董浩,劉陽(yáng),馬麗霞,王勤,李尚賓,孫謙,王傳棟
(山東省藥學(xué)科學(xué)院 山東省醫(yī)用高分子材料重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,山東 濟(jì)南 250101)
聚乳酸(PLA)、聚乙醇酸(PGA)及其共聚物等可吸收高分子材料均具有良好的生物相容性和生物降解性,被廣泛應(yīng)用于外科植入物、藥物控釋載體[1]、組織工程支架[2-3]等方面,是公認(rèn)的生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域最有前途的生物可降解高分子材料之一,由于PGA不溶于常用溶劑,加工溫度較高,降解速度較快,而PLA降解速度較慢等缺點(diǎn),限制了其應(yīng)用。乳酸乙醇酸共聚物(PLGA)具有較高的力學(xué)強(qiáng)度,但韌性較低。聚三亞甲基碳酸酯(PTMC)其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度低于室溫,在體溫下處于橡膠態(tài)具有一定彈性和良好的機(jī)械加工性能,廣泛用于降解縛扎器件,藥物控釋?zhuān)w內(nèi)植入材料等領(lǐng)域[4]。為了研發(fā)適宜于瓣膜閉合不全的生物可降解封堵器,李速明等[5]研究了三亞甲基碳酸酯-丙交酯-乙交酯三元共聚物,但是未對(duì)不同摩爾比的三元聚合物進(jìn)行系統(tǒng)的研究。為了滿(mǎn)足不同臨床應(yīng)用的醫(yī)療器械設(shè)計(jì)開(kāi)發(fā)需求,解決單一材料存在的不足,本研究將綜合三種材料優(yōu)點(diǎn),為獲得具有較高力學(xué)強(qiáng)度,同時(shí)具有較高韌性的材料,本研究以丙交酯、乙交酯和三亞甲基碳酸酯為起始原料,以辛酸亞錫為催化劑,通過(guò)本體開(kāi)環(huán)聚合,合成了一系列不同摩爾比的P(DL-LA/GA/TMC)共聚物,研究了三者不同摩爾比對(duì)材料熱性能及力學(xué)性能的影響。
DL-丙交酯(DL-LA):純度99.5%,自制;乙交酯(GA):純度99.5%,自制;三亞甲基碳酸酯(TMC):純度99%,惠州華陽(yáng)醫(yī)療器械有限公司;辛酸亞錫:分析純,Sigma公司;氯仿:色譜純,美國(guó)JT. Baker公司;乙醇:分析純,天津市百世化工有限公司;二氯甲烷:分析純,天津市百世化工有限公司。
將DL-LA,GA,TMC按不同摩爾比置于反應(yīng)瓶中,加入一定量的辛酸亞錫和引發(fā)劑,抽真空后置于130℃的油浴中,反應(yīng)24 h,產(chǎn)物用二氯甲烷溶解,乙醇沉淀純化,經(jīng)真空干燥后,得到一系列P(DL-LA/GA/TMC)共聚物固體,收率91%~94%。
采用德國(guó)Bruker公司 Avance 400 MHz型核磁共振儀,以氘代三氯甲烷為溶劑,TMS為內(nèi)標(biāo),測(cè)定共聚物的1H-NMR。采用美國(guó)Waters 凝膠滲透色譜儀(Waters 2414檢測(cè)器,Waters1515泵,Waters 2707自動(dòng)進(jìn)樣器),以氯仿為流動(dòng)相,流速1.0 mL/min,柱溫30℃,聚苯乙烯(PS)為標(biāo)準(zhǔn)樣,對(duì)聚合物的分子量及其分布進(jìn)行表征。采用日本島津DSC60型差示掃描量熱儀,升溫速率10℃/min,溫度范圍-20℃~260℃,對(duì)聚合物的熱性能進(jìn)行測(cè)試。采用日本島津AGS-H 型萬(wàn)能材料試驗(yàn)機(jī),以500 mm/min的速率,在室溫下,對(duì)聚合物試樣的力學(xué)性能進(jìn)行測(cè)試。采用美國(guó)Agilent 6890N氣相色譜儀,氫火焰離子化檢測(cè)器(FID),GSBP-5毛細(xì)管色譜柱(30.0 m×0.32 mm, 0.25 μm),進(jìn)樣口溫度250℃,檢測(cè)器溫度300℃,柱溫135℃,分流比10∶1,進(jìn)樣量3 μL,流速0.4 mL/min,對(duì)共聚物的單體殘留量進(jìn)行測(cè)試。
