臨床藥師參與肝移植術(shù)后伴急性免疫排異反應(yīng)患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)Δ

王融溶，羊紅玉，鄧 恬，饒躍峰

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院藥劑科，浙江 杭州 310003)

·藥學(xué)監(jiān)護(hù)·

臨床藥師參與肝移植術(shù)后伴急性免疫排異反應(yīng)患者的藥學(xué)監(jiān)護(hù)Δ

王融溶*，羊紅玉，鄧 恬，饒躍峰#

(浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院藥劑科，浙江 杭州 310003)

目的：探討臨床藥師在肝移植術(shù)后伴急性免疫排異反應(yīng)患者藥物治療中的作用。方法：臨床藥師參與1例肝移植術(shù)后出現(xiàn)急性免疫排異反應(yīng)患者的治療，通過(guò)分析患者病情，查閱臨床指南和文獻(xiàn)，協(xié)助醫(yī)師優(yōu)化抗排異、抗感染的藥物治療方案。為及時(shí)控制急性免疫排異反應(yīng)，臨床藥師建議在大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療的基礎(chǔ)上，迅速增加他克莫司膠囊的劑量?；颊叨啻翁蹬囵B(yǎng)出鮑曼不動(dòng)桿菌，藥師綜合分析患者病情后，建議將抗感染方案調(diào)整為注射用替加環(huán)素首劑100 mg，維持劑量50 mg，靜脈滴注，每12 h給藥1次；注射用頭孢哌酮舒巴坦2 g，靜脈滴注，每12 h給藥1次；注射用舒巴坦1 g，靜脈滴注，每12 h給藥1次。為減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，臨床藥師建議降階梯使用抗真菌藥，將注射用伏立康唑調(diào)整為氟康唑片。藥師對(duì)患者所用藥物的不良反應(yīng)保持全程監(jiān)護(hù)。結(jié)果：臨床藥師的建議被采納，患者急性免疫排異反應(yīng)得到有效控制，未出現(xiàn)感染，治療15 d后由肝移植監(jiān)護(hù)室轉(zhuǎn)入普通病房。結(jié)論：臨床藥師參與肝移植術(shù)后伴急性免疫排異反應(yīng)患者的治療，可協(xié)助醫(yī)師完善用藥方案，促進(jìn)臨床合理用藥。

肝移植；急性免疫排異；臨床藥師；藥學(xué)監(jiān)護(hù)

目前，肝移植已成為治療失代償期肝硬化、急性肝衰竭、小肝癌等終末期肝病的有效方法[1]。隨著高效免疫抑制劑的發(fā)展和應(yīng)用，肝移植患者的生存率顯著提高[2]。但急性排異反應(yīng)為肝移植術(shù)后最常見(jiàn)的并發(fā)癥[3-4]，是導(dǎo)致移植肝臟失去功能的主要原因之一。因此，應(yīng)用免疫抑制劑，尤其是大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊療法成為治療排異反應(yīng)的重要方法[4]。但以上方法在治療的同時(shí)會(huì)增加感染風(fēng)險(xiǎn)，導(dǎo)致高血糖、高血壓、水鈉潴留等不良反應(yīng)。此外，肝移植術(shù)后用藥復(fù)雜，涉及抗感染、抗病毒、護(hù)肝及營(yíng)養(yǎng)支持等多個(gè)方面，故需要臨床藥師為患者提供合理的用藥監(jiān)護(hù)。

1 病例資料

某男性患者，35歲，“10余日前無(wú)明顯誘因下出現(xiàn)納差、惡心、乏力，皮膚鞏膜輕度黃染”，就診于地方醫(yī)院，患者于20余年前被確診為乙型病毒性肝炎，入院后肝功能檢查結(jié)果顯示：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)1 518 U/L，天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)647 U/L，總膽紅素(TBIL)79 μmol/L，乙肝病毒表面抗原(HBsAg)>52 000 IU/L，凝血酶原時(shí)間(PT)16.3 s。予藥物對(duì)癥治療后，患者皮膚鞏膜黃染逐漸加深，為求進(jìn)一步治療，至浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一醫(yī)院(以下簡(jiǎn)稱(chēng)“我院”)就診，入院診斷為：慢加急性肝衰竭，肝硬化失代償期。行肝移植術(shù)后轉(zhuǎn)入肝移植監(jiān)護(hù)室。體格檢查：體溫37.7 ℃，神志不清，皮膚鞏膜無(wú)明顯黃染，淺表淋巴結(jié)未觸及腫大；心律齊，未聞及病理性雜音；呼吸音清，未聞及干、濕性啰音；肝區(qū)無(wú)叩痛，雙下肢無(wú)浮腫，神經(jīng)系統(tǒng)檢查(-)。肝、腎及凝血功能檢查結(jié)果：ALT 979 U/L，AST 1 318 U/L，TBIL 172 μmol/L，直接膽紅素(DBIL)90 μmol/L，間接膽紅素(IBIL)82 μmol/L，γ-谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶56 U/L，肌酐61 μmol/L，PT 25.0 s。血常規(guī)檢查結(jié)果：白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)6.5×109/L，中性粒細(xì)胞百分比87.9%，淋巴細(xì)胞百分比8.1%。入科診斷：肝移植術(shù)后。

