術(shù)前輔助放療聯(lián)合擴(kuò)大根治術(shù)治療四肢高度惡性軟組織肉瘤的療效觀察

陶志偉 田衛(wèi)群 徐 強(qiáng)

軟組織肉瘤是來源于骨外軟組織的一類原發(fā)性惡性腫瘤，其多發(fā)生于四肢，預(yù)后較差，易造成患者殘疾甚至死亡[1]。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，放療在軟組織肉瘤治療過程中的作用逐漸凸顯。既往臨床主要采用術(shù)后輔助放療，盡管該方案取得了一定的療效，但仍不能滿足臨床需求[2]。近年來，術(shù)前輔助放療逐漸得到臨床的認(rèn)可。本研究即探討術(shù)前輔助放療聯(lián)合擴(kuò)大根治術(shù)治療四肢高度惡性軟組織肉瘤的療效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2001年3月至2012年9月江西省腫瘤醫(yī)院骨與軟組織腫瘤科收治的174例四肢高度惡性軟組織肉瘤患者作為研究對(duì)象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)病理檢查確診；②至少有1個(gè)可測(cè)量病灶；③既往未接受放射治療；④腫瘤分期ⅡB～Ⅲ期(AJCC軟組織肉瘤分期第八版)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有明確遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移病灶；②并發(fā)腫瘤惡液質(zhì)；③合并嚴(yán)重基礎(chǔ)病及臟器功能不全；④合并不可控制感染。根據(jù)治療方案將上述研究對(duì)象分為觀察組(89例)與對(duì)照組(85例)。觀察組男性60例，女性39例；年齡12～80歲，平均(43.8±12.7)歲；上肢27例，下肢62例；ECOG評(píng)分0～2分，平均(1.1±0.7)分；腫瘤直徑5.5～27.1 cm，平均(7.5±5.9)cm；腫瘤分期ⅡB期53例，Ⅲ期36例；病理類型包括滑膜肉瘤28例，黏液型脂肪肉瘤19例，多形性未分化肉瘤14例，惡性神經(jīng)鞘瘤13例，腺泡狀軟組織肉瘤5例，原始神經(jīng)外胚層腫瘤10例。對(duì)照組男性55例，女性30例；年齡10～75歲，平均(44.1±13.3)歲；上肢31例，下肢54例；ECOG評(píng)分0～2分，平均(1.3±0.5)分；腫瘤直徑5.9～25.4 cm，平均(7.0±6.2)cm；腫瘤分期ⅡB期47例，Ⅲ期38例；病理類型包括滑膜肉瘤31例，黏液型脂肪肉瘤18例，多形性未分化肉瘤17例，惡性神經(jīng)鞘瘤10例，腺泡狀軟組織肉瘤4例，原始神經(jīng)外胚層腫瘤7例。兩組研究對(duì)象一般資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 研究方法

觀察組采用術(shù)前輔助放療聯(lián)合擴(kuò)大根治術(shù)方案治療，術(shù)前輔助放療方案為DT40 Gy/20次/28 d，放療完成12～14 d后，重新行影像學(xué)檢查，采用實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)RECIST(1.1版)評(píng)估治療效果，測(cè)量瘤體大小變化以及與鄰近重要血管神經(jīng)關(guān)系，再行手術(shù)切除(術(shù)中將原活檢通道一并切除)。術(shù)式：根據(jù)影像學(xué)檢查評(píng)估切除邊緣，行間室外切除，對(duì)軟組織切除較多的患者行皮瓣移植或植皮修復(fù)，臨近主要血管神經(jīng)者行邊緣切除術(shù)。對(duì)照組采用擴(kuò)大根治術(shù)聯(lián)合術(shù)后輔助放療方案治療，術(shù)式同前，術(shù)后2～3 w，待切口愈合后，給予DT60～65 Gy/30～32 次/42～44 d放療。兩組患者首次手術(shù)均采取保肢治療。隨訪期內(nèi)如腫瘤復(fù)發(fā)需再次行手術(shù)切除，如復(fù)發(fā)腫瘤巨大，或包繞重要血管神經(jīng)，則行截肢術(shù)。治療結(jié)束后對(duì)研究對(duì)象進(jìn)行隨訪。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療情況分析