分別按TMC或GA含量為10 mol%、改變其它相應(yīng)組分的配比合成了一系列三元共聚物(見(jiàn)表1)。不同配比共聚物的核磁共振氫譜見(jiàn)圖1,δ1.4~1.6 ppm附近為丙交酯單元中甲基質(zhì)子峰,δ2.0 ppm附近為T(mén)MC單元最中間的亞甲基質(zhì)子峰, δ4.1~4.3 ppm附近為T(mén)MC單元靠近氧原子的兩個(gè)亞甲基質(zhì)子峰,δ4.4~4.9 ppm為 GA 單元亞甲基質(zhì)子峰,GA單元亞甲基質(zhì)子峰為多重峰,這是因?yàn)镚A比較隨機(jī)的插入到聚合物的鏈段中,-CH2氫原子的化學(xué)位移受相鄰DL-LA和TMC基團(tuán)的影響顯示為多重峰[6],δ5.0~5.3 ppm為丙交酯單元次甲基質(zhì)子峰,其中δ5.1~5.3 ppm為丙交酯主鏈的次甲基質(zhì)子峰,δ5.0~5.1 ppm為與TMC相鄰的次甲基質(zhì)子峰,因此表明TMC被成功引入到DL-LA的鏈段中[6]。從圖1還可以看出,隨著共聚物的TMC含量逐漸增加,其相應(yīng)的質(zhì)子峰面積逐漸增大;而隨著DL-LA含量的逐漸減少,其相應(yīng)的質(zhì)子峰面積逐漸減小,說(shuō)明各基團(tuán)得到確切歸屬,與P(DL-LA/GA/TMC)三元共聚物結(jié)構(gòu)相符。
圖1 P(DL-LA/GA/TMC)共聚物的核磁共振氫譜
不同配比共聚物的GPC曲線(xiàn)見(jiàn)圖2,可見(jiàn),三種共聚物均出現(xiàn)一個(gè)峰,且分子量分布系數(shù)(Mw/Mn)均為1.7左右(見(jiàn)表1),表明聚合物是均一的共聚物,而非均聚物的混合體。此外,隨著共聚物中TMC含量的增加,分子量未見(jiàn)明顯變化,僅略有增大,而分子量分布無(wú)明顯變化。與此同時(shí),隨著DL-LA含量的減少,分子量及其分布也未見(jiàn)明顯變化。說(shuō)明共聚反應(yīng)中單體的轉(zhuǎn)化率較高,且反應(yīng)時(shí)間的延長(zhǎng)使共聚物發(fā)生二級(jí)酯交換反應(yīng)[7],使分子量及其分布較為均勻,不受配比的影響。
圖2 P(DL-LA/GA/TMC)共聚物的GPC圖
由1H-NMR 中DL-LA單元的δ1.4~1.6 ppm甲基質(zhì)子峰、GA單元的δ4.4~4.9 ppm亞甲基質(zhì)子峰和TMC單元的δ4.2~4.3 ppm亞甲基質(zhì)子峰的積分面積比計(jì)算共聚物組成,并由GPC測(cè)得其分子量見(jiàn)表1。
表1由1H-NMR和GPC測(cè)得的共聚物組成與分子量
Table 1 The composition and the molecular weight of the
結(jié)果表明共聚物組成與投料摩爾比基本一致,說(shuō)明DL-LA、GA和TMC各自的競(jìng)聚率雖然不同,但聚合時(shí)間較長(zhǎng),三者的開(kāi)環(huán)聚合反應(yīng)較完全,轉(zhuǎn)化也較為徹底。此外,共聚物分子量均高于1.5×105,分子量分布較窄,分布系數(shù)均在1.5~1.8之間,說(shuō)明共聚單體都參與了聚合反應(yīng)并加入到聚合物鏈中,且共聚物分子量分布較為均勻。