2 治療經(jīng)過(guò)

乙肝患者肝移植術(shù)后治療為綜合性治療過(guò)程，與藥物相關(guān)的治療主要涉及抗排異、抗感染、抗病毒、護(hù)肝、營(yíng)養(yǎng)支持等方面。抗排異治療采用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合麥考酚鈉和他克莫司的三聯(lián)免疫抑制方案：入科第1日給予注射用甲潑尼龍琥鉑酸鈉120 mg，靜脈滴注，1日2次；第2日給予麥考酚鈉腸溶片360 mg，口服，1日2次；入科第5日給予他克莫司膠囊(FK-506)0.5 mg，口服，1日2次。復(fù)查肝功能可見(jiàn)，患者ALT 660 U/L，AST 142 U/L，TBIL 62 μmol/L，DBIL 33 μmol/L，IBIL 29 μmol/L，PT 11.9 s，肝功能指標(biāo)逐漸恢復(fù)。入科第6日，患者氨基轉(zhuǎn)移酶迅速升高，ALT 1 249 U/L，AST 536 U/L。臨床診斷為：急性免疫排異反應(yīng)，遂給予注射用甲潑尼龍琥鉑酸鈉500 mg，靜脈滴注，1日1次，連續(xù)使用3 d，沖擊治療；發(fā)生排異反應(yīng)時(shí)，患者體內(nèi)FK-506濃度較低，故臨床藥師建議迅速增大FK-506的劑量，調(diào)整為1.0 mg，口服，1日2次。從第8日開(kāi)始，患者肝功能指標(biāo)逐漸好轉(zhuǎn)。入科第14日，患者ALT 387 U/L，AST 42 U/L。

患者入科首日即采用覆蓋革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌及真菌的抗感染方案：注射用替考拉寧400 mg，靜脈注射，1日1次；注射用比阿培南300 mg，靜脈滴注，每6 h給藥1次；注射用伏立康唑200 mg，靜脈注射，1日2次。患者多次痰培養(yǎng)出耐多藥鮑曼不動(dòng)桿菌，第6日血常規(guī)檢查顯示：WBC 6.5×109/L，中性粒細(xì)胞百分比89.1%，淋巴細(xì)胞百分比3.8%，超敏C反應(yīng)蛋白7.40 mg/L，未提示明顯感染。但考慮到糖皮質(zhì)激素沖擊療法是增加感染的高危因素，故臨床藥師建議調(diào)整抗感染治療方案，將替考拉寧和比阿培南的治療方案調(diào)整為：注射用替加環(huán)素首劑100 mg，維持劑量50 mg，靜脈滴注，每12 h給藥1次；注射用頭孢哌酮舒巴坦2 g，靜脈滴注，每12 h給藥1次；注射用舒巴坦 1 g，靜脈滴注，每12 h給藥1次。第8日，患者血液培養(yǎng)出鮑曼不動(dòng)桿菌；第12日，痰培養(yǎng)出肺炎克雷伯菌。由于抗感染方案已覆蓋相關(guān)細(xì)菌，故藥師建議維持已有方案。

