蘇子降氣湯對慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期（痰濁壅肺證）肺功能的影響及部分機制

鄭忻 曲妮妮 馬麗佳 秦一冰 徐欣

摘要 目的：觀察蘇子降氣湯對慢性阻塞性肺疾病急性發(fā)作期（痰濁壅肺證）患者肺功能和生命質(zhì)量的影響，并探討其部分機制。方法：選取2015年1月至2017年5月遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院呼吸內(nèi)科住院的AECOPD（痰濁壅肺證）患者共108例，通過隨機數(shù)字表法將108例患者按照隨機編號分成對照組與觀察組，每組54例；觀察組：在對照組西藥治療的基礎(chǔ)上根據(jù)中醫(yī)辨證論治予蘇子降氣湯口服。根據(jù)量化的中醫(yī)證候評分變化、肺功能和生命質(zhì)量觀察蘇子降氣湯對AECOPD（痰濁壅肺證）的影響，并采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）法檢測IL-21和CXCL13的水平。結(jié)果：與治療前比較，2組中醫(yī)證候評分明顯降低（P<0.05），且觀察組治療后的中醫(yī)證候評分明顯低于對照組（P<0.05）。治療后2組肺功能均較治療前有所提高，然而觀察組肺功能的主要指標FVC（L）、FEV1（L）、FEV1/FVC（%）和PEF（L/s）明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）。治療后觀察組生命質(zhì)量評定癥狀、活動、影響和平均分均顯著低于對照組（P<0.05）。治療后IL-21和CXCL13的表達水平2組均明顯下降（P<0.05），且觀察組優(yōu)于對照組（P<0.05）。結(jié)論：蘇子降氣湯可明顯改善AECOPD（痰濁壅肺證）患者的病情，提高患者的肺功能及生命質(zhì)量，其作用機制可能與降低外周血IL-21及CXCL13水平有關(guān)。

關(guān)鍵詞 蘇子降氣湯；痰濁壅肺證；慢性阻塞性肺疾?。环喂δ?；生命質(zhì)量；白細胞介素-21；趨化因子13

AbstractObjective：ToobservetheeffectofSuziJiangqiDecoctiononpulmonaryfunctionandqualityoflifeofacuteexacerbationofchronicobstructivepulmonarydisease（AECOPD），andtoexploreitsmechanism.Methods：Atotalof108casesofpatientswithAECOPDwithturbidphlegmobstructinglungsyndromeinourhospitalfromJanuary2015toMay2017wereselectedandrandomlydividedintocontrolgroupandobservationgroupaccordingtorandomnumbertablemethod，with54casesineachgroup；Theobservationgroup：onthebasisofWesternmedicinetreatmentinthecontrolgroup，givenoraladministrationofSuziJiangqiDecoctionbasedonsyndromedifferentiation.AccordingtothelungfunctionandlifequalityofTCMsyndromescorechanges，theeffectofSuziJiangqiDecoctiononphlegmobstructinglungtypeAECOPDwasobserved，andenzymelinkedimmunosorbentassay（ELISA）methodwasusedtodetectIL-21andCXCL13levels.Results：Comparedwiththosebeforetreatment，theTCMsyndromescoresoftwogroupsweresignificantlylowerthanthosebeforetreatment（P<0.05），andtheobservationgroupwassignificantlylowerthanthatinthecontrolgroupaftertreatment（P<0.05）.Aftertreatment，thelungfunctionofthetwogroupsincreasedcomparedwiththatbeforetreatment.However，themainindicatorsoflungfunctionintheobservationgroupFVC（L），F(xiàn)EV1（L），F(xiàn)EV1/FVC（%）andPEF（L/s）weresignificantlybetterthanthoseinthecontrolgroup（P<0.05）.Aftertreatment，thesymptom，activity，influenceandaveragescoreofqualityoflifeintheobservationgroupweresignificantlylowerthanthatofthecontrolgroup（P<0.05）.Aftertreatment，theexpressionlevelofIL-21andCXCL13inthe2groupswassignificantlydecreased（P<0.05），andtheobservationgroupwasbetterthanthecontrolgroup（P<0.05）.Conclusion：SuziJiangqiDecoctioncanobviouslyimprovethephlegmobstructinglungtypeAECOPDdisease，improvelungfunctionandlifequalityofthepatients，andthemechanismmayberelatedtothedecreaseofperipheralbloodIL-21andCXCL13concentration.