氣相色譜法測(cè)定了共聚物中DL-LA、GA和TMC的殘留量,不同配比共聚物的測(cè)定結(jié)果見(jiàn)表2。結(jié)果顯示經(jīng)沉淀分離精制后的共聚物中DL-LA和TMC的殘留量均≤0.15%,GA的殘留量≤0.03%,三種單體的殘留量之和≤0.3%,因此,殘留單體對(duì)聚合物的性能影響較小。
表2 P(DL-LA/GA/TMC)共聚物的單體殘留量
不同配比共聚物的DSC曲線(xiàn)見(jiàn)圖3。可見(jiàn)共聚物均顯示單一玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg),未出現(xiàn)熔融吸熱峰,表明共聚物為無(wú)定形態(tài)。這可能主要取決于含量較多的DL-LA或TMC鏈段,因其兩者均為無(wú)定形態(tài),雖然GA鏈段呈結(jié)晶態(tài),但其含量較少,無(wú)法在共聚物鏈中形成結(jié)晶相。
圖3 P(DL-LA/GA/TMC)共聚物的DSC圖
由圖3可見(jiàn),樣品1~樣品4的Tg隨著共聚物中DL-LA單元含量的逐漸減少而略有降低,這可能是因?yàn)镈L-LA中側(cè)鏈-CH3基團(tuán)使得主鏈鏈段不易旋轉(zhuǎn),分子鏈柔性較低[8],隨DL-LA含量的逐漸減少,主鏈鏈段運(yùn)動(dòng)受側(cè)鏈的影響不斷減小,使共聚物鏈的柔性相對(duì)有所增加,從而導(dǎo)致共聚物的Tg逐漸降低。與此同時(shí),隨TMC單元含量增加,樣品5~樣品11的Tg逐步降低,這是因?yàn)門(mén)MC鏈段中有3個(gè)移動(dòng)性強(qiáng)的-CH2基團(tuán),使TMC分子鏈柔性較大,而隨著TMC含量的增加,共聚物鏈柔性也逐漸增大,鏈段變得更容易運(yùn)動(dòng)[9],從而導(dǎo)致共聚物的Tg逐漸下降。
聚合物的組成是影響Tg的重要因素,無(wú)規(guī)共聚物的Tg介于各組分的Tg之間,與聚合物中不同組分的比例有關(guān)。PTMC是一個(gè)無(wú)定形聚合物,具有較低的Tg,大約在-18℃[10],PDLLA也是一個(gè)無(wú)定形聚合物,其Tg大約為53℃。共聚物在GA單元含量較少的情況下,樣品1和樣品2中由于含有較多的DL-LA單元,因此具有較高的Tg;而隨著TMC單元由25%增加到50%,其Tg依次下降,直至樣品10和樣品11的TMC單元含量較高,分別為75%和85%,因此顯示出較低的Tg,分別僅有3.63℃和-8.46℃。
將P(DL-LA/GA/TMC)共聚物模壓制成啞鈴型薄片,利用萬(wàn)能材料試驗(yàn)機(jī)對(duì)不同配比共聚物的力學(xué)性能進(jìn)行測(cè)試,結(jié)果見(jiàn)表3和圖4。
表3不同摩爾比的P(DL-LA/GA/TMC)共聚物力學(xué)性能
Table3ThemechanicalpropertiesofP(DL-LA/GA/TMC)terpolymerswithvariousmoleratios
樣品摩爾比(DL-LA∶GA∶TMC)Tg(℃)最大力(N)拉伸強(qiáng)度(MPa)斷裂伸長(zhǎng)率(%)RS75∶25∶050.46281.063.96.7185∶5∶1052.58219.251.66.1280∶10∶1051.57221.354.66.6370∶20∶1050.34229.154.86.7465∶25∶1050.05219.554.76.8565∶10∶2541.02195.354.46.7660∶10∶3037.42194.554.06.7755∶10∶3534.73103.424.2585.3850∶10∶4032.3176.515.4893.7940∶10∶5024.0940.612.41778.51015∶10∶753.634.351.2287.5115∶10∶85-8.466.962.3357.6
