帕金森病多巴胺能治療和管理中的實(shí)用方法

王維治

帕金森病(PD)作為以黑質(zhì)-紋狀體系統(tǒng)為主的神經(jīng)退行性疾病，自從多巴胺(DA)替代藥物左旋多巴(L-dopa)的應(yīng)用，PD運(yùn)動(dòng)癥狀的對(duì)癥治療已取得很大進(jìn)步，目前許多不同多巴胺治療在臨床中也在采用。隨著疾病進(jìn)展，PD患者運(yùn)動(dòng)癥狀和非運(yùn)動(dòng)癥狀(NMS)變得更為突出，NMS甚至在臨床表現(xiàn)中占主導(dǎo)地位。此外，研究者發(fā)現(xiàn)某些非多巴胺能神經(jīng)遞質(zhì)參與PD的發(fā)病，可能引起患者發(fā)生諸如癡呆、抑郁癥、行為和睡眠障礙、自主神經(jīng)調(diào)節(jié)異常、平衡受損及跌倒等臨床問(wèn)題，這些癥狀對(duì)患者生活質(zhì)量的影響往往比原發(fā)性PD運(yùn)動(dòng)癥狀更大；PD晚期階段與長(zhǎng)期藥物治療副作用引發(fā)的相關(guān)問(wèn)題越來(lái)越多。本文就PD治療和管理中有關(guān)的典型問(wèn)題提出建議。

1 新發(fā)或早期PD的藥物治療

針對(duì)新發(fā)或早期PD，應(yīng)根據(jù)每例患者的要求量身定制初始治療方案，早期治療已成為共識(shí)。研究結(jié)果顯示，隨時(shí)間推移未治療患者的生活質(zhì)量較治療者有較大惡化[1]。醫(yī)生應(yīng)與患者討論做出開(kāi)始對(duì)癥藥物治療的決定，可選用B型單胺氧化酶(MAO-B)抑制劑、復(fù)方L-dopa制劑、DA激動(dòng)劑，以及金剛烷胺、抗膽堿能藥。一般認(rèn)為，在PD早期階段，當(dāng)出現(xiàn)癥狀且未引發(fā)患者困擾時(shí)，使用L-dopa治療是不必要的。雖然L-dopa早期治療與患者功能改善良好相關(guān)，但其有最終導(dǎo)致患者運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，這在較年輕患者中尤其明顯。因此，早期治療中對(duì)L-dopa的使用采取保守策略是合理的。

在輕度受累的PD患者，MAO-B抑制劑、金剛烷胺、抗膽堿能藥作為初始治療有時(shí)可能已達(dá)到足夠療效，盡管這些藥物與DA激動(dòng)劑相比其對(duì)癥療的療效可能小些。DA激動(dòng)劑已被廣泛用于PD的初始治療，其對(duì)癥效應(yīng)好，且被證明可延遲L-dopa相關(guān)的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的發(fā)生。如開(kāi)始使用一種DA激動(dòng)劑更能有助于維持L-dopa的對(duì)癥作用，即應(yīng)給予添加。這種初始治療方法目前被認(rèn)為適合大多數(shù)較年輕的PD患者，DA激動(dòng)劑有引起沖動(dòng)控制障礙、嗜睡、幻覺(jué)及直立性低血壓的較高風(fēng)險(xiǎn)，包括在PD早期，須考慮個(gè)體因素。在老年患者中發(fā)生上述藥物相關(guān)的副作用風(fēng)險(xiǎn)更多，而L-dopa則要小得多，常首選L-dopa。

雖然年輕PD患者有較高的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)，但保持患者職業(yè)或體力活動(dòng)能力可能是一個(gè)重要目標(biāo)，一般情況下DA激動(dòng)劑仍是這些患者的首選。DA激動(dòng)劑推薦非麥角類，可避免麥角類藥物引發(fā)心臟瓣膜纖維化的風(fēng)險(xiǎn)。DA激動(dòng)劑通常給予長(zhǎng)效緩釋制劑普拉克索、羅匹尼羅，1次/d；或采用羅替高汀(Rotigotine)透皮貼劑開(kāi)始。這些劑型并不比標(biāo)準(zhǔn)制劑一天3次口服更有效或耐受性更好，但可能對(duì)患者更方便，藥物依從性可能更好。研究表明，治療運(yùn)動(dòng)癥狀藥物可能影響PD的NMS，如DA激動(dòng)劑對(duì)抑郁癥狀、疼痛或?qū)σ归g活動(dòng)障礙有改善作用，尤其普拉克索和羅替高汀。L-dopa對(duì)認(rèn)知或自主神經(jīng)癥狀等NMS影響較小，但可改善睡眠質(zhì)量、快速眼動(dòng)期睡眠行為障礙(RBD)及中樞性疼痛等。因此，選擇初始用藥時(shí)考慮這些有益效應(yīng)很重要。

