國內(nèi)外體外診斷產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)體系研究

【作 者】王軍，張宏，代蕾穎，王會如，盧民

北京市醫(yī)療器械檢驗所，北京市，101111

體外診斷（In Vitro Diagnosis，IVD）產(chǎn)品被稱為“醫(yī)生的眼睛”，在臨床診斷中往往能發(fā)揮70%的作用，其應(yīng)用貫穿于輔助診斷、治療方案選擇、有效性評價、確診治愈等疾病治療全過程。近年來，隨著科學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，以及人們對生活質(zhì)量和醫(yī)療保健的日益重視，體外診斷領(lǐng)域呈快速發(fā)展趨勢，每年以接近20%的增長率持續(xù)高速發(fā)展，2016年中國體外診斷市場容量達(dá)到600億元[1-3]。體外診斷行業(yè)已成為醫(yī)療器械中最活躍并且發(fā)展最快的領(lǐng)域之一。

體外診斷產(chǎn)品質(zhì)量與人民健康息息相關(guān)，因此完善的體外診斷產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)體系，無論是對促進(jìn)行業(yè)規(guī)范，還是服務(wù)政府監(jiān)管，都具有非常重要的意義。本文對國際（ISO）、歐盟、美國和我國的體外診斷產(chǎn)品相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了分析比較，提出進(jìn)一步完善我國體外診斷產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)體系建設(shè)的建議，為加強體外診斷產(chǎn)品監(jiān)管提供參考。

1 國外體外診斷產(chǎn)品相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)狀

1.1 ISO體外診斷產(chǎn)品相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)狀

ISO/TC 212臨床實驗室檢測和體外診斷試驗系統(tǒng)（Clinical Laboratory Testing and In Vitro Diagnostic Test Systems）是國際標(biāo)準(zhǔn)化組織（ISO）下設(shè)的技術(shù)委員會，負(fù)責(zé)醫(yī)學(xué)實驗室和體外診斷試驗系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)化工作，包括質(zhì)量管理、檢驗前和檢驗后程序、分析性能、實驗室安全、參考系統(tǒng)和質(zhì)量保證[4]。ISO/TC 212成立于1994年，秘書處設(shè)在美國臨床實驗室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）。

ISO/TC 212下設(shè)5個工作組：參考系統(tǒng)工作組（Reference Systems）、體外診斷產(chǎn)品工作組（In Vitro Diagnostic Products）、微生物和分子診斷工作組（Microbiology and Molecular Diagnostics）、醫(yī)學(xué)實驗室質(zhì)量和能力工作組（Quality and Competence in the Medical Laboratory）和實驗室生物風(fēng)險管理（Laboratory Biorisk Management）。

截止到2017年底，ISO/TC 212發(fā)布了26項國際標(biāo)準(zhǔn)，其中有些標(biāo)準(zhǔn)，如ISO 15189《醫(yī)學(xué)實驗室質(zhì)量和能力的要求》、ISO 17511《體外診斷醫(yī)療器械生物樣品中量的測量 校準(zhǔn)品和控制物質(zhì)賦值的計量學(xué)溯源性》、ISO 15193《體外診斷醫(yī)療器械 生物源性樣品中量的測量 參考測量程序內(nèi)容和說明的要求》、ISO 15194《體外診斷醫(yī)療器械 生物源性樣品中量的測量 對有證參考物質(zhì)及其支持性文件內(nèi)容的要求》、ISO 15195《檢驗醫(yī)學(xué) 參考測量實驗室的要求》、ISO 15197《體外診斷檢驗系統(tǒng) 對糖尿病管理中自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)的要求》，影響力非常大，在全球范圍內(nèi)被廣泛采用。這26項國際標(biāo)準(zhǔn)中參考系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)為5項，醫(yī)學(xué)實驗室相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)為8項，體外診斷產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)為13項，體外診斷產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)占標(biāo)準(zhǔn)總數(shù)的50%。13項體外診斷產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)中，關(guān)于體外診斷產(chǎn)品標(biāo)簽說明書規(guī)定的標(biāo)準(zhǔn)有6項，比例較大，產(chǎn)品性能評價方法標(biāo)準(zhǔn)有4項，只有3項標(biāo)準(zhǔn)是針對具體產(chǎn)品的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)。