圖4P(DL-LA/GA/TMC)共聚物的應(yīng)力-應(yīng)變曲線(xiàn)
Fig4Stress-straincurvesofP(DL-LA/GA/TMC)terpolymers
從表3中可以看出,共聚物組成顯著影響其力學(xué)性能。樣品1~樣品4的TMC含量均為10%,隨著GA含量逐漸增加和DL-LA含量的逐漸減少,共聚物的拉伸強(qiáng)度均在54 MPa左右,而斷裂伸長(zhǎng)率無(wú)明顯差異,基本保持不變。當(dāng)TMC含量由10%增加到30%時(shí),共聚物的拉伸強(qiáng)度和伸長(zhǎng)率仍然沒(méi)有明顯變化。而隨著TMC含量的進(jìn)一步增加,共聚物的拉伸強(qiáng)度明顯地連續(xù)下降,斷裂伸長(zhǎng)率則顯著升高,并顯示出先升高后降低,當(dāng)TMC含量≥35%時(shí),共聚物顯示了熱塑性彈性體的特征(見(jiàn)圖4中樣品8和樣品9),這是因?yàn)門(mén)MC單元中有三個(gè)-CH2-,具有很強(qiáng)的柔韌性,TMC含量的增加,增大了聚合物鏈的柔性,使共聚物具有較高的斷裂伸長(zhǎng)率,當(dāng)TMC含量達(dá)到50%時(shí),共聚物伸長(zhǎng)率達(dá)到1778.5%,拉伸強(qiáng)度仍能保持在12.4 MPa。隨著TMC含量繼續(xù)增加,聚合物中-(CH2)3-含量繼續(xù)增大,柔性增加,從而導(dǎo)致Tg大幅度降低,樣品10和樣品11的Tg分別降為3.65℃和-8.46℃,進(jìn)而使其在室溫時(shí)表現(xiàn)為粘性的橡膠樣行為[7]。
為滿(mǎn)足醫(yī)用材料的使用要求,依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)GB/T16886.5-2003醫(yī)療器械生物學(xué)評(píng)價(jià),第5部分:體外細(xì)胞毒性試驗(yàn),采用MTT法對(duì)共聚物進(jìn)行了體外細(xì)胞毒性試驗(yàn)。
測(cè)試結(jié)果:供試品組的L929細(xì)胞相對(duì)增值率為92.42%,表明共聚物材料的細(xì)胞毒性反應(yīng)為1級(jí)。根據(jù)醫(yī)療器械一般可接受的細(xì)胞毒性反應(yīng)為不大于2級(jí)[11]的要求,共聚物材料可以作為醫(yī)用材料開(kāi)發(fā)使用。
本研究以辛酸亞錫為催化劑,采用本體開(kāi)環(huán)聚合法制備了一系列不同摩爾比的P(DL-LA/GA/TMC)共聚物,并研究了三種單體不同摩爾比對(duì)熱性能和力學(xué)性能的影響,結(jié)果表明:
(1)共聚物組成與投料摩爾比基本一致,共聚物分子量均高于1.5×105,分子量分布較為均勻,分布系數(shù)均在1.5~1.8之間。
(2)共聚物為無(wú)定形態(tài),其玻璃化轉(zhuǎn)變溫度(Tg)隨DL-LA和TMC含量的增加分別呈現(xiàn)升高和降低的趨勢(shì),且受TMC含量變化的影響較為明顯。
(3)共聚物組成顯著影響其力學(xué)性能,隨TMC含量增加,共聚物的拉伸強(qiáng)度呈現(xiàn)降低的趨勢(shì),而斷裂伸長(zhǎng)率呈先升高后降低的趨勢(shì)。共聚物中適量引入TMC,材料在保持較高的拉伸強(qiáng)度的基礎(chǔ)上,伸長(zhǎng)率大幅度提高,當(dāng)TMC含量≥35%時(shí),共聚物顯示了熱塑性彈性體的特征;當(dāng)TMC含量在50%時(shí),聚合物斷裂伸長(zhǎng)率達(dá)到1778.5%,拉伸強(qiáng)度仍保持在12.4 MPa,有效的提高了材料的韌性。