KeyWordsSuziJiangqiDecoction；Syndromeofturbidphlegmobstructinglung；Chronicobstructivepulmonarydisease；Pulmonaryfunction；Qualityoflife；Seruminterleukin-21；CXCL13；Mechanismresearch

中圖分類號：R289.4；R563文獻標識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.06.044

慢性阻塞性肺疾?。–hronicObstructivePulmonaryDisease，COPD）是臨床多發(fā)疾病，以不完全可逆性氣流受限為主要臨床特征，病情多呈反復(fù)發(fā)作性及漸進性[1]，目前西藥治療COPD雖可在一定程度改善病情但無法改變病情進展的狀況，患者最終仍可因呼吸循環(huán)衰竭而威脅生命。近年來發(fā)現(xiàn)中草藥輔助治療可明顯改善COPD的臨床療效，COPD屬于中醫(yī)學“肺脹”等范疇，痰在本病的病因病機中占據(jù)了關(guān)鍵位置，肺氣郁滯而見咳喘痰多，腎陽虛衰則腎不納氣，水得不到溫煦致化氣無源，水泛為痰，故益肺補腎為治療COPD要點。蘇子降氣湯首載于《太平惠民和劑局方》[2-3]，具有降氣平喘、祛痰止咳的功效，以“治上顧下，標本同治”的配伍特點廣泛運用于現(xiàn)代臨床呼吸道疾病的治療。但其作用機制目前尚不明了，基于此，我們將108例中醫(yī)辨證為痰濁壅證的AECOPD患者作為研究對象，對蘇子降氣湯的臨床療效進行客觀評價及機制討論，以期對中醫(yī)藥規(guī)范化治療提供一定依據(jù)。

1資料與方法

1.1一般資料選取2015年1月至2017年5月間在我院呼吸內(nèi)科住院的COPD（痰濁壅肺證）患者共108例，通過隨機數(shù)字表法將108例患者按照隨機編號分成對照組與觀察組，每組54例。其中對照組男33例，女21例，平均年齡（62.13±12.38）歲，平均病程（18.54±8.21）年；觀察組中男29例，女性25例，平均年齡（59.27±16.33）歲，平均病程（17.65±8.34）年。2組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。本研究經(jīng)倫理委員會批準（倫理批件號：H2837201）。

1.2診斷標準1）西醫(yī)診斷標準：參照2015年版《慢性阻塞性肺疾病全球倡議》中相關(guān)的疾病診斷標準；2）中醫(yī)診斷標準參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》《慢性阻塞性肺疾病中醫(yī)診療指南（2011版）》進行制定。痰濁壅肺證：咳嗽、咯大量白色黏痰，喘息，胸膈滿悶，納呆，口黏，舌質(zhì)暗、苔白滑或白膩，脈滑或弦滑[4-5]。

1.3納入標準1）符合慢性阻塞性肺疾病急性加重診斷標準，且綜合評估B～C組；2）符合中醫(yī)痰濁壅肺證診斷標準；3）年齡40～80周歲；4）簽署知情同意書。

1.4排除標準1）肺結(jié)核、支氣管擴張、塵肺、矽肺、支氣管肺癌、變態(tài)反應(yīng)性肺浸潤或其他肺部疾病患者；2）并發(fā)嚴重心肺功能不全者；3）合并有糖尿病或心腦血管、腎、肺、造血系統(tǒng)等嚴重原發(fā)性疾病者；4）對本藥物已知成分過敏者；5）進入研究前2個月內(nèi)有大量激素使用史者；6）酗酒和（或）精神活性物質(zhì)、藥物濫用者和依賴者；7）正在參加其他臨床試驗的患者；8）不配合研究者。

1.5脫落與剔除標準1）研究期間擅自使用其他治療本病相關(guān)的中藥和西藥制劑；2）未按本研究規(guī)定用藥致無法對療效或安全性進行評判者；3）出現(xiàn)病情變化或嚴重不良反應(yīng)需要退出者。

1.6治療方法

1.6.1對照組患者給予控制感染、解痙平喘、化痰、控制性吸氧等基礎(chǔ)治療。藥物組成包括：生理鹽水100mL+頭孢地嗪2.0g（國藥集團魯亞（山東）制藥有限公司，國藥準字H20050007）靜脈滴注，2次/d，或乳酸左氧氟沙星氯化鈉注射液0.3U（浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠，國藥準字H20033965），2次/d，（青霉素或頭孢菌素過敏者使用）；生理鹽水100mL+鹽酸氨溴索60mg（揚子江藥業(yè)集團有限公司，國藥準字H20080545）靜脈滴注，1次/d，生理鹽水100mL+多索茶堿0.2g（西南藥業(yè)股份有限公司，國藥準字H20052308）靜脈滴注，2次/d，治療共2周。

