結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)機(jī)理研究進(jìn)展

單安山，楊占一，何詩(shī)琪，李家維

（東北農(nóng)業(yè)大學(xué)動(dòng)物營(yíng)養(yǎng)研究所，哈爾濱 150030）

結(jié)腸是機(jī)體重要消化器官，同時(shí)也是微生物菌群主要定植場(chǎng)所，結(jié)腸內(nèi)容物中微生物含量可達(dá)109～1011個(gè)·g-1，占腸道微生態(tài)系統(tǒng)菌群總數(shù)85%～90%，微生物菌群在結(jié)腸構(gòu)建龐大微生態(tài)系統(tǒng)外環(huán)境[1-3]。定植結(jié)腸的菌群通過(guò)分解難以被機(jī)體消化的大分子多糖發(fā)揮消化功能，結(jié)腸段微生物也對(duì)腸道及機(jī)體免疫功能調(diào)控發(fā)揮重要作用。Dodd等指出腸道菌群中C.芽孢桿菌可通過(guò)分解色氨酸合成重要中間產(chǎn)物吲哚丙酸（IPA），強(qiáng)化腸壁，增強(qiáng)腸內(nèi)物質(zhì)吸收[4]。Routy等通過(guò)敲除實(shí)驗(yàn)鼠PD-1受體，以腸道菌群為研究對(duì)象，發(fā)現(xiàn)實(shí)驗(yàn)鼠出現(xiàn)自身免疫性疾病[5]。近年，由于抗生素濫用等問(wèn)題，結(jié)腸及腸道菌群研究受到關(guān)注，例如抗生素濫用導(dǎo)致相關(guān)性腹瀉[6-8]、結(jié)腸炎癥性腸道疾?。↖BD）[9-11]，艾滋病患者腸道菌群中含有較多大腸埃希氏菌和銅綠假胞桿菌，乳桿菌含量顯著降低[12-13]。

目前口服藥劑是治療結(jié)腸疾病最常用給藥方式，但傳遞多肽類藥物，極易受消化道內(nèi)胃酸或分泌蛋白酶降解而失活；同時(shí)藥物到達(dá)結(jié)腸前被機(jī)體吸收進(jìn)血液，難以提高病灶點(diǎn)藥物濃度，治療效果降低。因此口服藥劑改進(jìn)研究引起廣泛關(guān)注。

1 口服結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)優(yōu)勢(shì)和發(fā)展

為克服口服藥劑治療腸道疾病缺陷，一種新型口服藥劑傳遞系統(tǒng)進(jìn)入研究者視野——口服結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)（Oral colon-specific target drug delivery system OCTDDS）。該系統(tǒng)主要通過(guò)藥物修飾、包被等制劑學(xué)手段，避免藥物口服后在胃腸道前段被直接吸收，在盲結(jié)部位裂解釋藥，達(dá)到局部治療效果。作為第四代藥物劑型，該系統(tǒng)可為多肽類口服藥物提供技術(shù)支持，使肽類藥物免受胃腸道內(nèi)蛋白酶降解而失活[14-15]，同時(shí)也通過(guò)提高靶向作用位點(diǎn)定向性提高靶向位點(diǎn)藥物作用濃度，增強(qiáng)治療效果，減少藥物使用量和毒副作用。因此，該系統(tǒng)核心問(wèn)題是靶向給藥機(jī)理、選擇藥物載體和修飾載體材料。

