李林為之叫好。

要求修訂的主要內(nèi)容為：警示本藥品的不良反應(yīng)包括過敏性休克，應(yīng)在有搶救條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用。

將中藥和注射給藥方式“創(chuàng)新”地結(jié)合在一起的中藥注射劑，源于缺醫(yī)少藥的年代，在1965年掀起的大搞中草藥的群眾運(yùn)動(dòng)中，實(shí)現(xiàn)了“大躍進(jìn)”式發(fā)展，到20世紀(jì)80年代已有1400多種中藥注射劑，形成了現(xiàn)代藥物史上空前絕后的奇觀。

在科普作家、生物學(xué)博士方舟子看來，“中藥注射劑是一個(gè)不中不洋的怪胎”。它源自中藥，但不是吃的，而是注射的，這種用藥方式是傳統(tǒng)中藥沒有的，所以說它不中；靜脈注射是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)才有的用藥方式，因?yàn)槭且苯幼⑷胙旱?，所以?duì)注射劑的質(zhì)量要求非常高，必須高度純化，而中藥注射劑里卻含有大量的雜質(zhì)，所以說它不洋。

出身問題本不重要。安全、有效和質(zhì)量可控，是國際藥品的基本原則。但用此原則來對(duì)照，會(huì)發(fā)現(xiàn)中藥注射劑存在難以彌補(bǔ)的先天缺陷。

作為注射劑，就會(huì)繞過具有阻隔、排泄有害物質(zhì)的人體腸胃屏障，直接把藥打到血液里，具有較高的危險(xiǎn)性。能口服就不注射，能肌肉注射就不靜脈滴注，這是國際公認(rèn)的用藥原則。

在藥物質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)中，注射劑要求最為嚴(yán)格，其成分必須清晰、藥品純凈度高、療效有充分證據(jù)、毒副作用明確，這些中藥并不具備。

要知道，即使是單味中藥，其中的化學(xué)成分也是十分復(fù)雜的，復(fù)方中藥注射劑的藥味更多，化學(xué)成分更加復(fù)雜；更有甚者，有些中藥注射劑所使用的藥材本身就有毒性，如參附注射液中需要的附子、烏頭。

將不明成分的復(fù)雜混合物注入血液，“顛覆”了現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的基本原則，帶來相當(dāng)大的用藥風(fēng)險(xiǎn)。

首要問題就是過敏原。方舟子分析，在中藥注射劑大量的雜質(zhì)里難免會(huì)有過敏原，過敏原如進(jìn)入血液中會(huì)引起過敏反應(yīng)，所以中藥注射劑容易導(dǎo)致過敏，嚴(yán)重的過敏會(huì)導(dǎo)致休克、死亡。

國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心數(shù)據(jù)顯示，被中藥注射劑奪命的患者大多死于嚴(yán)重的過敏反應(yīng)。在本輪多個(gè)中藥注射劑的說明書修訂中，都要求警示該藥品的不良反應(yīng)包括過敏性休克，應(yīng)在有搶救條件的醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用。

北京中醫(yī)藥大學(xué)教授朱文濤認(rèn)為，由于中藥注射劑成分復(fù)雜，過敏反應(yīng)物質(zhì)的不確定性及過敏反應(yīng)種類眾多，無法通過預(yù)試驗(yàn)減少，因此中藥注射劑的不良反應(yīng)存在不可預(yù)知性。

中藥注射劑的先天缺陷，還有容易被熱原污染。熱原是細(xì)菌產(chǎn)生的內(nèi)毒素，能刺激人體發(fā)熱，并由此得名。方舟子稱，注射劑在生產(chǎn)、儲(chǔ)存時(shí)要特別注意不要受到細(xì)菌污染，否則熱原被注射到血液后，會(huì)使病人發(fā)高燒，甚至死亡。中藥材的生長(zhǎng)、儲(chǔ)存環(huán)境難免會(huì)受到細(xì)菌污染，許多中藥注射劑的生產(chǎn)工藝沒有過硬的純化過程，藥材里的熱原就會(huì)進(jìn)入中藥注射劑中。