2 穩(wěn)定期PD藥物管理

大多數(shù)PD患者在初始治療后會(huì)出現(xiàn)一段良好反應(yīng)期，可持續(xù)數(shù)個(gè)月至數(shù)十年不等。然而，即使在此穩(wěn)定期，隨著神經(jīng)退行性變進(jìn)展，有必要根據(jù)患者耐受性和需求反復(fù)調(diào)整治療。如果患者一開(kāi)始使用一種MAO-B抑制劑、金剛烷胺、抗膽堿能藥或這些藥物的組合，當(dāng)運(yùn)動(dòng)癥狀惡化時(shí)即需要添加L-dopa或DA激動(dòng)劑。在決定改變制劑或用藥劑量前，須考慮每例患者的個(gè)體情況和治療目標(biāo)，考慮患者年齡及其減少運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥的職業(yè)需求，改善運(yùn)動(dòng)障礙需與早期耐受性相權(quán)衡，在L-dopa和DA激動(dòng)劑之間通常選用前者。

如果患者正在使用DA激動(dòng)劑，目前一般推薦的做法是根據(jù)耐受性來(lái)增加劑量。然而，即使在增加DA激動(dòng)劑劑量的情況下，大多數(shù)患者在1～3年隨訪中仍不能控制PD癥狀，且?guī)缀跛谢颊咴谀硞€(gè)階段必須添加L-dopa。如患者已服用L-dopa，是否選擇增加L-dopa劑量或添加MAO-B抑制劑或DA激動(dòng)劑則根據(jù)患者具體情況權(quán)衡。最近研究表明，使用L-dopa患者通過(guò)添加DA激動(dòng)劑而非通過(guò)增加L-dopa劑量可能會(huì)延遲運(yùn)動(dòng)障礙的發(fā)生，以及降低隨后控制運(yùn)動(dòng)障礙需額外添加多巴胺能治療的可能[2]。

3 療效波動(dòng)和異動(dòng)癥的藥物治療

晚期PD通常指罹患經(jīng)典的PD，運(yùn)動(dòng)癥狀惡化連同其他運(yùn)動(dòng)或非運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥，或與疾病相關(guān)(例如凍結(jié))，或與治療相關(guān)(例如運(yùn)動(dòng)波動(dòng)、異動(dòng)癥或幻覺(jué)等)。

3.1療效減退針對(duì)療效減退(wearing-off)患者，通常第一步驟是優(yōu)化L-dopa治療，如根據(jù)患者需要調(diào)整個(gè)體劑量和縮短兩次劑量間隔。將L-dopa每天劑量調(diào)整為一天4次以上，有些患者在一天內(nèi)每次L-dopa劑量作用持續(xù)時(shí)間很短，可能需每2～3 h服1次，晚上需額外添加劑量。從標(biāo)準(zhǔn)L-dopa轉(zhuǎn)換為緩釋劑型可能改善療效減退，或可能改善夜間或清晨運(yùn)動(dòng)不能。需注意的是，緩釋制劑胃腸道吸收較低，比標(biāo)準(zhǔn)型L-dopa更難控制療效，如果出現(xiàn)這種情況，應(yīng)改換為標(biāo)準(zhǔn)制劑。針對(duì)改善癥狀波動(dòng)的治療管理選擇見(jiàn)表1。

如出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀惡化，宜立即減少L-dopa劑量。少數(shù)患者采用L-dopa治療非常容易產(chǎn)生運(yùn)動(dòng)障礙，不得不使用DA激動(dòng)劑完全取代。所有DA激動(dòng)劑均可減少“關(guān)”期時(shí)間，應(yīng)選擇非麥角類如普拉克索和羅匹尼羅。金剛烷胺被認(rèn)為可改善療效減退，可作為有效的添加治療。運(yùn)動(dòng)波動(dòng)管理目標(biāo)是增加在白天“開(kāi)”期時(shí)間，而不引起不可接受的治療相關(guān)副作用。

