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    噴膜劑的研究進展

    2018-10-11 05:52:42汪雪君孫敏捷
    生物加工過程 2018年5期
    關(guān)鍵詞:增塑劑成膜溶性

    汪雪君,譚 飛,李 森,孫敏捷

    (1.中國藥科大學(xué)藥學(xué)院,江蘇南京210009;2.上海市皮膚病醫(yī)院,上海200443)

    噴膜劑是一種結(jié)合膜劑、噴霧劑和貼劑優(yōu)點于一體的新型外用給藥劑型,其使用藥用噴瓶將成膜藥液定量噴于患處,在溶劑迅速揮發(fā)后形成可見或不可見的均一透明藥膜,在持續(xù)給藥的同時,隔離保護創(chuàng)面,不僅使用方便,而且可提高其生物利用度。噴膜劑最早出現(xiàn)在20世紀60年代[1],國內(nèi)在80年代便有臨床應(yīng)用的報道,但后續(xù)研究不多。近年來,隨著一些局部和全身性疾病的發(fā)病率日益增加,對噴膜劑的關(guān)注度有所提高,目前,全世界僅透皮釋藥市場便以11%的年增長率發(fā)展,雖然該市場原基數(shù)低,但需求量仍然巨大,2015年,外用制劑收入已突破365億美元[2]。

    噴膜劑制備簡單,關(guān)鍵是膜材和工藝的選擇。得益于材料學(xué)的不斷發(fā)展,黏度低、成膜性能好的天然或合成的成膜材料來源眾多;除難溶性與敏感性藥物外,只需將藥物和基質(zhì)混勻裝入適宜的藥用噴瓶即可。與傳統(tǒng)的經(jīng)皮給藥相比,噴膜劑的優(yōu)勢主要有:1)能提高藥物分配系數(shù),形成藥物儲庫,實現(xiàn)藥物緩釋,增加皮膚滯留量或促進藥物的透皮吸收;2)定量輸出,藥物流失少,分布均勻,避免軟膏油膩感,使用方便;3)無痛無刺激性,成膜后能保護創(chuàng)面和皮損,減少二次感染,特別適合創(chuàng)面用藥;4)適用于激素類藥物的透皮給藥[3];5)與新型藥物載體結(jié)合能進行難溶性、敏感性和大分子藥物的輸送。

    目前,國內(nèi)對噴膜劑的研究多集中于中藥及其復(fù)方制劑,應(yīng)用于抗菌防護的殼聚糖生物護傷噴膜功能敷料是迄今上市最成功的產(chǎn)品。文獻報道的該類制劑還有祛敏通鼻噴膜劑[4]、復(fù)方消傷痛噴膜劑[5]、黃馬緩釋噴膜劑[6]、雌二醇透皮噴膜劑[7]和鹽酸利多卡因噴膜劑[8]等。

    1 噴膜劑的組成與制備工藝

    除主藥和溶劑外,噴膜劑的處方組成一般為成膜材料、增塑劑、促滲劑、抑菌劑和調(diào)節(jié)劑中的一種或多種,根據(jù)應(yīng)用目標可含有或不含有主藥成分。另外,普通噴膜劑的制備工藝簡單、重現(xiàn)性好,只需將前處理好的藥物與成膜液混合后灌裝即可,生產(chǎn)過程無需大型復(fù)雜設(shè)備。

    1.1 處方組成

    現(xiàn)對噴膜劑處方中的各組分進行歸納綜述。

    1.1.1 成膜材料

    噴膜劑中的成膜材料既是藥物的載體,也是制備的關(guān)鍵因素之一。優(yōu)良的成膜材料應(yīng)無毒、無刺激、自身穩(wěn)定性好,不與活性藥物產(chǎn)生相互作用。不同種類與型號的膜材適宜不同性質(zhì)的藥物與用藥要求。

    水溶性成膜材料:常用的有聚乙烯醇(vinylalcohol polymer,PVA)、殼聚糖(chitosan)、海藻酸鈉(sodium alginate)、卡波姆、Kollicoat@IR、羧甲基纖維素鈉(sodium carboxyl methyl cellulose,CMC-Na)等。目前,PVA 17-88因其優(yōu)良的水溶性和成膜性,成為外用膜劑中最常用的成膜材料之一,常作為緩釋膜組分[9-11]。殼聚糖成膜性好,且本身具有止血、抑菌作用,也是常用的成膜材料[12-13]。海藻酸鈉、卡波姆和CMC-Na的黏度較大,一般不單獨應(yīng)用于噴膜劑中,多與其他成膜材料聯(lián)合使用。Kollicoat@IR成膜液黏度極低,質(zhì)量分數(shù)可高達20%,但與許多膜材有配伍禁忌。各成膜材料的成膜性綜合評價如表1所示。

