小柴胡湯輔助化療對乳腺癌免疫功能及生命質(zhì)量的影響

杜家豪 金軍 吳衍偉

摘要 目的：評價小柴胡湯輔助化療對乳腺癌患者的療效，同時觀察其對免疫功能的影響。方法：選取2013年02月至2016年11月廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬廣東中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的乳腺癌晚期患者60例納入研究，根據(jù)治療方法分為對照組和觀察組，其中對照組患者32例接受單純靜脈藥物化療，觀察組患者28例接受靜脈化療藥物治療的同時口服小柴胡湯加減，治療周期均為3個月，比較治療前后2組患者生命質(zhì)量評分、臨床癥狀改善率、廣譜腫瘤標(biāo)志物（CEA、CA153、CA125）含量、免疫指標(biāo)變化（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、IgG、IgA、IgM）以及不良反應(yīng)發(fā)生率的變化。結(jié)果：1）2組患者治療后生命質(zhì)量評分均有所提升，其中觀察組優(yōu)于對照組（P<0.05）；2）觀察組臨床總有效率60.71%，與對照組31.25%比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；3）2組患者治療后CEA、CA153、CA125濃度均明顯下降，與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且觀察組優(yōu)于對照組（P<0.05）；4）治療后觀察組外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IgG、IgA、IgM水平均高于對照組，CD8+低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）；5）2組不良反應(yīng)均以惡心嘔吐、頭痛頭暈、腎損害、白細胞下降、脫發(fā)及心臟毒性為主，其中觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：小柴胡湯可通過增強乳腺癌患者的免疫能力而提高臨床療效，優(yōu)化生命質(zhì)量。

關(guān)鍵詞 乳腺癌；化療；小柴胡湯；臨床療效；生命質(zhì)量；腫瘤標(biāo)志物；免疫指標(biāo)；不良反應(yīng)

AbstractObjective：ToevaluatetheeffectofXiaochaihuDecoctioncombinedwithchemotherapyonbreastcancerandtoobserveitseffectsonimmunefunction.Methods：Atotalof60caseswithadvancedbreastcancerwereincludedinthestudy.Thepatientsweredividedintocontrolgroupandobservationgroup.32casesincontrolgroupreceivedintravenouschemotherapy，and28casesintheobservationgroupreceivedintravenouschemotherapydrugtreatmentandoraladministrationofXiaochaihuDecoction.Thetreatmentperiodwas3months.Symptomsintwogroupsbeforeandaftertreatment，thescoresofqualityoflife，improvementrateoftumormarkers（CEA，CA153，CA125），thecontentchangesofimmuneindexes（CD3+，CD4+，CD8+，CD4+/CD8+，IgG，IgA，IgM）changerateandadversereactionwerecompared.Results：Qualityoflifescoresimprovedinthetwogroupsofpatientsaftertreatment，andtheobservationgroupwasbetterthanthecontrolgroup（P<0.05）；thetotalefficiencyofobservationgroupwas60.71%，andhadsignificantdifferencewhencomparedwith31.25%inthecontrolgroup（P<0.05）；aftertreatment，CEA，CA153，CA125concentrationsoftwogroupsweresignificantlydecreased，andtherewasstatisticallysignificant（P<0.05）comparedwithbeforetreatment.Theobservationgroupwasbetterthanthecontrolgroup（P<0.05）；aftertreatment，peripheralbloodCD3+，CD4+，CD4+/CD8+，IgG，IgAandIgMlevelsoftheobservationgroupwerehigherthanthecontrolgroup，andCD8+levelwaslowerthanthecontrolgroup.Thedifferenceswerestatisticallysignificant（P<0.05）；Theadversereactionswerenauseaandvomiting，headacheanddizziness，renaldamage，leukopenia，alopeciaandcardiactoxicity，andtheadversereactionrateoftheobservationgroupwaslowerthaninthecontrolgroup.Thedifferencewasstatisticallysignificant（P<0.05）.Conclusion：XiaochaihuDecoctioncanimprovetheclinicalcurativeeffectandoptimizethequalityoflifebyenhancingtheimmuneabilityofthebreastcancerpatients.