因入科后未培養(yǎng)出真菌，藥師建議降階梯使用抗真菌藥，以減小患者的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。將注射用伏立康唑調(diào)整為氟康唑片200 mg，口服，1日1次?？共《局委煵捎锰姹确蚨ㄆ?00 mg，口服，1日1次；聯(lián)合高劑量注射用乙型肝炎免疫球蛋白(hepatitis B hyper-immune globulin，HBIG)2 000 IU，口服，1日1次，于入科第1日開(kāi)始應(yīng)用。治療1周后，HBIG劑量調(diào)整為2 000 IU，靜脈滴注，1周1次。護(hù)肝治療采用異甘草酸鎂注射液200 mg，靜脈滴注，1日1次；注射用丁二磺酸腺苷蛋氨酸1 g，靜脈滴注，每12 h給藥1次；乙酰半胱氨酸針4 g，靜脈滴注，每12 h給藥1次。入科第3日，患者生命體征穩(wěn)定，給予腸外營(yíng)養(yǎng)支持，每日靜脈滴注營(yíng)養(yǎng)液[由脂肪乳250 ml、氨基酸25 g、丙氨酰谷氨酰胺20 g、脂溶性維生素/水溶性維生素1支(復(fù)合成分，含多種維生素，劑量描述復(fù)雜，故此次用1支替代)及多種微量元素10 ml配置而成]。治療中，患者出現(xiàn)便秘、嘔吐、惡心等癥狀，藥師建議維持使用腸外營(yíng)養(yǎng)至患者出科。入科第14日，患者一般情況穩(wěn)定，轉(zhuǎn)肝膽科繼續(xù)治療。

3 藥學(xué)監(jiān)護(hù)

3.1 抗排異方案的監(jiān)護(hù)

甲潑尼龍、麥考酚鈉聯(lián)合FK-506是國(guó)內(nèi)外肝移植術(shù)后廣泛采用的抗排異方案[4]，該患者采用了延遲使用FK-506的方案，且FK-506初始給藥劑量較低。主要原因是：患者術(shù)前昏迷、發(fā)熱，一般狀態(tài)差，常規(guī)經(jīng)驗(yàn)為術(shù)后3 d內(nèi)不使用鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑也不會(huì)增加急性排異反應(yīng)的發(fā)生概率，且延遲用藥可以減少鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的不良反應(yīng)，尤其有利于衰弱受者在ICU內(nèi)平穩(wěn)度過(guò)術(shù)后危險(xiǎn)期[3]。該患者同時(shí)使用伏立康唑抗感染，伏立康唑與FK-506相互作用，可使FK-506血藥濃度顯著升高[6]，故該患者的FK-506的起始劑量較低。該患者采用上述免疫抑制方案治療7 d后，被診斷為急性免疫排異反應(yīng)。根據(jù)急性排異反應(yīng)程度不同，通過(guò)調(diào)整基礎(chǔ)免疫抑制劑的強(qiáng)度或靜脈使用糖皮質(zhì)激素，一般可得到較好的控制效果[3]。該患者出現(xiàn)排異反應(yīng)時(shí)，F(xiàn)K-506血藥濃度為1.13 ng/ml，遠(yuǎn)低于相關(guān)指南中推薦的10～15 ng/ml[7]，且綜合考慮患者病情后認(rèn)為此情況的發(fā)生不能排除FK-506血藥濃度過(guò)低的因素。故調(diào)整治療方案，具體包括：(1)迅速增加FK-506劑量[3]。在治療過(guò)程中，藥師每日監(jiān)護(hù)FK-506的血藥濃度，關(guān)注患者的肝、腎功能。(2)大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊療法[3]。但糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)較多，且存在增大免疫抑制患者感染的風(fēng)險(xiǎn)。因此，藥師每日監(jiān)護(hù)患者相關(guān)感染指標(biāo)，關(guān)注患者是否出現(xiàn)電解質(zhì)紊亂(如低血鉀、高血鈉)以及是否出現(xiàn)血糖代謝紊亂、高血壓、胃腸道穿孔等不良反應(yīng)。調(diào)整抗排異方案后，患者肝功能指標(biāo)于第8日逐漸好轉(zhuǎn)。

3.2 抗感染方案的調(diào)整

感染是導(dǎo)致肝移植患者死亡的重要因素。研究結(jié)果顯示，約2/3的患者在移植術(shù)后會(huì)出現(xiàn)感染[8]，且>50%的細(xì)菌感染發(fā)生在移植術(shù)后早期(0～30 d)[5]，因此，在術(shù)后及時(shí)預(yù)防和控制感染是確保移植成功的關(guān)鍵。我院肝移植中心的術(shù)后感染細(xì)菌主要以革蘭陰性菌為主(占57%)，包括腸桿菌科和銅綠假單胞菌、不動(dòng)桿菌等；革蘭陽(yáng)性菌(占28%)主要為耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicillin-resistant staphylococcus aureus，MRSA)和表皮葡萄球菌、腸球菌屬和棒狀桿菌屬。在肝移植患者中，念珠菌和曲霉菌是院內(nèi)獲得性真菌感染最常見(jiàn)菌種，其感染發(fā)生率高，致死率可達(dá)40%～80%[3]。