    表1 各成膜材料的成膜性評價結(jié)果

    由表1可知,常用的醇溶性成膜材料有玉米朊(zein)、丙烯酸樹脂(acid stain)和纖維素類成膜材料。玉米朊安全性好,常做薄膜包衣材料,但單獨使用時成膜性較差。丙烯酸樹脂安全無毒,有多種規(guī)格,常作外用制劑控釋膜組分[14]。纖維素類高分子材料單獨成膜,黏附性及膜韌性欠佳,一般需加入增塑劑或與其他膜材配合使用。

    常用的醇/水溶性成膜材料有交聯(lián)聚維酮(crosslinked povidone,PVP)、羥丙甲纖維素(hypromellose,HPMC)和泊洛沙姆(poloxamer)。PVP K30皮膚黏附力強,作為載體時具有抑晶作用,在中藥噴膜劑的研發(fā)中應(yīng)用廣泛,甚至已經(jīng)超過了PVA系列,可能與其良好的醇溶性和適中的黏度有關(guān)。HPMC成膜性好,黏度適中,目前已成為國內(nèi)應(yīng)用最廣泛的薄膜包衣材料,其在噴膜劑中應(yīng)用黏度略高,一般與其他成膜材料合用。泊洛沙姆單獨使用成膜性差,但其具有溫敏性,常與其他材料配合使用。

    由此可見,膜材的黏度和用量對藥物釋放有顯著的影響,且單一膜材往往難以滿足實際用藥需求,研究中常選用多種成膜材料進行配合應(yīng)用。

    1.1.2 促滲劑

    目前,應(yīng)用于噴膜劑的促滲劑主要是氮酮類、醇類、高級脂肪酸及其酯類,吡咯烷酮類和揮發(fā)油類等。在中藥噴膜劑中常用的促滲劑主要為天然促滲劑,如冰片、薄荷腦和薄荷油等,其對脂溶性藥物的促滲作用較為顯著;而月桂氮酮和吡咯烷酮的應(yīng)用則最為廣泛,其對水溶性藥物的促滲作用優(yōu)于脂溶性藥物[15]。實際應(yīng)用中,常將兩種或兩種以上的促滲劑聯(lián)合應(yīng)用,以達到協(xié)同作用,如冰片和薄荷醇均可加倍提高癸酸酯和氮酮對水難溶性藥物的促透作用,而這對于復(fù)方組分,尤其是藥物性質(zhì)有差別的復(fù)方制劑顯示出更優(yōu)越的促滲效果[16]。

    1.1.3 增塑劑

    增塑劑能增加成膜材料的柔韌性和可塑性,噴膜劑中常用的有多元醇類、聚醇類和酯類化合物,其中酯類多為水不溶性增塑劑。增塑劑的選擇應(yīng)根據(jù)藥物和膜材的性質(zhì),如若制備均一透明的膜,根據(jù)相似相溶原理,水溶性膜材選用水溶性增塑劑,脂溶性膜材選用脂溶性增塑劑;若藥物性質(zhì)與成膜材料的性質(zhì)相反,則應(yīng)選擇與膜材溶解性一致的增塑劑或復(fù)合型增塑劑,因為此情況下,增塑劑是嵌入膜材分子中發(fā)揮作用。甘油因其水溶性好、安全無毒及優(yōu)良的保濕性能,已成為噴膜劑中應(yīng)用最廣泛的增塑劑。另外,低分子量聚乙二醇安全無毒、水溶性好,具有一定增溶能力,應(yīng)用也較為廣泛。但需注意的是,增塑劑可能會通過對膜結(jié)構(gòu)的改變而影響藥物釋放,Yu等[7]在關(guān)于雌二醇透皮噴膜劑的研制中發(fā)現(xiàn)增塑劑檸檬酸三乙酯會使雌二醇的透皮速率降低。

    1.2 制備工藝

    噴膜劑的制備過程一般涉及藥物的溶解或增溶、成膜體系的混合和灌裝3個主要步驟,但制備工藝對噴膜劑的質(zhì)量和性能有關(guān)鍵影響。謝宇等[17]研究表明:納米殼聚糖和噴膜液分別加熱后混合、混合后再冷卻的步驟可以減短成膜時間,優(yōu)化噴膜劑使用性能。