KeyWordsBreastcancer；Chemotherapy；XiaochaihuDecoction；Clinicalefficacy；Qualityoflife；Tumormarkers；Immuneindex；Adversereaction

中圖分類號：R273文獻標(biāo)識碼：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.06.035

乳腺癌是乳腺導(dǎo)管上皮產(chǎn)生惡性病變導(dǎo)致的，是女性常見惡性腫瘤之一，發(fā)病率有逐年上調(diào)的趨勢[1]。目前靜脈化療藥物仍是治療癌癥的主要措施，其在發(fā)揮抗癌效應(yīng)的同時以對正常組織臟器產(chǎn)生一定的損害，部分患者因無法忍受化療藥物帶來的毒副效應(yīng)而放棄治療，更甚至因免疫能力受抑制而死于繼發(fā)性感染，故探尋新的抗癌用藥方案具有重要臨床意義。近年來，中草藥以其抗癌作用明顯、不良反應(yīng)少而被諸多醫(yī)學(xué)工作者使用及納入研究。小柴胡湯首載于張仲景的《傷寒論》，是治療少陽病的經(jīng)典名方，現(xiàn)代藥理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)該湯方具有明顯的消炎、調(diào)節(jié)免疫的作用，故越來越多[2-4]的醫(yī)學(xué)工作者推薦其用于抗癌輔助治療，本團隊亦多年臨床研究亦證實小柴胡有理想的抗癌輔助療效，但其作用機制目前尚未明了。2015年St.Gallen國際乳腺癌會議及ASCO會議總結(jié)認為提高機體免疫是目前治療乳腺癌的有效方法之一，于是我們設(shè)想小柴胡湯輔助抗癌效應(yīng)是否與介導(dǎo)機體的免疫能力有關(guān)？為了進一步證實我們進行一系列研究，具體報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料選取2013年02月至2016年11月廣州中醫(yī)藥大學(xué)附屬廣東中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院收治的乳腺癌晚期患者60例納入研究，根據(jù)患者是否服用小柴胡湯分成照組和觀察組，觀察組患者28例，年齡31～65歲，平均年齡（47.28±2.19）歲，病程2.5～7個月，平均病程（4.22±1.09）個月，淋巴轉(zhuǎn)移8例，骨轉(zhuǎn)移11例，軟組織轉(zhuǎn)移2例，肝轉(zhuǎn)移2例，無轉(zhuǎn)移5例；病理類型：導(dǎo)管浸潤癌13例，小葉浸潤癌8例，黏液癌3例，其他4例；對照組32例，年齡32～68歲，平均年齡（49.11±2.33）歲，病程2～8.5個月，平均病程（4.29±1.23）個月，淋巴轉(zhuǎn)移7例，骨轉(zhuǎn)移12例，軟組織轉(zhuǎn)移3例，肝轉(zhuǎn)移2例，肺轉(zhuǎn)移1例，無轉(zhuǎn)移7例；病理類型：導(dǎo)管浸潤癌14例，小葉浸潤癌10例，黏液癌2例，管狀癌1例，其他5例。2組患者在年齡、病程、轉(zhuǎn)移灶位置、病理類型等方面比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)參照中國抗癌協(xié)會于2016年頒布的《乳腺癌診治指南與規(guī)范》中的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)1）符合乳腺癌診斷標(biāo)準(zhǔn)者；2）原發(fā)性乳腺癌；3）經(jīng)病理學(xué)檢查明確分期及類型者；4）首次接受治療者。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)1）合并心、腦、腎等重要臟器病變者；2）存在免疫系統(tǒng)疾病者；3）合并嚴重感染者。

1.5脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)1）依從性差者；2）無法完成整個療程者；3）對中藥過敏者。