1.6.2觀察組在對照組西藥治療的基礎(chǔ)上根據(jù)中醫(yī)辨證論治給予蘇子降氣湯口服，組方如下：紫蘇子15g、法半夏12g、前胡12g、厚樸10g、當歸10g、肉桂6g、紫苑10g、款冬花10g、生姜6g、大棗10g、甘草6g；上藥水煎至300mL，1劑/d，早、中、晚各溫服100mL，共服用2周。（蘇子降氣湯煎劑由遼寧中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院制劑室提供）

1.7觀察指標

1.7.1中醫(yī)證候評分變化參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》制定AECOPD（痰濁壅肺證）證候評分表，對證候進行量化，以便療效統(tǒng)計。見表1。

1.7.2肺功能評價2組患者均在治療前后對肺功能進行評定，所采集項包括：用力肺活量（FVC）、第一秒鐘用力呼氣容積（FEV1）FEV1/FVC、呼氣峰值流速（PEF）。

1.7.3生命質(zhì)量影響2組患者生命質(zhì)量評估選擇1991年Jones提出的圣喬治醫(yī)院呼吸問題調(diào)查問卷（SGRQ）來進行評價。該問卷由患者自我完成，內(nèi)容包括3大部分，即癥狀（symptoms）：咳嗽頻率、痰量、呼吸困難嚴重程度等；活動（mobility）：哪些可導(dǎo)致呼吸困難或受限制的活動；疾病對日常生活的影響（impacts）：呼吸道疾病是否對日常生活、社交能力、工作狀態(tài)和心理健康造成影響等。首次接觸本量表的患者均由本研究課題組專業(yè)醫(yī)師向其進行逐條解釋，再由患者獨立完成。SGRQ的分值區(qū)間為0～100分，分數(shù)越高則代表CPOD患者生命質(zhì)量越低。

1.7.4血清白細胞介素-21（IL-21）、趨化因子13（CXCL13）水平變化患者治療前后采集靜脈血厚采用酶聯(lián)免疫吸附試驗（ELISA）法檢測IL-21和CXCL13的水平。試劑盒由福州沃森生物科技有限公司生產(chǎn)，按試劑盒操作說明書進行配液、加樣、洗板等一系列操作。

1.8療效判定標準根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》進行本研究療效評定標準的制定：臨床控制：患者的臨床癥狀及體征基本消失，中醫(yī)證候評分改善≥95%；顯效：患者的臨床癥狀與體征較治療前明顯改善，95%>中醫(yī)證候評分改善≥70%；有效：患者癥狀及體征均有所好轉(zhuǎn)，70%>中醫(yī)證候評分改善≥30%；無效：患者癥狀體征均未見明顯變化，中醫(yī)證候評分改善<30%。見表1。

1.9統(tǒng)計學方法應(yīng)用SPSS20.0統(tǒng)計軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料以（±s）表示，用t檢驗或秩和檢驗，計數(shù)資料用χ2檢驗；等級資料用秩和檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2結(jié)果

最終2組完成試驗各50例，分別因病情變化，患者主動退出，合并違反規(guī)定藥物等原因各剔除4例。

2.12組中醫(yī)證候評分比較

2組中醫(yī)證候評分中咳嗽、咯痰、納呆、胸痛、哮鳴等證候治療前差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；與治療前比較，2組中醫(yī)證候評分明顯降低（P<0.05），且觀察組治療后的中醫(yī)證候評分明顯低于對照組治療后（P<0.05）。見表2。

2.22組肺功能比較

治療前2組肺功能差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后2組肺功能均較治療前有所提高，然而觀察組肺功能的主要指標FVC（L）、FEV1（L）、FEV1/FVC（%）和PEF（L/s）明顯優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表3。

2.32組生命質(zhì)量比較

治療前，2組生命質(zhì)量評價差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），治療后觀察組生命質(zhì)量評價癥狀、活動、影響和平均分均顯著低于對照組（P<0.05）。見表4。

2.42組IL-21和CXCL13比較

2組IL-21和CXCL13差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）；治療后IL-21和CXCL13的表達2組均明顯下降（P<0.05），且觀察組優(yōu)于對照組（P<0.05）。見圖1。