目前在給藥機(jī)理方面，該系統(tǒng)主要通過(guò)結(jié)腸段生理特點(diǎn)及定植在結(jié)腸部位的微生物釋放酶實(shí)現(xiàn)靶向給藥，如：①結(jié)腸pH 6.5～7.5，主要受食物結(jié)構(gòu)和機(jī)體狀況影響；②結(jié)腸段富含大量可分泌高分子材料降解酶微生物菌群；③結(jié)腸段蠕動(dòng)速度慢，內(nèi)容物在結(jié)腸滯留時(shí)間長(zhǎng)；④結(jié)腸吸收大量水分，導(dǎo)致內(nèi)容物固化，腔內(nèi)壓增大。根據(jù)這些生理特性，目前已提出pH依賴型、時(shí)間依賴型和壓力控制型等基于結(jié)腸生理特性的傳統(tǒng)型藥物傳遞系統(tǒng)。另外，依據(jù)微生物菌群引發(fā)的被動(dòng)靶向藥物傳遞體系，例如依賴腸道微生物酶的酶觸發(fā)型，前體藥物型，酶降解聚合物包衣釋藥體系，以及將幾種傳遞系統(tǒng)結(jié)合的復(fù)合型結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)。在藥物載體材料方面，選擇敏感特異性強(qiáng)、釋藥過(guò)程穩(wěn)定、無(wú)毒副作用的載體材料或載體材料化學(xué)修飾是目前該領(lǐng)域研究熱點(diǎn)。

2 基于結(jié)腸生理特性的傳統(tǒng)型藥物傳遞系統(tǒng)

2.1 p H依賴型藥物傳遞系統(tǒng)（p H-dependent OCTDDS,pHOCTDDS）

動(dòng)物機(jī)體胃腸道pH由胃到小腸再到大腸不斷升高，無(wú)食物消化期間，胃液pH 1～2，空腸、回腸部位pH約為6.5和7.5，至盲結(jié)腸段后，pH先降后升，結(jié)腸部位pH升至5.4，橫結(jié)腸與降結(jié)腸部位pH由6.6升至7.0。依據(jù)胃腸道不同位段pH差異，李小芳等設(shè)計(jì)pHOCTDDS，針對(duì)目標(biāo)藥物分子結(jié)構(gòu)，開(kāi)展化學(xué)結(jié)構(gòu)修飾或以pH敏感性材料對(duì)藥物包被處理，酸性條件下控制藥物在胃中及小腸中釋放，在pH約7.0時(shí)，使載體材料與藥物在結(jié)腸段發(fā)生化學(xué)鍵斷裂或包被材料崩裂，釋放藥物，最終獲得結(jié)腸靶向作用[16-17]。目前pHOCTDDS制備代表性藥物見(jiàn)表1。

表1 p HOCTDDS主要類型和代表藥物Table1 Main typeand representativedrug of p HOCTDDS

目前pH依賴性給藥系統(tǒng)較常用載體材料為丙烯酸酯共聚物（Eudragit），這種共聚物可通過(guò)改變R基團(tuán)獲得不同pH敏感性[21]。例如pH依賴性腸包衣Eudragit S100基于納米混懸液具有粒徑小、表面積大特點(diǎn)，可有效提高藥物通透性及藥物溶出率。

程玲等將黃芩苷作為目標(biāo)藥物首先制成納米混懸液，使用Eudragit S100對(duì)藥物包被處理，pH＞7時(shí)崩裂溶解，釋放藥物，為解決EudragitS100脆性和包衣膜玻璃化轉(zhuǎn)變溫度過(guò)高等問(wèn)題，添加增塑劑TEC和滑石粉，減少納米微粒之間黏結(jié)，發(fā)現(xiàn)在酸性條件人工胃液中2 h、小腸液中4 h后藥物溶出率較低，而微堿性人工結(jié)腸液中，藥物大量釋放，證實(shí)其具有良好結(jié)腸靶向效果[22-23]。

人工合成聚合物類包衣材料影響機(jī)體免疫，多糖類物質(zhì)對(duì)藥物包衣制備應(yīng)用廣泛。Yang等使用藻酸鹽和羧甲基殼聚糖制備一種在分子層面上具有網(wǎng)狀互穿的水凝膠材料，pH=1.2時(shí)幾乎無(wú)藥物釋放，當(dāng)pH達(dá)到7.4時(shí)，藥物釋放量增加，使藥物特異性作用于靶向位置[24]。那馨竹等將β-環(huán)糊精與雷替曲塞制作成片劑，藥物安全通過(guò)胃和小腸段，最終在結(jié)腸處釋放，與直接口服雷替曲塞藥片相比，β-環(huán)糊精與雷替曲塞制片在結(jié)腸組織累計(jì)分布量提高6.3倍[25]。