觀察組患者術(shù)前輔助放療后可觸及瘤體萎縮軟化，活動(dòng)度增大，疼痛緩解，皮溫恢復(fù)正常，影像學(xué)檢查提示完全緩解(CR)5例，均為原始神經(jīng)外胚層腫瘤；部分緩解(PR)69例，瘤體最大直徑縮小33%～76%，平均(44.7±9.4)%；疾病穩(wěn)定(SD)15例，無疾病進(jìn)展(PD)患者。觀察組89例患者均順利完成術(shù)前放療，其中2例患者因外傷致術(shù)后切口開裂，行清創(chuàng)縫合術(shù)后切口痊愈，其余87例患者切口均順利愈合。對(duì)照組有5例患者因嚴(yán)重放射性皮炎無法完成既定放療劑量，被迫終止放療。

2.2 兩組患者R0切除率比較

觀察組R0切除81例，R1切除7例，R2切除1例。對(duì)照組R0切除51例，R1切除21例，R2切除13例。觀察組R0切除率顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=22.8335，P=0.0000)。見表1。

表1 兩組患者R0切除率比較/例

2.3 兩組患者切口愈合時(shí)間比較

觀察組切口愈合時(shí)間為14～21 d，平均(18.2±1.6)d。對(duì)照組切口愈合時(shí)間為12～16 d，平均(14.4±1.0)d。觀察組切口愈合時(shí)間顯著長(zhǎng)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(U=18.9076，P=0.0000)。

2.4 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥情況比較

觀察組切口不愈3例，切口感染3例，放射性皮炎5例，術(shù)后淋巴水腫12例，均為Ⅰ級(jí)。對(duì)照組切口不愈2例，切口感染4例，放射性皮炎23例，術(shù)后淋巴水腫64例，其中Ⅰ級(jí)47例，Ⅱ級(jí)10例，Ⅲ級(jí)7例。兩組患者切口不愈率(χ2=0.0027，P=0.9432)、切口感染率(χ2=0.0021，P=0.9446)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察組放射性皮炎發(fā)生率(χ2=14.8024，P=0.0001)、術(shù)后淋巴水腫程度(T=8.3048，P=0.0000)顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意，見表2。

表2 兩組患者術(shù)后并發(fā)癥情況比較/例

2.5 兩組患者遠(yuǎn)期療效比較

觀察組隨訪期內(nèi)復(fù)發(fā)9例，轉(zhuǎn)移8例，5年生存率87.2%，在9例復(fù)發(fā)患者中，4例再次手術(shù)切除成功，5例因?yàn)閺?fù)發(fā)腫瘤巨大且包繞主要血管神經(jīng)而行截肢術(shù)。對(duì)照組隨訪期內(nèi)復(fù)發(fā)25例，轉(zhuǎn)移27例，5年生存率43.5%，在25例復(fù)發(fā)患者中，3例再次手術(shù)切除成功，22例因無法局部切除而行截肢術(shù)。觀察組復(fù)發(fā)率(χ2=10.3000，P=0.0013)、轉(zhuǎn)移率(χ2=14.0355，P=0.0002)顯著低于對(duì)照組，保肢率顯著高于對(duì)照組(χ2=13.6189，P=0.0002)，5 年生存率顯著高于對(duì)照組(χ2=17.3618，P=0.0000)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

3 討論

據(jù)統(tǒng)計(jì)，軟組織肉瘤發(fā)病率在所有惡性腫瘤的比例中不到1%，并且其中75%的軟組織肉瘤組織學(xué)表現(xiàn)為高度惡性[3]。臨床發(fā)現(xiàn)對(duì)于高度惡性軟組織肉瘤患者，單純手術(shù)治療往往面臨較高的局部復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。究其原因有如下3個(gè)方面：第一，軟組織肉瘤發(fā)病部位及大小多種多樣，且常靠近重要血管神經(jīng)難以達(dá)到R0切除而造成腫瘤殘留；第二，完整廣泛地切除腫瘤對(duì)手術(shù)技巧有較高的要求，經(jīng)驗(yàn)缺乏的手術(shù)操作者因認(rèn)識(shí)不足而往往采取邊緣切除方式，其結(jié)果往往是腫瘤殘留復(fù)發(fā)，而訓(xùn)練有素的骨軟科醫(yī)生可依據(jù)術(shù)前影像學(xué)檢查評(píng)估確定較安全的切除邊界并予以實(shí)施；第三，患者抗拒截肢治療，也是腫瘤殘留復(fù)發(fā)的因素之一[4]。基于上述情況，如何降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，提高保肢率，一直是四肢高度惡性軟組織肉瘤臨床研究的重要方向。