替考拉寧為糖肽類(lèi)抗菌藥物，對(duì)革蘭陽(yáng)性菌的抗菌活性強(qiáng)，且對(duì)MRSA有效，與萬(wàn)古霉素比較，其具有更好的安全性。比阿培南為碳青霉烯類(lèi)抗菌藥物，抗菌譜廣，對(duì)革蘭陰性桿菌具有強(qiáng)大的抗菌活性，且對(duì)導(dǎo)致耐藥的多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定[9]。伏立康唑?yàn)槿蝾?lèi)抗真菌藥，對(duì)曲霉菌和念珠菌均有較強(qiáng)的抗菌活力[9]。對(duì)于該患者的術(shù)后預(yù)防，藥師建議聯(lián)合應(yīng)用替考拉寧、比阿培南與伏立康唑，以同時(shí)覆蓋革蘭陽(yáng)性菌、革蘭陰性菌及真菌。

該患者多次痰培養(yǎng)及血培養(yǎng)出耐多藥鮑曼不動(dòng)桿菌，盡管感染指征不明確，但考慮到其使用糖皮質(zhì)激素沖擊療法，且具有機(jī)械通氣、中心靜脈插管、泌尿插管及既往多次住院等耐多藥細(xì)菌感染的危險(xiǎn)因素[10]，故需預(yù)防感染。藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果表明，鮑曼不動(dòng)桿菌對(duì)亞胺培南耐藥，提示碳青霉烯類(lèi)藥物抗菌效果可能不佳，故藥師建議調(diào)整抗感染方案。根據(jù)《中國(guó)鮑曼不動(dòng)桿菌感染診治與防控專(zhuān)家共識(shí)》[11]，對(duì)于耐藥鮑曼不動(dòng)桿菌，可選用二聯(lián)甚至三聯(lián)用藥方案，其中之一為：以替加環(huán)素為基礎(chǔ)，聯(lián)合含舒巴坦的復(fù)方制劑。因此，該患者的治療方案調(diào)整為聯(lián)合應(yīng)用替加環(huán)素、頭孢哌酮舒巴坦與舒巴坦。在劑量選擇上，對(duì)于普通感染，舒巴坦的日劑量一般≤ 4 g，但對(duì)于耐多藥細(xì)菌，日劑量可用至6～8 g，分3～4次給藥[11-13]。由于該患者未出現(xiàn)明顯感染癥狀，因此首先將舒巴坦的日劑量設(shè)定為4 g，然后根據(jù)患者感染的進(jìn)展情況判斷是否需要調(diào)整劑量。藥師每日監(jiān)護(hù)患者臨床癥狀、體征及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)，重點(diǎn)關(guān)注痰、腹腔引流液的培養(yǎng)及藥物敏感性試驗(yàn)結(jié)果，綜合監(jiān)護(hù)結(jié)果，在3～5 d內(nèi)對(duì)抗感染方案的療效進(jìn)行再次評(píng)估。替加環(huán)素主要不良反應(yīng)為惡心、嘔吐，高膽紅素血癥；使用頭孢哌酮舒巴坦可能會(huì)導(dǎo)致維生素K缺乏，進(jìn)而影響凝血酶原時(shí)間；舒巴坦過(guò)量易產(chǎn)生血鈉過(guò)高，氨基轉(zhuǎn)移酶水平升高等不良反應(yīng)，故藥師建議對(duì)以上指標(biāo)進(jìn)行監(jiān)護(hù)?？垢腥痉桨刚{(diào)整后，患者未出現(xiàn)明顯的感染癥狀。

3.3 其他藥物的監(jiān)護(hù)

3.3.1 抗病毒藥：歐洲肝臟研究學(xué)會(huì)相關(guān)指南提出，肝移植術(shù)后聯(lián)合使用HBIG和核苷類(lèi)抗病毒藥能夠預(yù)防大多數(shù)乙型病毒性肝炎復(fù)發(fā)(I級(jí))[8]。《中國(guó)慢性乙型肝炎防治指南》也指出，對(duì)于肝移植術(shù)后乙型病毒性肝炎再感染高風(fēng)險(xiǎn)患者，應(yīng)在術(shù)中無(wú)肝期給予HBIG，移植后主要抗病毒方案為核苷類(lèi)抗病毒藥聯(lián)合HBIG。該例患者術(shù)后使用HBIG聯(lián)合替比夫定抗乙型病毒性肝炎復(fù)發(fā)。

