淺析獨立第三方開展臨床研究中心稽查的工作程序

文/蔡緒柳 金迪蒂 張馨元 郝華珍

臨床試驗是保證藥品醫(yī)療器械安全性、有效性最重要的階段。臨床試驗周期較長，涉及多個相關(guān)方：醫(yī)藥企業(yè)、醫(yī)藥研發(fā)合同外包服務(wù)機(jī)構(gòu)（CRO）、研究機(jī)構(gòu)、研究機(jī)構(gòu)現(xiàn)場管理組織（SMO）、數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計單位、中心實驗室、中心影像、生物樣本運輸單位等等，試驗管理復(fù)雜，不確定因素較多，試驗過程中需要持續(xù)保證臨床試驗的質(zhì)量。監(jiān)查、稽查和視察是保證臨床試驗質(zhì)量的三個重要手段。根據(jù)ICH E6（R2），稽查是對臨床試驗的所有行為和相關(guān)文件進(jìn)行系統(tǒng)的、獨立的核查，以判定試驗的實施過程和試驗數(shù)據(jù)的記錄、分析與報告是否與試驗方案、標(biāo)準(zhǔn)操作規(guī)程（SOP）、藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范（GCP）以及現(xiàn)行的相關(guān)法律法規(guī)的要求相符[1][2][3]。

實際上可以看到，臨床試驗稽查的獨立性要求，與第三方的獨立屬性完全契合，由獨立第三方行使稽查的職責(zé)能夠更好地發(fā)揮稽查保證臨床試驗質(zhì)量的作用。我國開展藥物臨床試驗核查以來，醫(yī)藥行業(yè)的質(zhì)量意識有了明顯的提升，但是臨床試驗質(zhì)量仍有待提高。分析原因，一個重要的方面是由于醫(yī)藥企業(yè)或者CRO自身無法保證稽查的獨立性，導(dǎo)致無法客觀真實地發(fā)現(xiàn)臨床試驗過程中的質(zhì)量問題，未能及早采取糾正預(yù)防措施。同時，隨著政策法規(guī)對于創(chuàng)新藥開發(fā)的大力促進(jìn)，臨床試驗行業(yè)迅猛發(fā)展，越來越多中小型研發(fā)企業(yè)參與到藥品器械研發(fā)中，然而受研發(fā)資源和人才培養(yǎng)的限制，多數(shù)企業(yè)內(nèi)部沒有能力設(shè)置專門的稽查團(tuán)隊，使質(zhì)量管理領(lǐng)域的分工細(xì)化和第三方稽查的參與成為趨勢。

近兩年，國內(nèi)臨床試驗嚴(yán)格監(jiān)管日趨常態(tài)化，涌現(xiàn)出了較多第三方稽查主體，包括單人模式的第三方稽查、多人組成的第三方稽查團(tuán)隊以及規(guī)?；牡谌交楣?。鑒于第三方稽查是保證臨床試驗質(zhì)量的重要手段，因此有必要對專業(yè)第三方稽查公司的工作模式、工作內(nèi)容等進(jìn)行探討，以推動第三方稽查行業(yè)的規(guī)范，真正發(fā)揮臨床試驗質(zhì)量保證的作用。

1 第三方稽查介紹

參考國際第三方稽查的發(fā)展情況，醫(yī)藥領(lǐng)域的第三方稽查可全面覆蓋GCP/GLP/GMP/GPvP等各細(xì)分領(lǐng)域的GxP合規(guī)檢查。2017年中辦、國辦發(fā)布的《關(guān)于深化審評審批制度改革鼓勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》提出，可委托第三方對臨床試驗機(jī)構(gòu)進(jìn)行評估。2018年原國家食品藥品監(jiān)督管理總局辦公廳公開征求意見的《藥品檢查辦法（征求意見稿）》中提到，可委托第三方對藥品生產(chǎn)企業(yè)的質(zhì)量管理體系進(jìn)行評估。根據(jù)臨床試驗的需求，結(jié)合法規(guī)政策和行業(yè)發(fā)展趨勢，以下將對第三方稽查的基本原則、涉及的主要稽查類型作簡單介紹。

1.1 第三方稽查的基本原則

由于臨床試驗的特殊性，獨立第三方開展稽查工作，應(yīng)遵循兩大基本原則：①獨立性原則，稽查人員身份獨立，依據(jù)稽查計劃獨立開展工作，在充分溝通的基礎(chǔ)上稽查得出的專業(yè)判斷和意見不受任何組織或個人干預(yù)。②保密性原則，對稽查過程中所接觸的有關(guān)試驗信息和數(shù)據(jù)、項目信息、企業(yè)信息、機(jī)構(gòu)信息、供應(yīng)商信息等資料，不得隨意向外泄露。在相關(guān)的稽查記錄、稽查報告中也應(yīng)注意采取保密措施，防止這些信息泄露。