    噴膜劑的一般制備過程:1)中藥及其復(fù)方制劑,其藥效成分需經(jīng)適宜的溶劑提取或分別提取、純化和濃縮,再與膜材混合,配制成相應(yīng)醇含量的噴膜體系。藥效成分可以以分子狀態(tài)溶解于成膜體系中,也可以以顆粒狀態(tài)混懸存在,噴膜混懸液甚至可以進一步加工成軟膏劑、凝膠劑等[18]。2)溶解性良好的化學(xué)藥物一般在溶解后與膜材混合。Mori等[19]在伏立康唑噴膜劑的制備中,首先將膜材(乙基纖維素與丙烯酸樹脂質(zhì)量比1∶ 2)和增塑劑(PEG-400)溶解于樟腦和薄荷醇的混合物中,藥物則溶解于酒精和丙酮的混合溶劑中,然后將成膜液在攪拌下加入藥物溶液中。3)對于難溶性藥物可以選擇適當(dāng)?shù)娜軇?、表面活性劑進行增溶,或使用納米粒、脂質(zhì)體或包合物等載體技術(shù)進行包裹增溶,再與膜材混合,也可以藥物微米粒形式混懸存在[20]。

    1.3 其他成分

    以天然大分子物質(zhì)為膜材的水性制劑和低濃度醇制劑需考慮加入合適的抑菌劑。以消毒殺菌為主要功效的噴膜劑,其含有的藥物或膜材本身具有抑菌作用,也可與低毒高效的化學(xué)抑菌劑結(jié)合,擴大抑菌譜,增強療效[21]。此外,高濃度乙醇作為溶劑時需注意其創(chuàng)面刺激性。噴膜液在灌裝前需進行pH調(diào)節(jié)和滅菌處理,特殊部位使用制劑,如口腔、鼻腔等,還應(yīng)考慮藥物的口感和代謝酶的作用[20]。

    2 質(zhì)量指標與評價方法

    目前對于噴膜劑的研發(fā)還處于初級階段,各項質(zhì)量指標還未有統(tǒng)一的藥典標準。根據(jù)目前文獻研究情況分析,噴膜劑的質(zhì)量檢測與控制指標一般有藥物含量、外觀性狀、黏度、pH和穩(wěn)定性等;另外,不同制劑對于藥液性質(zhì)、藥膜性質(zhì)(成膜性、成膜時間、均一性、柔韌性、保水性、透氣性、黏附性及溶膜性等)、噴霧均勻性、載藥量、皮膚刺激性和抑菌性能等其中的一項或多項有不同的要求。崔曰新[8]在關(guān)于鹽酸利多卡因噴膜劑的研究中,對藥液性質(zhì)、藥膜韌性、溶解性、吸濕性、保濕性和透氣性等做了非常細致的考察。朱玉蓮[22]在化瘀消腫噴膜劑的研究中對噴膜劑進行了外觀性狀、pH、成膜與膜維持時間、溶膜試驗及含量測定等一系列質(zhì)量評價。Garvie-Cook 等[23]使用原子能顯微鏡對噴霧后藥膜的均一性進行了考察。針對抑菌護創(chuàng)研制的產(chǎn)品需對其皮膚刺激性和抑菌性能做專門的評價[24]。此外,可以參考《中國藥典》(2015版)對于膜劑部分的質(zhì)量要求。

    由于噴膜劑屬于經(jīng)皮給藥劑型,其給藥后的評價方法可參照普通經(jīng)皮給藥制劑。對含藥制劑,主藥的定性定量方法一般采用液相色譜和紫外吸收法,對于組分復(fù)雜的中藥制劑,薄層色譜法也較常用。對于制劑的透皮分析,多采用Franz擴散池裝置,使用適宜的半透膜或動物皮膚做滲透模型,通過測定不同時間點接收液中的藥物含量進行藥物透皮的定量分析[25-26]。對于制劑的皮膚靶向評價,亦可采用Franz擴散池法進行,通過測定不同時間點皮膚樣品中的藥物含量,比較累積滯留量。另外,陳華兵[27]將不同時間點的皮膚樣品洗去殘余藥液后進行固定,切片后用熒光顯微鏡觀察,可以更仔細地觀察藥物的滲透途徑和在皮膚及其附屬器官中的靶向分布。陳桐楷[28]將給予氫溴酸高烏甲素固體脂質(zhì)納米粒后的皮膚組織進行角質(zhì)層掃描電鏡分析,觀察到了角質(zhì)層表面的腔隙與不連續(xù)性,驗證了固體脂質(zhì)納米粒在皮膚表面的水合作用。張靜思等[29-30]采用傅里葉變換紅外光譜、X線衍射(XRD)、拉曼光譜和差示掃描量熱法(DSC)等對藥物、載體、溶劑和膜材之間的相互作用進行了系統(tǒng)分析。此外,DSC和XRD還可以用來分析藥物在膜中的存在形式[31-32],顯微鏡可以直觀地觀察藥物與膜的相容性以及藥膜的致密均勻程度。