近年，研究者通過(guò)先進(jìn)儀器在分子層面對(duì)載體材料作形態(tài)改造，提高釋藥效果。為克服NaAlg水凝膠強(qiáng)度和穩(wěn)定性差問(wèn)題，吳稱意等利用超聲輔助通過(guò)自由基接枝聚合法制備pH敏感和多孔NaAlg-g-P(NVP-co-NHMAA)水凝膠，減少其在酸性環(huán)境中釋放量（見(jiàn)圖1）[26]。

圖1 NaAlg-g-p(NVP-co-NHMAA)負(fù)載5-FU制備和機(jī)理Fig.1 Synthesis schematic and 5-FU-loaded mechanism of NaAlg-g-p(NVP-co-NHMAA)

pHOCTDDS制備方法簡(jiǎn)單，成本低，易操作，但動(dòng)物機(jī)體胃腸道出現(xiàn)病變或不良飲食結(jié)構(gòu)均導(dǎo)致胃腸道pH波動(dòng)，使包被藥物pH依賴聚合材料提前崩裂，影響藥物治療效果，因此在臨床使用中受限。

2.2 時(shí)間依賴型藥物傳遞系統(tǒng)（Time-dependent OCTDDS,Td OCTDDS）

時(shí)間依賴型結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)根據(jù)食物經(jīng)口服后到達(dá)病灶段時(shí)間引導(dǎo)藥物釋放。一般情況下，胃排空時(shí)間15～180 min，而食糜在小腸中滯留時(shí)間3～4 h，時(shí)間依賴型時(shí)滯通常設(shè)定為5～6 h[27]。目前通常使用較難分解的難溶性包衣材料包被藥物，控制包被材料比例和用量控制藥物釋放時(shí)間。

時(shí)間依賴型給藥系統(tǒng)代表如表2所示，常用PEG6000和PEG4000包被目標(biāo)藥物。例如從植物中提取抗腫瘤藥物冬凌草甲素，由于水溶性較差而限制臨床應(yīng)用。通過(guò)冬凌草甲素粉末壓片，使用PEG6000和PEG4000難溶性材料制備冬凌草甲素滴丸，取一定乙基纖維素制備非滲透性囊體，最終達(dá)到結(jié)腸作用位點(diǎn)5～6 h釋藥時(shí)滯。

隨著技術(shù)發(fā)展，對(duì)成熟時(shí)滯材料采取化學(xué)修飾，獲得釋藥效果良好藥物傳遞系統(tǒng)成為研究熱點(diǎn)。例如將治療潰瘍性結(jié)腸炎的美沙拉嗪[28]以羥丙基纖維素和微晶纖維素包被，通過(guò)有機(jī)酸（酒石酸）誘導(dǎo)，依次包被隔離層、Eudragit-RS30D時(shí)滯層，制備有機(jī)酸誘導(dǎo)型TDCT，發(fā)現(xiàn)有機(jī)酸誘導(dǎo)型TDCT在常規(guī)時(shí)滯時(shí)間釋藥，具有特殊緩釋作用效果，未經(jīng)誘導(dǎo)包衣TDCT具有突釋效果。

為尋找價(jià)格低廉、綠色環(huán)保載體材料，研究者日漸關(guān)注自然界廣泛存在的多糖類物質(zhì)。例如將羥乙酸鈉和活性藥物雙氯芬酸納制成藥片內(nèi)丸，使用傳統(tǒng)Eudragit聚合物衍生物Eudragit RSPO外衣包被，獲得時(shí)滯性藥物載體系統(tǒng)。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)含有5%的Eudragit RSPO藥物載體系統(tǒng)可保持5 h內(nèi)不釋藥，時(shí)滯效果好[29]。

但該系統(tǒng)主要通過(guò)包被材料厚度控制藥物釋放，成本較高且機(jī)體間差異較大，攝入物在動(dòng)物機(jī)體不同腸段滯留時(shí)間變化較大，藥效及藥物生物利用度受限。目前該系統(tǒng)主要通過(guò)與其他系統(tǒng)結(jié)合方式優(yōu)化利用。