隨著放療技術(shù)的發(fā)展，部分學(xué)者發(fā)現(xiàn)放療對(duì)軟組織肉瘤是有效的，表現(xiàn)為腫瘤惡性程度越高，放療越敏感。由于放療可引起放射區(qū)域皮膚和肌肉的損害、降低組織修復(fù)愈合能力，因此通常選擇在手術(shù)切口愈合后進(jìn)行根治性放療，該治療方法在控制腫瘤復(fù)發(fā)、提高保肢成功率上獲得了一定的效果。近年來，術(shù)前輔助放療在高度惡性軟組織腫瘤治療中逐步得到運(yùn)用。本研究發(fā)現(xiàn)術(shù)前放療可明顯縮小瘤體，MRI顯示腫瘤放療后邊界相對(duì)清晰，可形成包膜，血供減少，局灶囊性變，水腫帶吸收，從而相應(yīng)地減少手術(shù)切除范圍，降低組織損傷，且鄰近血管神經(jīng)及骨骼部位腫瘤瘢痕化，易剝離。此外，術(shù)后大體標(biāo)本病理可見腫瘤組織不同程度的變性、壞死、血管閉鎖及巨細(xì)胞反應(yīng)，效果明顯者可未見腫瘤殘留，僅可見絲線肉芽腫。與之相反的是，對(duì)照組患者由于瘤體周緣組織水腫廣泛而被迫擴(kuò)大切除范圍，損傷增加，出血量增多，并且采用根治性放療劑量，放射性皮炎、組織纖維化及水腫等副損傷加重，影響肢體關(guān)節(jié)功能[5]。

既往研究發(fā)現(xiàn)，術(shù)前輔助放療如下優(yōu)點(diǎn)亦得到認(rèn)可[6]：①以瘤體作為參照物，可進(jìn)行精確放療，靶區(qū)放射劑量集中，提高療效，降低損傷；②術(shù)前輔助放療可縮小瘤體，減少外科切除范圍，提高R0切除率，降低腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，使原本需要截肢的患者得到保肢治療；③治療前穿刺活檢創(chuàng)傷小，不易感染，愈合快，診斷明確后可盡早進(jìn)行放療，活檢通道在放療后連同病灶一并切除，未發(fā)現(xiàn)術(shù)前穿刺活檢增加腫瘤復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)；④術(shù)前輔助放療的劑量較小，靶區(qū)正常組織損傷輕，并未增加切口感染及不愈風(fēng)險(xiǎn)；⑤術(shù)后輔助放療因組織乏氧而產(chǎn)生放射抗拒，影響放療效果；⑥術(shù)后輔助放療并發(fā)癥較高，一旦腫瘤復(fù)發(fā)，因軟組織條件差而無法再次局部切除，被迫選擇截肢治療。

我們發(fā)現(xiàn)觀察組有15例患者在術(shù)前放療期間腫瘤體積未見明顯縮小，且其中5例體積還有所增大，但均未超過15%。分析原因，可能與腫瘤的惡性程度有關(guān)，并且患者就診到開始治療有2周左右時(shí)間間隔，腫瘤在此期間可能進(jìn)一步增大。通過比對(duì)放療前后MRI檢查發(fā)現(xiàn)，上述腫瘤放療后血供明顯減少，瘤體內(nèi)囊變范圍增大，周緣水腫帶吸收，仍提示放療有效，且術(shù)后均未見腫瘤復(fù)發(fā)。綜上所述，術(shù)前輔助放療聯(lián)合擴(kuò)大根治術(shù)治療四肢惡性軟組織肉瘤有助于提高R0切除率，降低并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)并改善遠(yuǎn)期預(yù)后，值得在臨床推廣。