1.2 第三方稽查的主要類型

1.2.1 臨床試驗啟動、設(shè)計階段

臨床試驗啟動、設(shè)計階段的第三方稽查，主要包括研究中心機(jī)構(gòu)評估、供應(yīng)商評估、臨床試驗方案評估、申辦方質(zhì)量體系評估、和/或試驗用藥品代生產(chǎn)商（OEM）評估等。

研究中心機(jī)構(gòu)評估，評估臨床研究科室及輔助支持科室，是否具備完備的質(zhì)量管理系統(tǒng)，及該研究中心的項目實施能力（如臨床試驗機(jī)構(gòu)是否有良好的醫(yī)療設(shè)施、實驗室設(shè)備、人員配備，以確保受試者的安全）。

供應(yīng)商評估，主要是評估供應(yīng)商的質(zhì)量管理系統(tǒng)，以及項目實施能力，支持供應(yīng)商的選擇，比如中心實驗室、生物樣本分析檢測機(jī)構(gòu)、數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計分析單位、CROSMO。

申辦方質(zhì)量體系評估，評估其質(zhì)量管理系統(tǒng)是否具有完備的流程，用以支持藥品或器械能持續(xù)的滿足質(zhì)量要求，實現(xiàn)高質(zhì)量的產(chǎn)出、有效的風(fēng)險管理及持續(xù)改進(jìn)。

1.2.2 臨床試驗實施階段

臨床試驗實施階段的第三方稽查，主要包括研究中心現(xiàn)場稽查、生物樣本檢測現(xiàn)場稽查、數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計現(xiàn)場稽查、臨床試驗用藥品生產(chǎn)現(xiàn)場稽查，根據(jù)試驗進(jìn)度和稽查的目的，可以在臨床試驗實施的不同階段引入第三方稽查。

1.2.3 臨床試驗結(jié)束階段和注冊階段

臨床試驗結(jié)束階段的第三方稽查，主要包括臨床試驗數(shù)據(jù)自查、臨床試驗現(xiàn)場核查前準(zhǔn)備、臨床試驗現(xiàn)場核查模擬、臨床試驗現(xiàn)場核查問題調(diào)查、生產(chǎn)現(xiàn)場檢查模擬。

1.2.4 上市/批量生產(chǎn)階段

藥品上市后的第三方稽查，主要包括上市后再評價研究的稽查、GMP跟蹤檢查模擬、藥品飛行檢查模擬等。

以下將對GCP領(lǐng)域臨床研究中心第三方稽查的工作程序進(jìn)行介紹。

2 臨床研究中心第三方稽查的工作程序

2.1 稽查啟動

在了解任何試驗保密信息前，雙方應(yīng)簽署保密協(xié)議。第三方稽查將根據(jù)委托方的實際需求開展工作，稽查方應(yīng)根據(jù)臨床試驗的基本信息（分期、適應(yīng)證領(lǐng)域、實際進(jìn)度等）了解委托方的稽查目的、期望和擬解決的問題，在充分溝通需求之后確定稽查范圍。

合同簽署后，稽查委托方需提供項目相關(guān)資料，提供的資料應(yīng)包括但不限于試驗方案、研究者手冊、法規(guī)部門/倫理委員會批準(zhǔn)文件等，用于稽查方制定有針對性的稽查計劃，組建專門的稽查團(tuán)隊。

2.2 稽查前準(zhǔn)備

2.2.1 制定稽查計劃

稽查計劃應(yīng)由稽查方擬定，實施前應(yīng)獲得委托方（申辦方/CRO/機(jī)構(gòu)）審閱和批準(zhǔn)，通過對稽查計劃的充分溝通，保證稽查方與委托方對稽查實施有一致的理解。一份完整的稽查計劃應(yīng)涵蓋的信息，包括但不局限于項目概況、項目目的、稽查要點分析、稽查實施計劃、項目人員、溝通計劃、稽查對象、稽查范圍、稽查時間點、稽查組成員信息、稽查依據(jù)、稽查報告需要遞交的人員、稽查報告的時限等內(nèi)容。