表2 Td OCTDDS主要類型和代表藥物Table 2 Main type and representativedrug of Td OCTDDS

2.3 壓力控制型藥物傳遞系統(tǒng)（Pressure-controlled OCTDDS,PcOCTDDS）

壓力控制釋藥系統(tǒng)利用結(jié)腸固化內(nèi)容物特性及規(guī)律性蠕動(dòng)產(chǎn)生的蠕動(dòng)波，瞬時(shí)增加結(jié)腸段內(nèi)壓，使包被載體材料崩裂，釋放藥物。機(jī)體胃腸道內(nèi)均有蠕動(dòng)波，但小腸段內(nèi)大量小腸液可有效緩沖腔內(nèi)壓，腸內(nèi)容物所受腔內(nèi)壓降低。但結(jié)腸吸收大量液體，且內(nèi)容物固化，結(jié)腸內(nèi)產(chǎn)生腔內(nèi)壓增大，載體材料崩裂，藥物釋放，達(dá)到結(jié)腸靶向效果。

目前，針對(duì)壓力控釋型系統(tǒng)多采用不受pH及時(shí)間影響的高分子材料。以腸溶性包衣（PCDC）為例，小腸液緩沖使小腸腔內(nèi)壓不足，包衣無(wú)法破裂，到達(dá)結(jié)腸時(shí)，加之結(jié)腸固化效果，PCDC藥物所受結(jié)腸腔內(nèi)壓增大，內(nèi)容藥物釋放。膠囊技術(shù)目前較常用，例如崔京浩等使用壓力控釋系統(tǒng)-PCDC（壓力控釋膠囊）包被咖啡因，將目標(biāo)藥物溶解于水溶性或脂溶性基質(zhì)中，例如聚乙二醇或者合成脂肪酸，將其用腸溶性膠囊包被，最外層使用不溶于水、緩釋效果較好乙基纖維素（EC）包被[32]。通過(guò)控制乙基纖維素材料厚度，選擇在結(jié)腸不同位段釋藥，在人工胃液2 h和人工腸液4 h，藥物釋放量低于25%，根據(jù)Tmax（5.67±1.21）h后和MRT（16.80±1.74）h結(jié)果證明咖啡因在結(jié)腸段釋放并被吸收。

目前，壓力結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)材料通常與包衣技術(shù)-膠囊結(jié)合控制藥物釋放。結(jié)腸段內(nèi)壓生理機(jī)能研究仍處于起步階段，具有較大發(fā)展空間。

3 微生物菌群引發(fā)的被動(dòng)靶向藥物傳遞體系

3.1 前體藥物型藥物傳遞系統(tǒng)（Prodrug OCTDDS,POCTDDS）

前體藥物結(jié)腸靶向系統(tǒng)（Prodrug OCTDDS,POCTDDS）是指具有活性的藥物成分與高分子載體材料通過(guò)化學(xué)鍵結(jié)合方式構(gòu)成無(wú)活性前體型藥物，高分子載體材料僅對(duì)結(jié)腸段某些細(xì)菌釋放細(xì)菌酶具有敏感性，到達(dá)結(jié)腸特定菌群位置后，高分子載體材料被特異細(xì)菌酶降解并在預(yù)設(shè)位點(diǎn)釋放活性成分，提高位點(diǎn)處藥物濃度以提高藥效[33]。POCTDDS代表藥物制劑如表3所示。