3.2復(fù)雜的和不可預(yù)知的運(yùn)動(dòng)波動(dòng)針對(duì)復(fù)雜的運(yùn)動(dòng)波動(dòng)和突然出現(xiàn)意外的“關(guān)”期狀態(tài)PD患者，可用與療效減退相同的方法治療。開(kāi)期延遲或無(wú)開(kāi)期(劑量失敗)可能與胃排空不佳有關(guān)，可嘗試在空腹時(shí)攝入L-dopa。大多數(shù)伴有藥物相關(guān)的運(yùn)動(dòng)并發(fā)癥患者應(yīng)接受幾種組合治療，因單藥無(wú)法充分控制波動(dòng)，宜基于安全性、耐受性和易用性選擇藥物。對(duì)復(fù)雜的和所有口服治療調(diào)整不可預(yù)測(cè)的難治性“關(guān)”期狀態(tài)，可采用皮下注射阿撲嗎啡，或通過(guò)微量注射泵連續(xù)皮下注射，常可有效緩解一天中反復(fù)出現(xiàn)的“關(guān)”期。日間可通過(guò)經(jīng)腹的遞送系統(tǒng)連續(xù)輸注L-dopa到空腸治療。

3.3異動(dòng)癥異動(dòng)癥管理首先應(yīng)確定主要是哪種類型，包括劑峰(peak-dose)、雙相(diphasic)或關(guān)期(off-period)異動(dòng)癥。了解運(yùn)動(dòng)波動(dòng)性質(zhì)也很重要，涉及選擇更改藥物。如病史不清或醫(yī)生未發(fā)現(xiàn)患者描述的異動(dòng)癥，有必要讓患者在門診停留1或2個(gè)劑量周期觀察。

對(duì)于劑峰異動(dòng)癥，減少L-dopa劑量或較頻繁給予較小劑量通常是首選，但減少L-dopa每日劑量和分成多次小劑量通常使抗PD效應(yīng)縮短和不可預(yù)測(cè)，也可能增加劑初與劑末雙相異動(dòng)癥。每天添加金剛烷胺200～400 mg，是控制異動(dòng)癥的另一常用方法，通常耐受性好，使異動(dòng)癥減輕而不伴PD癥狀加重。需注意的是，有些服用金剛烷胺患者在停藥后出現(xiàn)異動(dòng)癥反彈。

表1 PD患者改善癥狀波動(dòng)的治療管理選擇

注：PD：帕金森病，L-dopa：左旋多巴，COMT：兒茶酚-O-甲基轉(zhuǎn)移酶，DA：多巴胺；表2、3同。MAO-B：B型單胺氧化酶；表2同

DA激動(dòng)劑引起異動(dòng)癥要比L-dopa少得多，添加DA激動(dòng)劑并減少L-dopa劑量可能使全天異動(dòng)癥減少，甚至有些嚴(yán)重異動(dòng)癥患者增加DA激動(dòng)劑劑量可將L-dopa劑量減至最低，夜間服用DA激動(dòng)劑可能減輕清晨肌張力障礙。為了減輕異動(dòng)癥，有時(shí)需要停用或減少M(fèi)AO-B或COMT抑制劑。非典型抗精神病藥氯氮平可減少L-dopa相關(guān)異動(dòng)癥[3]，但其具有潛在的引發(fā)粒細(xì)胞缺乏癥和心肌炎等嚴(yán)重不良事件，用藥須謹(jǐn)慎。

如口服藥治療失敗，阿撲嗎啡連續(xù)輸注是一種有效選擇，可改善關(guān)期時(shí)間，減少白天異動(dòng)癥，其機(jī)制可能是由于阿撲嗎啡對(duì)L-dopa具有節(jié)約效應(yīng)，也與口服脈沖樣多巴胺能刺激轉(zhuǎn)變?yōu)閷?duì)紋狀體的連續(xù)刺激有關(guān)。通過(guò)腸內(nèi)遞送系統(tǒng)連續(xù)遞送L-dopa到十二指腸可使在選擇的患者異動(dòng)癥減輕[4]。

所有用于管理療效減退的方法可能均可緩解清晨和關(guān)期肌張力障礙。用DA激動(dòng)劑補(bǔ)充L-dopa不足可能有用，使用控釋L-dopa或在睡前添加1次L-dopa/恩他卡朋可能有幫助。有些患者在早上起床前1或2 h服用一個(gè)劑量L-dopa可能有效預(yù)防清晨關(guān)期和伴發(fā)的肌張力障礙。分散劑型L-dopa和阿撲嗎啡皮下注射作為救治措施非常有效。