其中稽查要點分析的制定，應(yīng)充分結(jié)合試驗的類型和復(fù)雜程度、該試驗用于藥品評價的重要性、適應(yīng)證風(fēng)險、研究中心的風(fēng)險、以及任何項目已知的問題[1-6]，通過稽查要點實現(xiàn)稽查覆蓋研究中心的風(fēng)險點。為保證稽查實施的范圍，筆者所在的第三方稽查公司參考EMA的做法，結(jié)合ICH E6 （R2）、中國GCP以及CFDA發(fā)布的臨床試驗現(xiàn)場核查要點，以做好一項臨床試驗為目標(biāo)，對臨床試驗涉及的內(nèi)容和要求進(jìn)行整理，總結(jié)成13個模塊：試驗用藥品/器械、設(shè)備設(shè)施、生物樣本和實驗室、實驗管理（申辦方/CRO職責(zé)）、質(zhì)量管理體系（QMS）、監(jiān)管部門和倫理、源文件管理、計算機(jī)化系統(tǒng)、數(shù)據(jù)管理與統(tǒng)計、方案依從性、受試者保護(hù)、知情同意、藥物安全與警戒，和質(zhì)量要求七性：真實性、可靠性、完整性、有效性、安全性、合規(guī)性、可控性，詳見圖1。每個模塊的關(guān)鍵環(huán)節(jié)及關(guān)鍵數(shù)據(jù)，都應(yīng)在稽查計劃中完整的體現(xiàn)。對臨床試驗質(zhì)量要求七性的全面把控，也是稽查要點設(shè)計、稽查問題的定性和影響分析的重要考量。比如，可控性要求審視申辦方或者CRO對臨床試驗的操作實施其質(zhì)量體系是否是可控的，用以評估通過抽樣的方式實施的稽查是否對其他未稽查數(shù)據(jù)、未稽查中心同樣具備可比性。

不同種類的臨床試驗，進(jìn)行的階段不同、稽查的對象不同，稽查要點也相應(yīng)不同。比如BE試驗，對生物樣本檢測分析部分是需要重點關(guān)注的；Ⅰ期臨床研究由于是首次人體試驗，更加關(guān)注受試者的安全性數(shù)據(jù)；Ⅱ、Ⅲ期臨床研究對影響安全性、有效性指標(biāo)的因素會重點分析。在入組早期階段的稽查，更側(cè)重于發(fā)現(xiàn)試驗設(shè)計方面和流程方面問題，試驗后期更側(cè)重于檢查數(shù)據(jù)的完整可靠性。

目前國際提倡的基于風(fēng)險的稽查計劃，主要通過抽樣的方式，根據(jù)風(fēng)險來確定稽查資源。這樣既可以解決稽查員資源有限的問題，還可以提高委托方在稽查方面投入的回報率。

圖1 GCP稽查的13個模塊與質(zhì)量要求的七性

2.2.2 稽查團(tuán)隊及稽查人員安排

為保證第三方稽查團(tuán)隊與委托方的溝通配合，同一項目多個中心稽查的一致性，以及同一項目涉及不同類型稽查間信息的串線核對，需要指定稽查項目經(jīng)理來管理項目，搭建項目的稽查團(tuán)隊。常見的一個項目的稽查團(tuán)隊組織架構(gòu)，見圖2。

單中心稽查由稽查組長負(fù)責(zé)?；榻M長組建2～3名稽查員的稽查小組，負(fù)責(zé)組內(nèi)的稽查任務(wù)分配?；閱T需要滿足稽查員必備的通用知識（GCP法規(guī)及臨床試驗相關(guān)法規(guī)等）、基本的稽查技能和思維方式的訓(xùn)練、必要的資質(zhì)評估、項目所涉及的專業(yè)領(lǐng)域（如腫瘤、抗菌藥物、兒童藥物等）知識，以及既往類似項目的稽查經(jīng)驗。

2.2.3 準(zhǔn)備稽查工具

稽查工具應(yīng)充分關(guān)注稽查范圍內(nèi)的所有要素，對每一稽查模塊的關(guān)鍵流程及產(chǎn)生的關(guān)鍵數(shù)據(jù)應(yīng)重點分析，同時可制定稽查檢查清單等工具輔助稽查。

圖2 稽查團(tuán)隊組織架構(gòu)

2.2.4 稽查前培訓(xùn)

由稽查項目經(jīng)理組織召開稽查前的方案培訓(xùn)和稽查計劃的培訓(xùn)，專業(yè)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的知識由外聘醫(yī)學(xué)專家培訓(xùn)。

2.3 稽查實施

2.3.1 首次會議

首次會議由稽查組長主持。首次會議的目的是確認(rèn)稽查方、被稽查方對稽查計劃的安排達(dá)成一致；介紹稽查團(tuán)隊成員，確保稽查活動能夠順利實施。首次會議應(yīng)當(dāng)是正式的，應(yīng)保存出席人員的記錄。