前體藥物結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)目前較為常用的載體材料有偶氮類、糖苷類和葡聚糖類，其中偶氮類載體材料發(fā)展較為成熟。5-氨基水楊酸（5-ASA）可較好治療結(jié)腸炎，Couto等使用磺胺吡啶作為載體材料，通過(guò)與5-ASA偶氮鍵修飾構(gòu)成前體藥物，作為結(jié)腸定點(diǎn)靶向藥物，體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)該前體藥物在胃腸道中由于缺乏降解偶氮鍵活性酶，酶，藥物無(wú)法釋放，到達(dá)結(jié)腸段后，前體藥物被結(jié)腸菌群釋放的偶氮還原酶降解，偶氮鍵裂解生成氨基，氨基通過(guò)酯基鍵水解，最終釋放可治療結(jié)腸炎的活性5-ASA，獲得藥物靶向性[34]。因磺胺吡啶具有一定毒副作用，而丁酸鹽因新陳代謝速率快、極低生物利用性且半衰期較短等優(yōu)勢(shì)被開(kāi)發(fā)。將丁酸鹽與5-ASA通過(guò)偶氮鍵相連，在合成過(guò)程中使用無(wú)毒甘油連接，作用方式見(jiàn)圖2。據(jù)此消除前體藥物型給藥系統(tǒng)毒副作用，保持結(jié)腸靶向作用優(yōu)勢(shì)。另外，修飾具有生理功能的前體材料也成為一種新型研究方法，例如炎癥性結(jié)腸炎起因?yàn)榻Y(jié)腸粘液中黏蛋白易被食糜酸化，使結(jié)腸粘液受損，酸化位點(diǎn)主要針對(duì)黏蛋白的寡糖側(cè)鏈。氨基糖類物質(zhì)通過(guò)在結(jié)腸段保護(hù)黏蛋白結(jié)構(gòu)并在結(jié)腸粘膜表面形成保護(hù)層抵抗酸化，改善結(jié)腸粘液韌性。霉酚酸（MPA）作為母體藥物通過(guò)共價(jià)酰胺鍵和氨基糖類葡糖胺或葡糖胺聚糖作為載體材料連接構(gòu)成前體藥物系統(tǒng)，不僅提高藥物親水性，降低藥物在上胃腸道（GIT）釋放量，并且可以在結(jié)腸微生物群分泌特定酶（N-?；０访福┳饔孟箩尫臡PA，氨基糖類前體物質(zhì)釋放保護(hù)結(jié)腸粘膜，優(yōu)化IBD治療效果。

目前，選擇正確前體藥物結(jié)腸給藥系統(tǒng)（POCTDDS）藥物載體材料是關(guān)鍵問(wèn)題。因前體型給藥系統(tǒng)成本過(guò)高、多數(shù)前體材料均具有一定毒副作用，臨床應(yīng)用受限。

表3 POOCTDDS主要類型和代表藥物Table 3 Main type and representative drug of POOCTDDS

圖2 前體藥物5-ASDB在結(jié)腸的靶向性Fig.2 Prodrug 5-ASDB has colon-targeting properties and therapeutic in vivo

3.2 微生物酶觸發(fā)型藥物傳遞系統(tǒng)(Bacteria triggered ODTDDS,BtOCTDDS)

健康動(dòng)物結(jié)腸部位存在大量微生物菌群，分泌降解高分子材料細(xì)菌酶，例如β-葡萄苷酸酶、β-葡萄苷酶、纖維素酶、硝基還原酶、偶氮還原酶、α-脫羥酶、膽固醇脫氫酶等[39]。以特異性細(xì)菌酶敏感的高分子材料作為藥物載體，通過(guò)包衣或膠囊技術(shù)修飾藥物，使藥物在結(jié)腸中釋放，具有生物相容性高，安全且無(wú)毒副作用，靶向性強(qiáng)優(yōu)點(diǎn)，這種給藥系統(tǒng)稱為酶觸發(fā)型結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)（Bacteria triggered BtOCTDDS）。

Gauri等使用黃原膠和瓜爾膠包被甲硝銼，用0.1 mol·L-1鹽酸、pH 7.4磷酸鹽緩沖液模擬胃和小腸液，4%W/V盲腸內(nèi)容物pH 6.8磷酸緩沖液模擬結(jié)腸液，分別作體外釋藥評(píng)價(jià)，發(fā)現(xiàn)前5 h在胃和小腸中釋藥量?jī)H為12%～33%，到達(dá)結(jié)腸段，藥物大量釋放[40]。