一些患者對(duì)用于減輕關(guān)期肌張力障礙的鋰劑治療有效。在選擇適應(yīng)證的病例，注射肉毒桿菌毒素可能改善關(guān)期肌張力障礙，如瞼痙攣或痛性趾伸痙攣。阿撲嗎啡皮下注射通過(guò)噴射器給藥，在開(kāi)或關(guān)期開(kāi)始前立即注藥，可改善雙相異動(dòng)癥。L-dopa誘發(fā)的異動(dòng)癥藥物管理詳見(jiàn)表2。

4 PD的震顫管理

PD初期出現(xiàn)的震顫可根據(jù)耐受性和需求增加L-dopa、DA激動(dòng)劑、COMT抑制劑或金剛烷胺劑量。宜在考察所有多巴胺能藥物后選擇不同的策略，如添加抗膽堿能藥、氯氮平或立體定向手術(shù)等。

抗膽堿能藥在PD震顫管理中有一種長(zhǎng)期效應(yīng)，但沒(méi)有任何證據(jù)支持這一適應(yīng)證。在目前應(yīng)用的DA激動(dòng)劑中，尚無(wú)抗震顫效應(yīng)臨床差異的證據(jù)。

表2 PD患者L-dopa誘發(fā)的異動(dòng)癥藥物管理

一項(xiàng)小型單一劑量的研究顯示，抗膽堿能藥苯海索減輕震顫效應(yīng)較DA激動(dòng)劑培高利特更大，但Cochrane協(xié)作網(wǎng)的系統(tǒng)回顧性研究并未發(fā)現(xiàn)抗膽堿能藥控制震顫比控制其他主要運(yùn)動(dòng)體征更有效[5]。由于抗膽堿能藥可能導(dǎo)致發(fā)生口干、皮膚干燥、顏面潮紅、心率加快等外周副作用以及認(rèn)知受損的風(fēng)險(xiǎn)，在PD常規(guī)管理中居次要地位，在年輕和認(rèn)知功能正常患者可予應(yīng)用。

一些隨機(jī)對(duì)照研究顯示非典型神經(jīng)安定藥氯氮平可顯著減少PD震顫。一項(xiàng)關(guān)于小劑量氯氮平(3mg/d)與苯扎托品(39 mg/d)治療PD震顫的雙盲交叉試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)二者同樣有效[6]。另一項(xiàng)關(guān)于氯氮平的開(kāi)放標(biāo)簽擴(kuò)展研究中，通過(guò)15.5個(gè)月期間平均劑量45 mg/d的干預(yù)，發(fā)現(xiàn)與基線相比有顯著改善，但氯氮平可能引起1%～2%的患者發(fā)生粒細(xì)胞缺乏癥，使其應(yīng)用受到限制。如果震顫對(duì)藥物治療抵抗，應(yīng)考慮采取腦深部電刺激(DBS)治療。

5 多巴胺能藥物相關(guān)的行為癥狀的藥物治療

發(fā)生精神錯(cuò)亂PD患者應(yīng)進(jìn)行體格檢查和實(shí)驗(yàn)室評(píng)估，排除感染或電解質(zhì)失衡等原因。當(dāng)幻覺(jué)或錯(cuò)覺(jué)致使患者恐懼或自知力喪失時(shí)，須及時(shí)進(jìn)行干預(yù)。第一步應(yīng)謹(jǐn)慎地簡(jiǎn)化抗PD藥物，按以下順序停用藥物：抗膽堿能藥、金剛烷胺、MAO-B抑制劑、DA激動(dòng)劑、COMT抑制劑，復(fù)方L-dopa制劑應(yīng)減至最小可耐受但有效劑量。其次，應(yīng)使用一種非典型抗精神病藥和試用卡巴拉汀。

通過(guò)家屬/照護(hù)者對(duì)藥物依從性的有效監(jiān)視是治療長(zhǎng)期多巴胺失調(diào)綜合征的關(guān)鍵性非藥物因素。一旦發(fā)生沖動(dòng)控制障礙，首先應(yīng)減少或撤除DA激動(dòng)劑，仍有持續(xù)的沖動(dòng)控制障礙癥狀患者可用喹硫平或氯氮平，盡管支持精神藥物療效的科學(xué)證據(jù)很弱[7]。PD的幻覺(jué)管理推薦階梯式方法，詳見(jiàn)表3。

表3 PD的幻覺(jué)管理(伴或不伴共病的癡呆)