2.3.2 稽查實施

按照13個模塊，結(jié)合臨床試驗過程中產(chǎn)生的相關(guān)文件、設(shè)施設(shè)備、實施環(huán)境等，進(jìn)行原始資料溯源、數(shù)據(jù)鏈、藥品鏈、生物樣本鏈等系統(tǒng)性的檢查。以試驗藥品模塊為例，應(yīng)涵蓋藥品鏈從試驗藥品的申請、供應(yīng)、運輸、接收、保存、發(fā)放、配制、使用、回收及銷毀的所有環(huán)節(jié)，在每一個過程中涉及的人員、設(shè)備及產(chǎn)生的文件均需要進(jìn)行審閱核對[1][2][3]，見表1。

表1 試驗藥品模塊的稽查實施

關(guān)鍵流程 關(guān)鍵要求 關(guān)鍵人員 關(guān)鍵設(shè)備 關(guān)鍵文檔供應(yīng)·符合GMP生產(chǎn)要求·有注明為臨床試驗專用標(biāo)簽·藥品質(zhì)量合格證明·藥品的有效期證明·盲態(tài)的保證申辦方/CRA /·供應(yīng)表·GMP證書·藥檢報告運輸·運輸途中溫控要求·恒溫/常溫/避光/密閉等·運輸中藥品完整情況物流公司/快遞員運輸中溫度計冷鏈設(shè)備·運輸單·藥品裝箱單·溫控記錄·溫度計計量合格證書·快遞單接收·數(shù)量、外包裝·超溫及藥物破損的處理·接收的IWRS/IVRS注冊要求中心藥房/科室藥品管理員IWRS/IVRS系統(tǒng)（其他同上）·藥品接收單·藥品出庫入庫表·IWRS/IVRS報告（其他同上）保存·溫濕度要求·溫度濕度檢測的頻率要求·超溫及藥物破損的處理·過期處理要求中心藥房/科室藥品管理員恒溫冰箱藥品存儲柜溫度計·溫濕度記錄·藥品出庫入庫表發(fā)放·數(shù)量清點要求·患者隨機(jī)的要求·藥品注冊發(fā)放的要求·盲態(tài)的保持中心藥房/科室藥品管理員/研究者/研究護(hù)士IWRS/IVRS系統(tǒng)·用藥醫(yī)囑/處方箋·隨機(jī)報告·隨機(jī)信封·藥品出庫入庫表·藥品發(fā)放表配制 ·藥品配制要求 研究護(hù)士 / ·藥品配藥單使用·使用方法·劑量調(diào)整的要求·盲態(tài)的保持及緊急揭盲的流程研究者/受試者 輸液泵·受試者日記卡·藥品輸注記錄·輸注設(shè)備校檢和使用記錄

關(guān)鍵流程 關(guān)鍵要求 關(guān)鍵人員 關(guān)鍵設(shè)備 關(guān)鍵文檔回收 ·數(shù)量清點要求·藥品回收流程研究者/藥品管理員/CRA/申辦方/·藥品發(fā)放表·依從性計算記錄·藥品回收表銷毀 ·銷毀要求 藥品管理員/申辦方 / ·銷毀記錄·銷毀流程說明

圖3 收集和驗證稽查發(fā)現(xiàn)的過程

2.3.3 信息的收集和驗證

收集信息的方法主要包括文件記錄、觀察、訪談，收集和驗證信息的過程[7]，見圖3。

研究中心稽查期間，當(dāng)有疑問時需要對研究者、研究護(hù)士、藥品管理員等研究團(tuán)隊成員進(jìn)行訪談，了解臨床試驗實施的流程是否符合項目和法規(guī)要求、實施情況與文件記錄的一致性、對重要稽查發(fā)現(xiàn)通過訪談挖掘問題的根源、將稽查發(fā)現(xiàn)與責(zé)任人確認(rèn)核實。

2.3.4 末次會議

末次會議由稽查組長主持，參加人員包括臨床研究者、研究團(tuán)隊成員、CRACRC及申辦方代表，藥物臨床試驗機(jī)構(gòu)管理者可選擇參加。

關(guān)于稽查發(fā)現(xiàn)或稽查結(jié)論應(yīng)與研究者進(jìn)行充分的討論，以研究者理解和認(rèn)同的方式提出稽查發(fā)現(xiàn)和稽查結(jié)論。對稽查組與研究者之間關(guān)于稽查發(fā)現(xiàn)或稽查結(jié)論的分歧，應(yīng)盡可能予以解決。適當(dāng)時，稽查組可以與研究團(tuán)隊討論糾正預(yù)防建議。