在生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制同樣困難重重。北京醫(yī)院藥劑科原主任藥師傅得興在接受采訪時(shí)稱，中藥注射劑從生產(chǎn)環(huán)節(jié)開始，就存在頗多不確定性，從而影響了成品的合格率。

北京市曾在1995年至2000年間，檢查了250批次的中藥注射劑，其中近1/6質(zhì)量不合格。

不過，藥物的使用需要權(quán)衡利弊。盡管存在引起不良反應(yīng)的較大風(fēng)險(xiǎn)，但并不意味著中藥注射劑就不能用，而是要看有沒有必要使用。

中藥注射劑的療效因缺乏扎實(shí)的臨床數(shù)據(jù)支撐，常被質(zhì)疑。原國家食藥監(jiān)總局局長(zhǎng)畢井泉曾坦陳，早期批準(zhǔn)上市的以中藥為原料生產(chǎn)的注射液，安全性、有效性基礎(chǔ)研究薄弱，部分生產(chǎn)企業(yè)偷工減料、使用假劣原料、擅自改變生產(chǎn)工藝，嚴(yán)重影響了藥品的安全性、有效性。

在方舟子看來，目前還沒有發(fā)現(xiàn)有哪種疾病只能用中藥注射劑來治療，沒必要使用，卻可能冒嚴(yán)重不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)。

中國獨(dú)創(chuàng)產(chǎn)業(yè)

一位地方藥監(jiān)系統(tǒng)的資深人士透露，由于過去20多年，我國靜脈滴注給藥方式的肆意濫用，導(dǎo)致該小概率事件被無限放大，直至觸目驚心。銷量巨大、被譽(yù)為“中國神藥”的中藥注射劑更是首當(dāng)其沖、成為焦點(diǎn)，為此，很多廠家均配置了“救火隊(duì)”，掌握著一定金額的活動(dòng)經(jīng)費(fèi)，一旦自家產(chǎn)品發(fā)生嚴(yán)重不良反應(yīng)，甚至出現(xiàn)致死病例，都是第一時(shí)間趕到出事醫(yī)院，平息事件、商討賠償，最終目的是控制事態(tài)、不被曝光，不要影響銷售業(yè)績(jī)。所以，被公開曝光的案例寥寥無幾。

藥企不遺余力的背后是一個(gè)千億元市場(chǎng)。盡管用現(xiàn)代醫(yī)學(xué)原則衡量，中藥注射劑難以稱其為藥，但在中國，它卻成就了藥品產(chǎn)業(yè)的一個(gè)支柱，甚至是有些上市企業(yè)的“當(dāng)家花旦”。

米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2016年中國公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端銷售中藥注射劑的總規(guī)模超過1048億元，其中在中國城市公立醫(yī)院和縣級(jí)公立醫(yī)院的市場(chǎng)份額合計(jì)超過八成。

圍繞著中藥注射劑，形成了一個(gè)龐大的產(chǎn)業(yè)鏈。從采種藥材的藥農(nóng)、生產(chǎn)藥物的企業(yè)，到經(jīng)銷商、醫(yī)院、藥店等，分處在鏈條的不同環(huán)節(jié)上，以此為生。

中國已有上市中藥注射劑品種約130個(gè)，生產(chǎn)企業(yè)210多家。大約80%的中藥注射劑品種都獲批于1985年之前，按照當(dāng)時(shí)較為寬松的地方標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行，臨床有效性數(shù)據(jù)、安全性數(shù)據(jù)嚴(yán)重不足。