1.6治療方法2組患者均接受靜脈藥物化療治療，具體如下：環(huán)磷酰胺（南京臣功制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20093641）0.5g/m2，治療第1天及第8天進行靜脈滴注；吡柔比星（海正輝瑞制藥有限公司生產(chǎn)，藥準(zhǔn)字號H20045983）50mg/m2，治療第1天進行靜脈滴注；5-氟尿嘧啶（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20020687），治療第1天及第8天進行靜脈滴注。連續(xù)治療2個療程，1個療程21d。觀察組在上述治療方案基礎(chǔ)上加用小柴胡湯，詳方如下：柴胡12g、澤瀉12g、黃芩12g、白術(shù)15g、茯苓15g、黨參15g、桂枝12g、大棗9g、甘草6g。濃煎100mL早晚溫服用，2次/d，1劑/d。

1.7觀察指標(biāo)

1.7.1生命質(zhì)量調(diào)查表采用SF-36生命質(zhì)量調(diào)查表對患者的一般健康狀況、生理功能、軀體疼痛、情感職能、社會職能、精神狀況、精力、生理職能8個方面進行評分，每個維度0～100分，得分越高提示患者健康狀態(tài)越好，反正則愈差。

1.7.2廣譜腫瘤標(biāo)志物的含量變化采用酶聯(lián)免疫吸附劑測定（ELISA）法對患者治療前后CEA、CA153、CA125指標(biāo)的濃度進行檢測，抽血前日囑患者22：00禁食，次日清晨抽取肘靜脈血2mL，4℃5000r/min離心10min去上清液，用相應(yīng)的試劑盒進行濃度檢測，檢查過程嚴格按照說明書進行。

1.7.3免疫指標(biāo)變化與1.7.2相同方法抽取患者治療前后肘靜脈血2mL，利用流式細胞儀對樣本的CD3+、CD4+、CD8+細胞比例進行測定。利用免疫透射比濁法對患者IgG、IgA、IgM含量進行檢測，所有檢測結(jié)果嚴格按照說明書進行。

1.7.4不良反應(yīng)對患者化療常見的不良反應(yīng)，如惡心嘔吐、脫發(fā)、骨髓抑制等現(xiàn)象進行觀察記錄。

1.8療效判定標(biāo)準(zhǔn)參考WTO頒布的實體瘤評價標(biāo)準(zhǔn)，具體如下：完全緩解（CR）：機體可測量視病灶完全消失；部分緩解（PR）：可測量視病灶直徑減少超過原先的1/2以上；穩(wěn)定（SD）：可測量視病灶直徑減少不及原先的1/2，但>1/5，且未出現(xiàn)新發(fā)病灶；進展（PD）：原先病灶擴大或出現(xiàn)新發(fā)病灶。

1.9統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS20.0統(tǒng)計軟件對所有數(shù)據(jù)進行處理分析，使用（±s）對計量資料進行表示，計數(shù)資料的組間比較則使用χ2檢驗。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2結(jié)果

2.12組生命質(zhì)量評分比較2組患者治療后生命質(zhì)量評分均有所提升，其中觀察組優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表1。

2.22組治療前后腫瘤標(biāo)志物濃度比較2組患者治療后CEA、CA153、CA125濃度均明顯下降，與治療前比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05），且觀察組優(yōu)于對照組（P<0.05）。見表2。

2.32組患者治療前后免疫指標(biāo)的變化治療后觀察組外周血CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、IgG、IgA、IgM水平均高于對照組，CD8+及低于對照組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表3。

2.42組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較2組不良反應(yīng)均以惡心嘔吐、頭痛頭暈、腎損害、白細胞下降、脫發(fā)及心臟毒性為主，其中觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表4。

2.52組臨床有效率比較觀察組臨床總有效率60.71%，與對照組31.25%比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P<0.05）。見表5。

3討論

在女性各類惡性腫瘤中乳腺癌的發(fā)病率常年居高不下，多數(shù)乳腺癌晚期患者已發(fā)生病灶轉(zhuǎn)移，故姑息治療是其首要選擇治療方法[6-7]。靜脈途徑化療藥物的治療可降低乳腺及其轉(zhuǎn)移灶癌細胞的活性，抑制其進一步侵襲轉(zhuǎn)移，臨床不乏化療有效控制乳腺癌的報道。但亦有大量的臨床研究顯示化療藥物在滅活癌細胞活性的同時可通過血液循環(huán)到達其他正常組織或臟器，對其亦產(chǎn)生了一定的毒副效應(yīng)，有研究[8-9]顯示抗癌藥物的諸多不良反應(yīng)中血液毒性及免疫抑制發(fā)生率最高，因此不少學(xué)者[10-11]認為提升患者的免疫能力可能是提升療效的同時減少不良反應(yīng)發(fā)生率的有效措施。