    3 藥物滲透機制與研究熱點

    藥物在溶劑揮發(fā)后形成的過飽和狀態(tài)是噴膜劑經(jīng)皮滲透的重要因素,其易在角質(zhì)層中形成藥物儲庫而實現(xiàn)藥物的緩慢釋放。由于角質(zhì)層的屏障作用,噴膜劑不僅適用于經(jīng)皮滲透,在局部靶向中也有應(yīng)用前景。

    3.1 藥物滲透機制

    在噴膜劑的給藥過程中,若藥物以分子的形式溶于含有成膜材料的溶劑中,在進行噴霧給藥后,溶劑迅速揮發(fā),形成均勻透明的載藥薄膜。由于溶劑的揮發(fā),藥物的濃度和熱力學(xué)活性不斷提高或形成過飽和狀態(tài),其經(jīng)皮滲透能力隨熱力學(xué)活性的升高相應(yīng)地增強,而此時黏附性良好的膜材在皮膚表面不僅產(chǎn)生了水合促滲效應(yīng),而且也發(fā)揮了抑制藥物結(jié)晶的作用[29,33]。在Patel等[34]研究的噴膜劑中,抗菌藥洛匹那韋在以Kollidon?為基質(zhì)的膜材中進行局部給藥后,其生物利用度比口服給藥提高了3倍。若藥物在與膜材混合前先進行了增溶、包合或載體制備等前處理,其經(jīng)皮行為會因過飽和狀態(tài)和熱力學(xué)性能的改變而發(fā)生顯著變化。

    3.2 研究熱點

    外用制劑的吸收無需經(jīng)歷胃腸道的消化和肝臟的首過代謝作用,但對于大多數(shù)藥物來說,角質(zhì)層的屏障是透皮給藥的最大障礙。載藥噴膜劑的應(yīng)用前景之一便是:成膜后藥物形成的過飽和狀態(tài)和載體的抑晶作用使藥物在不加促滲劑的情況下就有良好的透皮效果[5]。針對主藥的不同性質(zhì),處方中還可選擇合適的透皮促滲劑進一步促進吸收。

    另外,早期經(jīng)皮給藥的關(guān)注點是如何增加透皮量,而目前,對于皮膚表層靶向的關(guān)注度則是重點。在噴膜劑中,充分利用藥膜的緩釋和角質(zhì)層的屏障作用,加之改變藥物分子的熱力學(xué)性能,可以開發(fā)出各種局部靶向制劑,在提高靶組織藥效的同時,降低全身毒副作用。

    據(jù)目前研究分析,處方中的膜材與濃度、溶劑、藥物增溶用表面活性劑和各種促滲劑均可能改變藥物的經(jīng)皮行為:1)膜材種類和用量會影響其釋藥能力。Kristiina等[35]制備了含有奮乃靜的丙烯酸樹脂藥膜,研究發(fā)現(xiàn)藥物含量和膜材黏度會影響藥物的釋放。俞振偉等[7]在雌二醇噴膜劑的研究中發(fā)現(xiàn),增塑劑的使用會通過增加膜材分子間的內(nèi)聚力而減緩藥物的釋放。2)溶劑對藥物釋放和穩(wěn)定性有較大影響,大多有機溶劑本身具有經(jīng)皮促滲效果。Evren等[3]在對睪酮透皮噴膜劑的研究中發(fā)現(xiàn),睪酮在乙醇、丙二醇、水體積比為1∶ 1∶ 1的溶劑中形成的飽和狀態(tài)具有最好的透皮效果,但該處方卻存在藥物結(jié)晶和相分離的不穩(wěn)定性。3)表面活性劑能增加藥物的溶解度,但可能降低其熱力學(xué)性能。陳華兵[28]制備了鬼臼毒素微乳凝膠和不同表面活性劑的鬼臼毒素固體脂質(zhì)納米粒,結(jié)果發(fā)現(xiàn),表面活性劑的種類和用量會通過影響藥物的熱力學(xué)性能而明顯改變其透皮和組織滯留量。4)另外,普遍認為會增加藥物透皮量的乙醇,也可能是增加皮膚滯留量的因素,這與其在處方中的存在方式密切相關(guān)[36]。許多研究結(jié)果表明,若藥物用載體包裹后給藥,不同處方、工藝和載體類型會顯著影響其經(jīng)皮行為[37-39]。因此對于藥物噴膜處方的研發(fā),各種影響其透皮和組織滯留比的因素將是研發(fā)過程的核心與關(guān)鍵。