3討論

COPD患病率高，病情易反復(fù)，已然成為一個中藥的公共衛(wèi)生問題?，F(xiàn)代醫(yī)學主要采用激素、抗生素等化學藥物，其不良反應(yīng)及不良反應(yīng)影響了患者的依從性，故探尋一種長期的、安全的、有效的治療方法成為COPD當前的熱點[6-8]。辨證論治是中醫(yī)治療疾病的特點，臨床不乏中西醫(yī)結(jié)合安全、有效改善COPD臨床癥狀及肺功能的報道。中醫(yī)學無COPD病名，其屬于中醫(yī)學“肺脹”等范疇，氣和痰在本病發(fā)生發(fā)展發(fā)揮核心效應(yīng)[9-10]。古代醫(yī)賢即已意識到喘與風、痰之間的關(guān)系，肺為華蓋，居于胸中，開竅于鼻，主皮毛，外邪侵襲機體首當其沖襲肺，致肺失宣降，其司呼吸功能受損，衛(wèi)外機能減弱。肺為儲痰之器，痰液壅堵肺中致喘息不得臥，飲停胸中阻礙氣機則出現(xiàn)肺氣上逆出現(xiàn)咳喘。此外，氣機升降失常導(dǎo)致咳喘與腎臟虛弱亦關(guān)系密切，腎主納氣，為氣之根本，腎陽虧虛則水液氣化蒸騰之功受損，水飲內(nèi)停上泛射肺，正如《素問》書中描述：“其本在腎，其標在肺，皆積水也”。COPD多數(shù)病情日久，肺腎俱虛則攝納無權(quán)，故見咳喘氣短、呼多吸少等，故治療AECOPD痰濁壅肺證的關(guān)鍵在于肺腎兩臟。蘇子降氣湯源自《太平惠民和劑局方》，囊括了上述所有病機，是治療上實下虛喘咳的經(jīng)典名方。方中紫蘇子屬肺經(jīng)，有降氣平喘，理氣消痰之功，為君藥；半夏燥濕化痰，降逆止咳，厚樸可燥濕消痰，下氣平喘，前胡可降氣化痰，3藥合用可助君藥降氣祛痰平喘之功，共為臣藥；君臣結(jié)合以治上實。方中肉桂溫補下虛，助腎陽以加強腎納氣之功，是治療下虛之品；當歸即可養(yǎng)血潤燥又可治咳逆之氣，早在《本經(jīng)》即已有記載其止咳之功。方中當歸與肉桂合用以增強溫下補虛之效。加生姜、蘇葉以散寒宣肺，共為佐藥。加大棗、甘草為使藥以和中調(diào)藥。整方結(jié)構(gòu)嚴謹，標本兼顧、上下并治，氣順則痰消，咳喘自平[11-12]。現(xiàn)代藥理學亦通過動物模型證實蘇子降氣湯可松解平滑肌痙攣，減少支氣管黏膜上腺體分泌能力，抑制呼吸道細菌群的繁殖[13-15]。本研究顯示加用蘇子降氣湯的COPD患者不論是在降低中醫(yī)證候評分、提高肺功能還是降低呼吸道黏液高分泌性均明顯優(yōu)于對照組，這提示蘇子降氣湯確對AECOPD（痰濁壅肺證）有理想療效。

在進一步研究中我們檢測2組患者外周血清IL-21、CXCL13水平變化，IL-21、CXCL13在氣道、肺血管慢性炎癥病變中發(fā)揮趨化炎性反應(yīng)遞質(zhì)、誘導(dǎo)免疫的作用[16]。IL-21主要由Th17細胞、NKT細胞活化后分泌，可促進淋巴B細胞的增殖以及抗體類別轉(zhuǎn)換，而淋巴B細胞的機體重要的介導(dǎo)免疫系統(tǒng)的細胞[17-18]。CXCL13由濾泡基質(zhì)細胞分泌而成，CXCL13可趨化多種炎性反應(yīng)遞質(zhì)遷移至淋巴濾泡中，充分參與生發(fā)中心的維持，并誘導(dǎo)多種炎性反應(yīng)遞質(zhì)分泌IL-21，進一步介導(dǎo)淋巴B細胞，發(fā)揮了強大的促炎作用。本研究中我們發(fā)現(xiàn)加用蘇子降氣湯的患者外周血IL-21及CXCL13水平均有不同程度下降，且下降的幅度明顯高于對照組，這說明蘇子降氣湯可抑制CXCL13對炎性反應(yīng)遞質(zhì)的趨化能力，從而減少IL-21的分泌，減弱其調(diào)控淋巴B細胞的免疫效應(yīng)，減少了COPD患者體內(nèi)炎性反應(yīng)。由此我們有理由相信蘇子降氣湯可明顯改善痰濁壅肺型COPD的病情，提高患者的肺功能及生命質(zhì)量，其作用機制可能與降低外周血IL-21及CXCL13水平有關(guān)。