乳腺癌屬于中醫(yī)學(xué)“乳巖”“乳石癰”等范疇，中醫(yī)整體觀認為乳腺癌的病機與情志息息相關(guān)[12]，南宋醫(yī)學(xué)家陳自明在其《婦人大全良方》中描述：“此病屬肝脾郁怒，氣血虧損”；明代醫(yī)家陳實功在其名著《外科正宗》曰：“又憂郁傷肝，思慮傷脾，積想在心，所愿不得志者，致經(jīng)絡(luò)痞澀，聚結(jié)成核”，故疏肝解郁是治療關(guān)鍵。中醫(yī)理論認為“女子以肝為本”，乳腺癌患者受疾病困擾，加之對死亡的恐懼等多重精神打擊，肝失條達，氣滯血瘀，進一步惡化乳腺癌細胞急劇，病情加重。有研究顯示[13-14]乳腺癌的中醫(yī)證型以肝郁脾虛型和肝郁氣滯型為高發(fā)，而治療抑郁癥應(yīng)從肝膽出發(fā)，可見疏肝理氣是治療乳腺癌的基本大法。小柴胡湯首載于張仲景的《傷寒論》，是和解少陽第一方，主要治療肝膽等系統(tǒng)疾患，方中柴胡苦平，可疏泄郁滯之氣為君藥；黃芩苦寒，清泄邪熱為臣藥；柴胡升散之性得黃芩而降泄，二藥合用是舒達經(jīng)氣，清熱透邪的基本框架。白術(shù)及茯苓可健脾益氣，黨參、大棗益氣健脾，扶正氣以御邪，正氣旺盛則邪無內(nèi)向之機；加半夏及生姜以和辛開散邪開郁滯。諸藥合用以和解肝膽少陽之氣，樞機得利，病癥得解，故利用小柴胡湯乃治療乳腺癌之良策[15-17]。本研究發(fā)現(xiàn)加用小柴胡湯的觀察組患者不論是在提高生命質(zhì)量方面，還是改善臨床有效率方面均明顯優(yōu)于對照組，而且明顯降低了患者的腫瘤標(biāo)志物濃度，這提示小柴胡湯確可輔助化療藥物治療乳腺癌。我們對2組患者不良反應(yīng)的總結(jié)后發(fā)現(xiàn)觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于對照組，這說明小柴胡湯不但可提高臨床療效還可減少毒副效應(yīng)，安全可靠。

長期大劑量化療藥物的使用對機體產(chǎn)生明顯的免疫抑制效應(yīng)，導(dǎo)致部分患者治療過程并發(fā)嚴重感染性疾病而死亡[18-19]，本研究我們對2組患者免疫指標(biāo)進行檢測，結(jié)果顯示小柴胡湯確有調(diào)節(jié)機體免疫能力的作用。機體免疫分為細胞免疫及體液免疫，兩類免疫系統(tǒng)均在化療過程中收到抑制，小柴胡湯可通過促進淋巴細胞的轉(zhuǎn)化，誘發(fā)細胞進一步分泌干擾素，提高CD3+、CD4+、IgG、IgA、IgM水平，抑制了CD8+的表達，這提示小柴胡湯確可提高機體細胞免疫及體液免疫的能力，發(fā)揮抗癌效應(yīng)。

總之，小柴胡湯和化療藥物有協(xié)同抗癌效應(yīng)，優(yōu)化機體的免疫能力，建議推廣運用。本研究根據(jù)治療方式不同對患者進行分組，可能對結(jié)果造成一定的偏倚，下階段將擴大樣本，進一步深入研究小柴胡湯對機體免疫的影響，以期為臨床提供更為準(zhǔn)確的依據(jù)。

參考文獻

[1]鄭瑩，吳春曉，張敏璐.乳腺癌在中國的流行狀況和疾病特征[J].中國癌癥雜志，2013，23（8）：561-569.