與傳統(tǒng)藥物相比，承載蛋白、多肽類藥物給藥系統(tǒng)發(fā)展迅速。Wen等以牛血清白蛋白（BSA）模擬蛋白質(zhì)藥物模型，首先使用離子凝膠法制備由殼聚糖負(fù)載的納米顆粒，以具有緩釋效果藻酸鹽為外殼層，再用同軸靜電紡絲法制備同軸納米顆粒，結(jié)果發(fā)現(xiàn)封裝的BSA二級(jí)結(jié)構(gòu)幾乎無(wú)變化，在胃和小腸中無(wú)釋放，回盲部75%BSA在模擬結(jié)腸液中被釋放[41]。BtOCTDDS主要載體材料為偶氮類和多糖類高分子材料，多糖類載體材料主要為水溶性高分子聚合物（見(jiàn)表4）。

除使用多糖類高分子聚合物作為載體材料外，還可通過(guò)添加金屬離子、多糖、脂質(zhì)類等物質(zhì)改造修飾載體材料。郭春靜等以酮洛芬（KTF）為藥物模型，果膠為載體材料，添加殼聚糖和卵磷脂構(gòu)成復(fù)合混凝膠球，添加金屬離子（Ca2+和Zn2+）研究載體材料改性[44]，如圖3所示。殼聚糖和卵磷脂添加可提高果膠載體包封率（由57.59%升至77.63%）。鋅體系果膠系統(tǒng)在模擬小腸液（SIF）中釋放量達(dá)10%，模擬結(jié)腸液（SCF）達(dá)到83.21%，證明添加金屬離子可提高載體材料性能。

BtOCTDDS利用微生物菌群釋放細(xì)菌酶降解多糖類載體材料的被動(dòng)靶向機(jī)制，具有生物選擇性高、無(wú)毒副作用等優(yōu)點(diǎn)。利用酶觸發(fā)型結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)，關(guān)鍵在于正確選擇載體高分子分子材料，包被材料通過(guò)其他高分子材料合理改造修飾，獲得優(yōu)質(zhì)載體材料。目前使用其他分子材料修飾載體材料研究尚待深入。

表4 BtOCTDDS主要類型和代表藥物Table 4 Main type and representativedrug of BtOCTDDS

圖3 果膠鈣凝膠球(左)與果膠鋅凝膠球（右）掃描電鏡Fig.3 SEM of calcium pectin(left)and zinc pectin gel balls(right)

4 綜合型結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)(complex OCTDDS,COCTDDS)

綜合型結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)是指通過(guò)兩種或以上結(jié)腸靶向作用機(jī)理組合構(gòu)建的結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)。單因素給藥系統(tǒng)存在一定弊端，如pH-依賴型受動(dòng)物機(jī)體生理狀態(tài)及食物種類影響；時(shí)控型靶向系統(tǒng)受動(dòng)物機(jī)體間個(gè)體性差異影響；前體靶向給藥系統(tǒng)修飾目標(biāo)藥物，易受外界因素干擾。為增強(qiáng)藥物傳遞系統(tǒng)精準(zhǔn)性及釋藥穩(wěn)定性，多種口服結(jié)腸靶向系統(tǒng)結(jié)合方式成為目前研究熱點(diǎn)。COCTDDS主要試劑如表5所示。

表5 COCTDDS主要類型和代表藥物Table 5 Main typeand representative drug of COCTDDS

COCTDDS主要為pH和時(shí)滯依賴型結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)、pH-菌群/酶觸發(fā)型結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)以及pH依賴/生物粘附型結(jié)腸給藥系統(tǒng)。倪文娟等依據(jù)pH和時(shí)間依賴型結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)，采用離心造粒包衣技術(shù)包被姜黃素，使用EC（時(shí)滯型內(nèi)層）和Eudragit FS30D（基于pH外層）包衣[46]。延時(shí)型內(nèi)層涂層液由3.0%EC，0.6%鄰苯二甲酸二乙酯和25%乙醇溶液組成，控制涂層重量為2.0%;pH為基礎(chǔ)外層包衣液由Eudragit FS30D，40%滑石粉和3.0%檸檬酸三乙酯組成，控制涂層重量為4.0%。結(jié)果顯示，人造胃液中藥丸累積釋放率均小于15%，人造腸液中5 h內(nèi)累計(jì)釋放率達(dá)85%以上，具有明顯結(jié)腸靶向特征。