2001年 12月 1日，新修訂的《藥品管理法》生效后，全面廢止地方藥品標(biāo)準(zhǔn)，統(tǒng)一上升為國家標(biāo)準(zhǔn)。但許多已經(jīng)落后多年的中藥注射劑地方標(biāo)準(zhǔn)，幾乎是原封不動(dòng)地升為國家標(biāo)準(zhǔn)，傅得興回憶，“這一點(diǎn)令人很費(fèi)解”。有些中藥注射劑稍好一些，增加了含量測(cè)定的標(biāo)準(zhǔn)，但在安全性檢查上依然存在重大不足。

上述藥監(jiān)人士告訴記者，當(dāng)時(shí)有中藥界專家也強(qiáng)烈反對(duì)中藥注射劑上升為國家標(biāo)準(zhǔn)，理由是中醫(yī)傳統(tǒng)都是口服或外用，從來沒有靜脈滴注。此前地方標(biāo)準(zhǔn)屬于小范圍應(yīng)用，一旦上升到國家層面，就是大面積使用，對(duì)中醫(yī)藥傳統(tǒng)影響不好。

彼時(shí)，國內(nèi)化學(xué)藥發(fā)展迅猛，很多中藥企業(yè)奄奄一息，迫切需要找到新的增長(zhǎng)點(diǎn)?？吹竭@樣一個(gè)救命稻草，中藥企業(yè)做了很多“工作”，最終，被相關(guān)領(lǐng)導(dǎo)支持、中藥注射劑獲得批準(zhǔn)放行。這個(gè)“潘多拉的盒子”一旦被打開，就控制不住了，大量品種獲批上市，直至2008年前后，國家藥品審評(píng)中心(CDE)才意識(shí)到問題嚴(yán)重性，極少再批準(zhǔn)此類注射劑。但這又導(dǎo)致已獲批品種往往成為獨(dú)家，由于壟斷市場(chǎng)，年銷售額可以輕松達(dá)到驚人的10億元-30億元，其中暴利程度更是難以表述，公司上市猶如探囊取物、不在話下。

中國中醫(yī)科學(xué)院基礎(chǔ)理論研究所研究員周超凡亦曾指出，中藥注射劑的應(yīng)用歷史較短，有些不該研制、不該生產(chǎn)、不該銷售、不該進(jìn)入的藥品，歷經(jīng)公關(guān)處理，都被批準(zhǔn)生產(chǎn)了。

相較于常規(guī)劑型的藥品，中藥注射劑的價(jià)格高出2倍-3倍，高回報(bào)率促使藥企爭(zhēng)相上馬中藥注射液生產(chǎn)線。周超凡認(rèn)為，藥企、醫(yī)生、醫(yī)院都能從中受益，這為中藥注射液的推廣、使用開了綠燈。

然而，中藥注射劑的“后遺癥”很快顯現(xiàn)，不良反應(yīng)事件時(shí)有發(fā)生，其安全性開始受到各界的關(guān)注與質(zhì)疑。2006年爆發(fā)“魚腥草注射劑事件”，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心共接到魚腥草注射液不良反應(yīng)報(bào)告5488例，嚴(yán)重藥品不良反應(yīng)258例，死亡44人，魚腥草注射液被暫停銷售使用。中藥注射劑安全問題受到前所未有的關(guān)注。

米內(nèi)網(wǎng)數(shù)據(jù)顯示，2016年中國公立醫(yī)療機(jī)構(gòu)終端中藥注射劑排名前十的產(chǎn)品，合計(jì)銷售額超過493億元，銷售額超過40億元的產(chǎn)品有7個(gè)。

以上榜產(chǎn)品丹紅注射液為例，2017年的銷售收入約為43.81億元，占步長(zhǎng)制藥（603858.SH）營(yíng)業(yè)收入比例的31.60%；丹紅注射液的凈利潤(rùn)為7.80億元，占步長(zhǎng)制藥凈利潤(rùn)的47.62%，是絕對(duì)主力產(chǎn)品。

Wind數(shù)據(jù)顯示，丹紅注射液在2012年－2015年間，毛利率分別為94.38%、95.04%、95.12%和94.53%，長(zhǎng)期保持高位，無愧于步長(zhǎng)制藥的“利潤(rùn)之王”。