[2]朱兆承，宗登偉.加味小柴胡湯聯(lián)合新癀片治療原發(fā)性肝癌癌性發(fā)熱臨床觀察[J].實用中醫(yī)藥雜志，2017，33（7）：749-750.

[3]鐘建平.小柴胡湯聯(lián)合靜脈化療對晚期乳腺癌患者腫瘤標(biāo)志物及免疫功能的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2017，23（5）：669-672.

[4]徐冰.中醫(yī)藥辨治癌性發(fā)熱[J].河南中醫(yī)，2014，34（7）：1429-1430.

[5]王碧蕓，龔成成，胡夕春.2015版《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范》：藥物治療策略的解讀[J].中華乳腺病雜志（連續(xù)型電子期刊），2016，10（2）：65-70.

[6]黃群愛，練榮麗，鐘美濃，等.化療監(jiān)測日志在乳腺癌化療患者中的應(yīng)用效果評價[J].齊魯護理雜志，2016，22（5）：39-40.

[7]程斌，蔡鑫君，王增.節(jié)拍化療在乳腺癌晚期治療中的臨床應(yīng)用進展[J].中國藥房，2016，27（32）：4598-4601.

[8]劉君，肖揚，郭建雄，等.奧沙利鉑聯(lián)合替吉奧和吉西他濱聯(lián)合順鉑治療晚期三陰性乳腺癌的療效和不良反應(yīng)比較[J].腫瘤防治研究，2016，43（1）：72-77.

[9]艾中平，周建榮.乳腺癌化療相關(guān)癥狀隨療程的變化趨勢[J].中國老年學(xué)雜志，2013，33（10）：2346-2348.

[10]黃春雁.免疫核糖核酸注射液對乳腺癌化療的增強作用臨床觀察[J].世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘（連續(xù)型電子期刊），2015，15（21）：79-79.

[11]桂安萍，凌飛海，鄭書楷.紫杉醇對早期乳腺癌患者外周血淋巴細胞的影響[J].中國癌癥雜志，2013，23（9）：737-743.

[12]王一同，張振華，盧雯平.中醫(yī)體質(zhì)學(xué)在乳腺癌防治中的應(yīng)用價值[J].中國醫(yī)藥，2017，12（6）：901-904.

[13]李婷煒，黃圓圓，權(quán)琦，等.乳腺癌術(shù)前中醫(yī)證型與預(yù)后因素的相關(guān)性[J].實用醫(yī)學(xué)雜志，2017，33（9）：1509-1511.

[14]吳繼萍，石朝玉，馮妮，等.乳腺癌中醫(yī)證型學(xué)研究[J].光明中醫(yī)，2010，25（10）：1755-1757.

[15]羅溢昌.小柴胡湯輔助化療對晚期乳腺癌患者腫瘤標(biāo)志物及血管生成指標(biāo)的影響[J].實用中醫(yī)藥雜志，2016，32（4）：352-353.

[16]鐘建平.小柴胡湯聯(lián)合靜脈化療對晚期乳腺癌患者腫瘤標(biāo)志物及免疫功能的影響[J].海南醫(yī)學(xué)院學(xué)報，2017，23（5）：669-672.

[17]周曼，周春祥.小柴胡湯治療乳腺癌功用探賾[J].中醫(yī)學(xué)報，2015，30（2）：163-165.

[18]JIANGX.乳腺癌的免疫調(diào)節(jié)治療[J].浙江大學(xué)學(xué)報（英文版）B輯：生物醫(yī)學(xué)和生物技術(shù)，2014，47（1）：1-15.

[19]任莉莉，鄧春艷，蔣錦杏，等.細胞免疫治療對乳腺癌患者Treg細胞表達的影響[J].山西醫(yī)科大學(xué)學(xué)報，2015，46（7）：672-675.

（2018-01-26收稿責(zé)任編輯：王明）