參考文獻

[1]門翔，尚喜雨.COPD患者Th17細胞和Treg細胞介導(dǎo)的免疫應(yīng)答變化及免疫失衡與肺功能的關(guān)系研究[J].中國免疫學雜志，2016，32（12）：1826-1829.

[2]李芳，王新宇，王曼，等.蘇子降氣湯增強沙美特羅替卡松粉吸入劑對慢性阻塞性肺疾病大鼠抗炎作用的研究[J].臨床肺科雜志，2016，21（9）：1575-1579.

[3]劉志剛，孫宜芬，孟紅旗.蘇子降氣湯治療慢性阻塞性肺病急性加重療效觀察[J].臨床肺科雜志，2016，21（8）：1442-1444，1445.

[4]張永剛.化痰降氣法治療慢性阻塞性肺病急性發(fā)作期的臨床觀察[J].中國臨床醫(yī)生雜志，2015，3（6）：84-86.

[5]危蕾，楊佩蘭，湯杰，等.穴位貼敷法治療穩(wěn)定期COPD的臨床探討[J].臨床肺科雜志，2014，44（8）：1499-1501.

[6]何梅，于素娥，鄭玲，等.COPD急性加重期行呼吸康復(fù)的可行性及效果研究[J].中國全科醫(yī)學，2015，3（8）：881-884.

[7]黃曉梅，賀云鵬，許元文.慢性阻塞性肺疾病-哮喘重疊綜合征和COPD患者臨床特征的差異性[J].實用醫(yī)學雜志，2016，32（15）：2491-2494.

[8]馮毅.噻托溴銨對COPD穩(wěn)定期患者炎癥因子和肺功能的影響[J].臨床和實驗醫(yī)學雜志，2015，6（8）：633-636.

[9]蘇慶偵.COPD患者肺功能變化與中醫(yī)痰、瘀、虛證的關(guān)系研究[J].中國繼續(xù)醫(yī)學教育，2015，7（8）：240-241.

[10]陳素珍，王世強，胡丹丹，等.慢性阻塞性肺疾病合并抑郁癥患者中醫(yī)體質(zhì)特點分析[J].中華全科醫(yī)學，2017，15（3）：505-507.

[11]王磊.蘇子降氣湯加減治療慢性阻塞性肺疾病急性加重期臨床療效觀察[J].中國現(xiàn)代藥物應(yīng)用，2017，11（23）：83-84.

[12]李仁國.蘇子降氣湯治療慢阻肺的肺功能觀察[J].醫(yī)藥前沿，2015，9（11）：308-309.

[13]陳艷虹.蘇子降氣湯加全蝎、地龍加減對痰濁阻肺型AECOPD的臨床療效[D].南京：南京中醫(yī)藥大學，2017.

[14]李芳，王新宇，王曼，等.蘇子降氣湯增強沙美特羅替卡松粉吸入劑對慢性阻塞性肺疾病大鼠抗炎作用的研究[J].臨床肺科雜志，2016，21（9）：1575-1579.

[15]劉志剛，孫宜芬，孟紅旗.蘇子降氣湯治療慢性阻塞性肺病急性加重療效觀察[J].臨床肺科雜志，2016，21（8）：1442-1444，1445.

[16]游雅婷，趙靜，秦顯莉，等.血清IL-21、CXCL13水平與慢性阻塞性肺疾病的相關(guān)性研究[J].第三軍醫(yī)大學學報，2017，39（12）：1251-1255.

[17]張建全，鐘小寧.Th17細胞在慢性阻塞性肺疾病肺部炎癥中的作用[J].國際免疫學雜志，2010，33（5）：354-357.

[18]陳裕民，占學兵，張美娣.不同分期老年COPD患者Th17、Treg細胞比例及炎性因子水平研究[J].臨床肺科雜志，2015，6（1）：83-86.

（2018-01-31收稿責任編輯：楊覺雄）