其他擁有中藥注射劑的上市公司，主營(yíng)產(chǎn)品毛利率也都不低。如紅日藥業(yè)（300026.SZ）的血必凈注射液，2017年，毛利率高達(dá)91.27%。

然而，不良反應(yīng)總是懸在中藥注射劑頭上的一把達(dá)摩克利斯劍。截至目前，國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)中心已發(fā)布76期藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)，共涉及藥品76個(gè)，其中有17個(gè)中藥注射劑產(chǎn)品，占比22%。

在中藥注射劑的使用上還有一個(gè)尷尬現(xiàn)象：就是大量使用中藥注射劑的多是西醫(yī)，中醫(yī)反倒很少給病人用。

禁用還是慎用

10歲的安安（化名）在發(fā)熱、頭痛、咳嗽 3天后，到兒科門診治療，經(jīng)檢查診斷為上呼吸道感染，醫(yī)生給予清開靈注射液25毫升加10%葡萄糖注射液250毫升靜脈滴注。

誰知藥液剛輸入約1/5，患兒開始胸悶不適，繼而呼吸急促、煩躁、驚叫，咳出大量粉紅色泡沫樣痰，心率驟降至 40次 /分，口唇發(fā)紺，脈搏消失。被診斷為過敏性休克。院方立即停用清開靈，開始搶救，然病情未見好轉(zhuǎn)，相繼出現(xiàn)昏迷和呼吸衰竭死亡。

這是《藥品不良反應(yīng)信息通報(bào)》在2001年首次記載的兒童因使用中藥注射劑導(dǎo)致死亡的病例。

由于兒童臟器發(fā)育尚未完全，對(duì)藥物更為敏感，耐受性較差，這一群體在使用中藥注射劑后，發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)高于成人。如華西中國循證醫(yī)學(xué)中心一份關(guān)于柴胡注射液的系統(tǒng)評(píng)價(jià)中，收錄了10例因使用柴胡注射液導(dǎo)致的死亡病例，其中6例是兒童。

對(duì)于國家藥監(jiān)局修訂多個(gè)中藥注射劑說明書的舉措，醫(yī)藥圈多發(fā)贊譽(yù)之聲。

但也有不同意見認(rèn)為，此舉做得不夠徹底，僅區(qū)分了兒童、新生兒、嬰幼兒不同群體，限制措施也分為禁用和慎用兩種。李林就建議，應(yīng)該好事做到底，“一刀切”將所有中藥注射劑都對(duì)兒童禁用，即把最容易發(fā)生用藥不良反應(yīng)的人群先剝離出來，降低用藥風(fēng)險(xiǎn)。

此外，研究啟動(dòng)中藥注射劑再評(píng)價(jià)工作，制定再評(píng)價(jià)技術(shù)指導(dǎo)原則，已被列入國家藥監(jiān)局2018年重點(diǎn)工作安排。這可能是對(duì)行業(yè)影響更為深遠(yuǎn)的變革。早在2009年曾經(jīng)啟動(dòng)過一輪中藥注射劑安全性再評(píng)價(jià)工作，現(xiàn)在舊事重提，顯然當(dāng)初設(shè)定的目標(biāo)未能很好達(dá)成。

原國家食藥監(jiān)總局副局長(zhǎng)吳湞曾稱：“中藥注射劑不僅要評(píng)價(jià)安全性，還要評(píng)價(jià)有效性，有效性是藥品的根本屬性，如果沒有效這個(gè)藥品就沒有價(jià)值。”

中藥注射劑的安全性再評(píng)價(jià)難度相當(dāng)大。中藥注射劑品種多、成分雜，生產(chǎn)工藝也不一樣，制定再評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)本身就是一項(xiàng)浩大的工程。而且，對(duì)生產(chǎn)和質(zhì)量控制環(huán)節(jié)的風(fēng)險(xiǎn)排查還好說，但是涉及中藥注射劑的致敏原、有效成分等未明確的核心研究?jī)?nèi)容，目前幾乎沒有解決方案。