1.2 歐盟體外診斷產(chǎn)品相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)狀

歐盟標(biāo)準(zhǔn)由歐盟標(biāo)準(zhǔn)化機構(gòu)管理，各歐盟國家的國家標(biāo)準(zhǔn)由各國的國家標(biāo)準(zhǔn)化機構(gòu)自行管理，但受歐盟標(biāo)準(zhǔn)化方針政策和戰(zhàn)略所約束。歐洲標(biāo)準(zhǔn)化委員會（European Committee for Standardization，CEN）下設(shè)的CEN/TC 140體外診斷醫(yī)療器械技術(shù)委員會（In Vitro Diagnostic Medical Devices）負(fù)責(zé)體外診斷醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)化工作，秘書處設(shè)在德國標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會（DIN）[5]。

CEN/TC 140發(fā)布了37項標(biāo)準(zhǔn)，其中20項是認(rèn)可ISO/TC 212發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)。37項標(biāo)準(zhǔn)中，醫(yī)學(xué)實驗室管理標(biāo)準(zhǔn)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)為12項，參考系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)為5項，臨床標(biāo)本貯存裝置相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)為2項（CEN規(guī)定標(biāo)本貯存裝置標(biāo)準(zhǔn)屬于CEN/TC 140的職責(zé)范圍），IVD產(chǎn)品相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)為18項。18項IVD產(chǎn)品相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)中，涉及到IVD性能評價方法、取樣方法、原材料、標(biāo)簽說明書規(guī)定等。CEN/TC 140制定的標(biāo)準(zhǔn)是為了支持歐盟《體外診斷醫(yī)療器械指令》（98/97/EC）在歐盟范圍內(nèi)的統(tǒng)一執(zhí)行。歐盟2017年發(fā)布了新法規(guī)即《體外診斷醫(yī)療器械》（2017/746號），因此這些標(biāo)準(zhǔn)將在不久的將來進(jìn)行修訂[6]。

1.3 美國體外診斷產(chǎn)品相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)狀

美國臨床實驗室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）成立于1968年，CLSI標(biāo)準(zhǔn)化領(lǐng)域涉及到當(dāng)今檢驗醫(yī)學(xué)發(fā)展的方方面面，主要包括自動化和信息化、臨床化學(xué)和毒理學(xué)、性能評價方案、血液學(xué)、免疫和配體分析、微生物學(xué)、分子生物學(xué)、即時檢驗、質(zhì)量體系和實驗室操作9大領(lǐng)域。迄今為止，CLSI發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)在400項左右[7]。CLSI主要關(guān)注醫(yī)學(xué)實驗室標(biāo)準(zhǔn)化，其標(biāo)準(zhǔn)按內(nèi)容主要分為兩大類：一類是實驗室檢驗程序的標(biāo)準(zhǔn)化；另一類是實驗室所使用方法的標(biāo)準(zhǔn)化。CLSI的一些標(biāo)準(zhǔn)被美國FDA認(rèn)可和使用。FDA下屬的器械和輻射健康中心（CDRH）負(fù)責(zé)醫(yī)療器械的監(jiān)管，依據(jù)《食品與藥品管理現(xiàn)代化法案》進(jìn)行醫(yī)療器械協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)的認(rèn)可和使用。CDRH認(rèn)為使用認(rèn)可的協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)，可為器械安全性和有效性的審查提供參考。目前，CDRH已認(rèn)可CLSI制定的102項標(biāo)準(zhǔn)作為協(xié)調(diào)標(biāo)準(zhǔn)[8]。