3.3.2 護(hù)肝藥物：由于保存性和缺血再灌注損傷，肝移植患者普遍表現(xiàn)為氨基轉(zhuǎn)移酶高、黃疸高的特點(diǎn)[3]。目前，國(guó)內(nèi)外指南未提出術(shù)后降酶退黃的具體策略。該患者使用異甘草酸鎂、腺苷蛋氨酸聯(lián)合乙酰半胱氨酸的方案，為對(duì)癥治療。其中，異甘草酸鎂是一種肝細(xì)胞保護(hù)劑，具有抗炎、保護(hù)肝細(xì)胞膜及改善肝功能的作用[14]；腺苷蛋氨酸有助于防止肝內(nèi)膽汁郁積[15]；乙酰半胱氨酸屬體內(nèi)氧自由基清除劑，用以降低膽紅素、提高凝血酶原活動(dòng)度。但以上藥物的說(shuō)明書(shū)中均未涉及肝移植術(shù)后護(hù)肝的適應(yīng)證內(nèi)容；目前也缺乏高質(zhì)量的研究結(jié)果證明以上藥物在肝移植術(shù)后聯(lián)合應(yīng)用的效果。因此，患者出現(xiàn)可疑不良反應(yīng)或術(shù)后肝功能改善不佳時(shí)，應(yīng)及時(shí)停藥或更換藥品。

綜上所述，術(shù)后感染是導(dǎo)致肝移植患者死亡的重要因素，如何在術(shù)后及時(shí)預(yù)防和控制感染，是確保移植成功的關(guān)鍵。對(duì)于術(shù)后發(fā)生急性排異的患者，糖皮質(zhì)激素沖擊療法是最有效的方法，但會(huì)進(jìn)一步增加感染風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于此類(lèi)患者，臨床藥師需監(jiān)護(hù)感染相關(guān)指標(biāo)，并做好加強(qiáng)抗感染治療的準(zhǔn)備。臨床藥師參與肝移植術(shù)后伴急性免疫排異反應(yīng)患者的治療，可協(xié)助醫(yī)師完善用藥方案，促進(jìn)臨床合理用藥。

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Pharmaceutical Care for Liver Transplantation Patient with Acute RejectionΔ

WANG Rongrong, YANG Hongyu, DENG Tian, RAO Yuefeng

(Dept.of Pharmacy,the First Affiliated Hospital, College of Medicine, Zhejiang University, Zhejiang Hangzhou 310003, China)

OBJECTIVE：To investigate the role of clinical pharmacists in the treatment of one liver transplantation patient with acute rejection. METHODS: The clinical pharmacists participated into the treatment of one liver transplantation patient with acute rejection. Through analyzing patients’ disease conditions and researching the clinical guide and literature, the clinical pharmacists assisted the clinicians to optimize the treatment regimen of anti-rejection and anti-infection drugs. In order to control the acute rejection, a higher dose of tacrolimus was suggested as a complement to the high-dose corticosteroid by clinical pharmacists. For the culture of sputum showed growth of Acinetobacter baumanii with several times, the adjustment of the anti-infection drugs was advised after analyzing the infections risks by clinical pharmacists: tigecycline with loading dose of 100 mg, maintenance dose of 50 mg, ivgtt, q12 h; cefperazone-sulbactam 2 g, ivgtt, q12 h; sulbactam 1 g, ivgtt, q12 h. The substitution of voriconazole by fluconazole was also advised to decrease the financial burden of the patient. The pharmacy guardianship was kept for the whole treatment process. RESULTS: The suggestions from the clinical pharmacists were adopted. After treatment for 15 days, the acute refection was effectively controlled and the patient was transferred from the liver transplant care unit to the ordinary department without infection symptoms. CONCLUSIONS: The participation of clinical pharmacists in the treatment of liver transplantation patient with acute rejection can optimize the drug therapy, and promote the rational drug use in clinic.

Liver transplantation; Acute rejection; Clinical pharmacists; Pharmaceutical care

2015年浙江省醫(yī)藥衛(wèi)生科技項(xiàng)目(No.2015KYA095 GPR17)

R969.3

A

1672-2124(2017)02-0251-03

DOI 10.14009/j.issn.1672-2124.2017.02.035

2016-11-08)

*藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：sheilamay@163.com

#通信作者：副主任藥師，碩士。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail: raoyf@126.com