    4 市場情況

    目前,國內(nèi)噴膜劑上市產(chǎn)品以醫(yī)療器械為主,載藥噴膜劑還未有成功上市產(chǎn)品。目前,殼聚糖抗菌護創(chuàng)噴膜劑已有7個不同公司的相似產(chǎn)品上市。而針對噴膜劑的研究,主要集中在抗菌止血、皮膚淺表性創(chuàng)面愈合、真菌感染和局部鎮(zhèn)痛之類,另有少量對激素藥物的應(yīng)用研究。國外上市的該劑型產(chǎn)品已有:用于治療男性性腺機能減退的睪酮,商品名Axiron?[40];用于抗炎抗過敏治療的睪酮氫化可的松,商品名Liqui-Patch technology[41]等。另外,還有較多對局部鎮(zhèn)痛[4]和精神類藥物[1]的研究。

    5 局限性

    對于噴膜劑的研究,目前仍處于初步階段,而對于例如載藥納米噴膜劑類的結(jié)合型研究,更是處于萌芽階段。因此:1)對于該劑型的體內(nèi)體外研究分析方法有限,尚無法定的質(zhì)量標準,研究結(jié)果缺乏對比性;2)當(dāng)噴膜劑與不同載體結(jié)合時,藥物釋放受到膜和載體的雙重控制,釋放的速率和程度與單一載體有較大區(qū)別,其經(jīng)皮行為更需深入研究;3)噴膜劑中的藥物長期在液態(tài)下存貯,可能涉及晶型的轉(zhuǎn)變和包材的吸附影響[42],而給藥后,藥物隨溶劑蒸發(fā)形成的過飽和狀態(tài)可能會引起沉淀。

    6 展望

    二十世紀八九十年代以來,許多品種的外用制劑經(jīng)歷了從無到有的過程,而如今制劑的發(fā)展已經(jīng)逐漸走向安全實用。根據(jù)部分臨床應(yīng)用報告,糖皮質(zhì)激素、抗感染藥物用藥數(shù)量為皮膚科用藥數(shù)量的前兩位[43],這與噴膜劑的適用范圍不謀而合。對于噴膜劑的研發(fā),科研人員既可以利用制劑本身良好的促滲性能,開發(fā)更有效實用、經(jīng)濟便捷的外用制劑,也可將其和各類新型經(jīng)皮給藥技術(shù)結(jié)合,拓寬研發(fā)空間,優(yōu)化給藥方式。

    在不斷發(fā)展的未來,噴膜劑的研發(fā)還會有更廣闊的空間:1)中藥單體及復(fù)方制劑再開發(fā)。中藥開發(fā)成噴膜劑能大大提高藥材的利用率且穩(wěn)定性良好,目前還有大量中藥單體成分需開發(fā)成滲透性良好的外用制劑[44-45];2)外用制劑由于其安全性高的突出優(yōu)點,更是兒童新藥研發(fā)的首選劑型之一;3)噴膜劑中藥物的液態(tài)形式,適用于精神、鎮(zhèn)痛和麻醉類等易被濫用的藥物;4)應(yīng)用于激素類藥物的外用維持性治療[3];5)針對難溶性和不穩(wěn)定性藥物,將噴膜與藥物載體技術(shù)相結(jié)合,開發(fā)各種長效、靶向制劑[46];6)對于全身毒副作用較大的痤瘡、皮膚癌、尖銳濕疣類局部藥物,開發(fā)新一代高效安全制劑;7)將噴膜劑的優(yōu)點與一些物理促滲法和藥物傳遞系統(tǒng)結(jié)合,進行大分子藥物的透皮吸收[47]。

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