此外，末次會議應(yīng)告知稽查報告提交的方式、方法和時限，以及對于任何相關(guān)的稽查后續(xù)活動（例如糾正預(yù)防措施的制定）的安排。

2.4 稽查報告的撰寫

研究中心稽查完成后，根據(jù)稽查標(biāo)準(zhǔn)操作流程的規(guī)定，稽查組長應(yīng)負(fù)責(zé)中心稽查報告的撰寫，由指定的審核人員評審后，將定稿的稽查報告發(fā)給委托方。一般稽查報告的內(nèi)容應(yīng)包括：試驗相關(guān)信息、稽查對象、稽查時間段、稽查范圍、稽查依據(jù)、稽查結(jié)果、撰寫人與審批人、報告日期等，稽查報告示例見圖4。

稽查報告中有關(guān)稽查情況的概述、試驗文件的列表、稽查實施的內(nèi)容、稽查發(fā)現(xiàn)的糾正預(yù)防建議等，根據(jù)各第三方稽查公司的SOP來確定。

根據(jù)問題的重要性及影響程度，通?；榘l(fā)現(xiàn)會按照三個級別進(jìn)行分級，重大（Critical）、主要（Major）、輕微（Minor）[8]。

①重大問題適用于當(dāng)稽查問題被認(rèn)為對受試者權(quán)益、安全或健康或?qū)εR床試驗數(shù)據(jù)的質(zhì)量和真實可靠性造成不利的影響。當(dāng)發(fā)生多個主要稽查問題的集合時可能會被歸類為一個重大的系統(tǒng)性的問題。

圖4 稽查報告示例

②主要問題適用于當(dāng)沒有被適當(dāng)?shù)墓芾?，稽查問題對受試者權(quán)益、安全和健康或臨床試驗數(shù)據(jù)的質(zhì)量和真實可靠性有可能造成不利的影響。當(dāng)發(fā)生多個輕微問題的集合時，可能會被歸類一個主要的系統(tǒng)性問題。

③輕微問題適用于對質(zhì)量管理體系或GCP原則的偏離，但該情況、操作或過程的偏離對受試者權(quán)益、安全和健康或臨床試驗數(shù)據(jù)的質(zhì)量和真實可靠性均沒有不利的影響。

2.5 稽查后CAPA計劃的制定和審核

稽查結(jié)束后將進(jìn)入糾正和預(yù)防程序，被稽查方依據(jù)稽查報告對稽查發(fā)現(xiàn)進(jìn)行根本原因分析，制定糾正和預(yù)防措施（CAPA）計劃，由稽查組長審核CAPA計劃的合理性。所有雙方的溝通記錄及產(chǎn)生的文檔均應(yīng)保留。CAPA實施后應(yīng)對CAPA的有效性進(jìn)行確認(rèn)，對于經(jīng)驗不足的被稽查方，通常也會將CAPA的有效性確認(rèn)委托給稽查方。

3 討論

隨著我國對藥物臨床試驗的監(jiān)管日趨嚴(yán)格，申辦方引入第三方稽查來評估臨床試驗的質(zhì)量已屢見不鮮。高質(zhì)量的第三方稽查，與國家現(xiàn)場檢查程序相似，并且進(jìn)一步結(jié)合了國內(nèi)外稽查的新方法，能夠為申辦方和臨床研究中心提供更早期的質(zhì)量檢查。第三方稽查的優(yōu)勢在于獨立性：即身份的獨立性，和開展工作的獨立性，這是保證稽查客觀公正的起點[9]。其次，第三方稽查公司涉及的項目范圍廣泛，稽查經(jīng)驗豐富，能夠準(zhǔn)確把握國家政策法規(guī)，給出專業(yè)的意見。此外，第三方稽查著重于發(fā)現(xiàn)臨床試驗過程中對GCP、SOPs及試驗方案的遵守情況，重視問題的解決，在試驗早期提早發(fā)現(xiàn)問題、解決問題，幫助優(yōu)質(zhì)藥品盡早上市，減少發(fā)生藥品因為臨床試驗的質(zhì)量問題而延遲上市情況。

值得關(guān)注的是，如何保證第三方稽查的稽查員能夠勝任并滿足稽查領(lǐng)域的專業(yè)性要求，是第三方稽查面臨的一個關(guān)鍵問題。筆者所在的第三方稽查公司也在倡導(dǎo)推行對稽查員進(jìn)行能力考核認(rèn)定評定，這種方法能否在第三方稽查行業(yè)推行尚需共同探討。