此外，材料改進(jìn)修飾也是提高靶向效果手段之一，例如Akhgari等通過(guò)同軸靜電紡絲法將Eudragit S與Eudragit RS以納米纖維材料形式包被消炎痛藥物，納米纖維材料具有多孔性且體表面積占比大優(yōu)點(diǎn)，增強(qiáng)藥物釋放效果[47]。另外，以乳酸羥基乙酸共聚物（PLGA）和pH敏感材料甲基丙烯酸共聚物為載體材料，對(duì)載體材料納米修飾，利用結(jié)腸炎小鼠模型分析布地奈德納米球治療效果及釋藥效果，發(fā)現(xiàn)藥物在小鼠結(jié)腸病變組織區(qū)域富集，證明布地奈德納米球在體內(nèi)試驗(yàn)中結(jié)腸靶向效果良好[48]。

在pH-酶觸發(fā)型結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)研究中，張建平等采用葡聚糖為基質(zhì)材料，利用接枝聚合及反相乳化交聯(lián)技術(shù)制備交聯(lián)微球C(Dex-g-PSSS)[49-50]。這種具有酶和pH雙重控制的膠聯(lián)微球，在pH=2條件下，由于強(qiáng)靜電作用，對(duì)測(cè)試藥物5-氟尿嘧啶具有極強(qiáng)吸附力，幾乎不釋藥，而在具有葡聚糖酶小腸液中pH 7.2條件下，藥物在結(jié)腸區(qū)域突釋。另外，pH依賴型材料Eudragit和多糖類微生物酶觸發(fā)材料殼聚糖也被開(kāi)發(fā)利用。如黨云潔等使用由酶觸發(fā)的殼聚糖包被吲哚美辛制成固體納米粒，并用Eudragit樹(shù)脂作為pH依賴的腸溶材料制備雙層包衣迷你片，最終通過(guò)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)活體熒光成像技術(shù)，證明該系統(tǒng)可以靶向作用于結(jié)腸[51]。

綜上，綜合型結(jié)腸靶向系統(tǒng)具有多因素調(diào)控機(jī)制，可提高結(jié)腸藥物靶向效果和精準(zhǔn)性。該方法成為目前最具研究?jī)r(jià)值給藥方法，通過(guò)把控材料包衣層厚度并利用多種敏感材料多方位保護(hù)藥物，提高口服結(jié)腸靶向給藥系統(tǒng)的作用準(zhǔn)確性，弱化機(jī)體的個(gè)體差異影響。

4 小 結(jié)

近年，口服結(jié)腸靶向給藥成為解決腸道菌群紊亂問(wèn)題突破口。OCTDDS系統(tǒng)保證傳統(tǒng)藥物在結(jié)腸定點(diǎn)釋放，提高病灶位點(diǎn)藥物濃度，降低藥物毒副作用，也為多肽、蛋白質(zhì)類藥物提供保護(hù),使其免遭胃腸道蛋白酶降解，避免注射治療給動(dòng)物帶來(lái)痛苦。OCTDDS系統(tǒng)依然存在諸多不足，pHOCTDDS以及TdOCTDDS在臨床使用中，個(gè)體差異及機(jī)體健康狀態(tài)不同會(huì)導(dǎo)致藥物提前或滯后釋放。載體材料安全性有待提高，POOCTDDS在釋藥后前體材料釋放的配體有輕微毒副作用。BtOCTDDS和PcOCTDDS雖采用多糖類高分子材料，較為安全，無(wú)毒副性，但高分子材料選擇和藥物配比存在較多問(wèn)題。COCTDDS通過(guò)不同的子系統(tǒng)聯(lián)合使用，彌補(bǔ)不同給藥系統(tǒng)不足并降低內(nèi)外環(huán)境干擾，但工藝技術(shù)尚待完善。

總之，OCTDDS系統(tǒng)性研究將為治療腸道菌群微生態(tài)紊亂、腸道炎癥以及結(jié)腸定點(diǎn)釋放藥物研究提供更為有效藥物傳遞方式。同時(shí)，為生物分子材料研發(fā)提供動(dòng)力，為靶向傳遞系統(tǒng)研究提供新設(shè)計(jì)方法。