2 我國體外診斷產(chǎn)品相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)現(xiàn)狀

全國醫(yī)用臨床檢驗實驗室和體外診斷系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)化技術(shù)委員會（SAC/TC 136）是我國負(fù)責(zé)體外診斷系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)化工作的技術(shù)機構(gòu)，由國家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會（SAC）批準(zhǔn)成立于1988年，對口ISO/TC 212，秘書處設(shè)在北京市醫(yī)療器械檢驗所。“十一五”以來，國家標(biāo)準(zhǔn)化管理委員會和國家食品藥品監(jiān)督管理總局對醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)工作非常重視，加強管理，協(xié)調(diào)各方面資源，保障標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)費。近年來，我國體外診斷產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)數(shù)量和質(zhì)量均得到大幅提升。截至2018年3月，SAC/TC 136歸口發(fā)布標(biāo)準(zhǔn)219項，其中國家標(biāo)準(zhǔn)16項，行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)203項。這些標(biāo)準(zhǔn)在體外診斷試劑研發(fā)、生產(chǎn)和監(jiān)管方面發(fā)揮著重要作用。

我國體外診斷標(biāo)準(zhǔn)體系見圖1。縱向看，產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)分為四個層級，從通用標(biāo)準(zhǔn)到領(lǐng)域通用標(biāo)準(zhǔn)，再到門類通用標(biāo)準(zhǔn)，最下面層級為產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)和專用標(biāo)準(zhǔn)[9]。219項標(biāo)準(zhǔn)中通用標(biāo)準(zhǔn)為44項，占標(biāo)準(zhǔn)總量的20%，其余產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)和專用標(biāo)準(zhǔn)為175項。通用標(biāo)準(zhǔn)是產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的基礎(chǔ)，是制訂產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的依據(jù)，包括原料標(biāo)準(zhǔn)、術(shù)語標(biāo)準(zhǔn)、命名標(biāo)準(zhǔn)、性能評估標(biāo)準(zhǔn)、過程管理標(biāo)準(zhǔn)等等。橫向看標(biāo)準(zhǔn)體系，依據(jù)體外診斷產(chǎn)品的關(guān)鍵技術(shù)問題和應(yīng)用環(huán)節(jié)，體外診斷系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)化工作分為三個重要領(lǐng)域：參考系統(tǒng)、體外診斷產(chǎn)品、臨床實驗室質(zhì)量和能力。參考系統(tǒng)是指體外診斷產(chǎn)品研發(fā)設(shè)計時要重點考慮量值溯源以及溯源所需的參考測量系統(tǒng)，這是保證臨床檢驗結(jié)果準(zhǔn)確可比的前提；體外診斷產(chǎn)品是指要建立產(chǎn)品質(zhì)量控制和質(zhì)量評價的統(tǒng)一技術(shù)規(guī)范；臨床實驗室質(zhì)量和能力是指要對使用體外診斷產(chǎn)品的臨床醫(yī)學(xué)實驗室的質(zhì)量和能力提出要求，從而規(guī)范實驗室管理。SAC/TC 136的標(biāo)準(zhǔn)體系覆蓋體外診斷產(chǎn)品的上游（研發(fā)）、中游（產(chǎn)品）和下游（使用）全過程。219項標(biāo)準(zhǔn)中醫(yī)學(xué)實驗室相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)7項，參考系統(tǒng)相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)7項，體外診斷產(chǎn)品相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)205項。體外診斷產(chǎn)品領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)比重很大，占了標(biāo)準(zhǔn)總量的94%，這是與我國體外診斷產(chǎn)品的特點和現(xiàn)階段監(jiān)管需求相吻合的。體外診斷產(chǎn)品品種繁多，2013年國家食品藥品監(jiān)督管理總局發(fā)布的體外診斷試劑分類子目錄中公布的體外診斷試劑達(dá)到766種，如果再區(qū)分方法學(xué)，數(shù)量會更大，并且隨著技術(shù)的發(fā)展，新靶標(biāo)和新方法還在不斷涌現(xiàn)，因此標(biāo)準(zhǔn)化的需求非常大。

圖1 我國體外診斷系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)體系Fig.1 IVD standardization system in China