自在4月28日最早被國家藥監(jiān)局要求修改說明的參麥注射液，至今已有7個(gè)中藥注射劑品種遭遇“限用令”，涉及多家上市公司，包括大理藥業(yè)（603963.SH）、神威藥業(yè)（02877.HK）、上海醫(yī)藥（601607.SH）、華潤(rùn)三九（000999.SZ）、云南白藥（000538.SZ）、亞寶藥業(yè)（600351.SH）、 華 潤(rùn) 雙 鶴（600062.SH）、 中 恒 集 團(tuán)（600252.SH）等。

如果不經(jīng)任何鋪墊和緩沖，就將中藥注射劑的監(jiān)管一嚴(yán)到底，整個(gè)產(chǎn)業(yè)鏈都可能斷掉，從而引發(fā)一系列社會(huì)問題。因此，再評(píng)價(jià)只能是漸進(jìn)式的。

“只有通過盡可能地少用，才能將（中藥注射劑）臨床不良反應(yīng)降至各方可接受的范圍內(nèi)?！鄙鲜鏊幈O(jiān)人士對(duì)記者說，這也許是唯一之路，因?yàn)闆]有哪位領(lǐng)導(dǎo)敢于一刀切撤銷全部文號(hào)。

限用思路，在2017年也被醫(yī)保部門采用，其初衷是醫(yī)?？刭M(fèi)。2017年2月27日，人社部公布了新版《國家基本醫(yī)療保險(xiǎn)、工傷保險(xiǎn)和生育保險(xiǎn)藥品目錄》，入選中藥注射劑49個(gè)，其中39個(gè)受到不同程度限制，占比高達(dá)80%；在受限品種中，有26個(gè)限二級(jí)以上醫(yī)療機(jī)構(gòu)使用，意味著基層醫(yī)院使用將不予以醫(yī)保報(bào)銷。

藥智網(wǎng)有個(gè)“神藥”數(shù)據(jù)庫，收錄了全國各省市限制用藥、輔助用藥目錄。2018年以來，新增2112條限用信息。其中，入圍前30名的藥品全部為注射劑。丹紅注射劑居首，2015年至今被重點(diǎn)監(jiān)管頻次高達(dá)26次，涉及11個(gè)省市及地方醫(yī)療機(jī)構(gòu)。

限用的效果已然顯現(xiàn)，步長(zhǎng)制藥2017年報(bào)顯示，兩種丹紅注射液劑型(分別為 10ml/支、20ml/支)生產(chǎn)量分別同比下降11.35%、11.33%，銷售量下降幅度分別為 1.66%、1.35%；紅日藥業(yè)的血必凈注射液，2017年銷售收入為6.84億元，同比下降39.13%；中藥注射劑占公司營(yíng)收半壁江山的神威藥業(yè)，注射劑產(chǎn)品銷售額同比減少11.5%。

限用是對(duì)中藥注射劑巨大存量市場(chǎng)的控制，隨著用量的下滑，中藥注射劑市場(chǎng)出現(xiàn)萎縮幾成定局。

與此同時(shí)，中藥注射劑的申報(bào)口子也大幅收緊。監(jiān)管部門的總體思路是：嚴(yán)格控制口服制劑改注射制劑，口服制劑能夠滿足臨床需求的，不批準(zhǔn)注射制劑上市。嚴(yán)格控制肌肉注射制劑改靜脈注射制劑，肌肉注射制劑能夠滿足臨床需求的，不批準(zhǔn)靜脈注射制劑上市。

限用、再評(píng)價(jià)、嚴(yán)格審批，三大舉措合力補(bǔ)漏中藥注射劑的頑疾。這是一劑“慢藥”，像注射劑再評(píng)價(jià)工作力爭(zhēng)用5年-10年左右時(shí)間基本完成。但作為消費(fèi)者，則可以理性選擇，用腳投票。