按學(xué)科類別，體外診斷產(chǎn)品又可細(xì)分為血液體液、生化、免疫、微生物和分子診斷五大類。124項具體產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)在各個細(xì)分領(lǐng)域中的分布見表1。表1數(shù)據(jù)顯示，免疫領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)比重最大，生化領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)比重次之，血液體液和微生物比重相當(dāng)。分子診斷作為新興技術(shù)，近年來快速發(fā)展，標(biāo)準(zhǔn)化工作也進(jìn)展比較快[10]，目前分子診斷標(biāo)準(zhǔn)占到接近10%的比例。

表1 體外診斷產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)按細(xì)分領(lǐng)域統(tǒng)計結(jié)果Tab.1 Statistics of IVD standards according to the subjects

3 國內(nèi)外標(biāo)準(zhǔn)比較分析

將我國體外診斷標(biāo)準(zhǔn)體系與國際、國外進(jìn)行比較，在標(biāo)準(zhǔn)數(shù)量、類型與內(nèi)容上存在一定的差別。

3.1 從標(biāo)準(zhǔn)數(shù)量上看，我國標(biāo)準(zhǔn)數(shù)量多，超過國際標(biāo)準(zhǔn)數(shù)量

如前文所述，我國體外診斷標(biāo)準(zhǔn)數(shù)量遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過ISO和歐盟。2005年以前，SAC/TC 136發(fā)布的標(biāo)準(zhǔn)不到20項。大多數(shù)標(biāo)準(zhǔn)是在“十一五”“十二五”期間制定的。自“十一五”以來，隨著體外診斷產(chǎn)業(yè)不斷發(fā)展壯大，國家對醫(yī)療器械標(biāo)準(zhǔn)逐步重視，國家食藥監(jiān)管部門針對體外診斷標(biāo)準(zhǔn)缺口大的現(xiàn)狀，提出了“十二五”制修訂100項體外診斷標(biāo)準(zhǔn)的目標(biāo)。體外診斷標(biāo)準(zhǔn)化工作突飛猛進(jìn)，標(biāo)準(zhǔn)體系基本建立，制修訂標(biāo)準(zhǔn)數(shù)量大幅增加，十年時間內(nèi)自主研發(fā)制定標(biāo)準(zhǔn)數(shù)量近兩百項，為服務(wù)行業(yè)監(jiān)管和促進(jìn)產(chǎn)業(yè)發(fā)展做出了貢獻(xiàn)。

3.2 從標(biāo)準(zhǔn)類型上看，我國產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)多

產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)數(shù)量占了我國體外診斷標(biāo)準(zhǔn)總量的較大比重，這種現(xiàn)狀是與我國體外診斷產(chǎn)業(yè)發(fā)展現(xiàn)狀及我國現(xiàn)階段標(biāo)準(zhǔn)化水平相吻合的。體外診斷在我國屬于新興產(chǎn)業(yè)，起步于二十世紀(jì)九十年代，發(fā)展于二十一世紀(jì)，標(biāo)準(zhǔn)化工作也是近十年來才快速發(fā)展。在發(fā)展現(xiàn)階段，一方面需要大量的產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)對產(chǎn)品質(zhì)量和市場進(jìn)行規(guī)范；另一方面，方法標(biāo)準(zhǔn)、基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)的研究制定需要大量資料收集、調(diào)查研究、實驗驗證，需要技術(shù)的積累和沉淀，更離不開我國本土體外診斷產(chǎn)業(yè)水平的整體上升。

3.3 從標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容上看，我國產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)大都會給出具體質(zhì)量指標(biāo)，國際或其他國家標(biāo)準(zhǔn)較少規(guī)定性能指標(biāo)

我國產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)一般都會給出具體性能指標(biāo)的規(guī)定，而國際或其他國家的標(biāo)準(zhǔn)很少去規(guī)定性能指標(biāo)。以血糖自測產(chǎn)品為例，GB/T 19634—2005《體外診斷檢驗系統(tǒng) 自測用血糖監(jiān)測系統(tǒng)通用技術(shù)條件》列出了自測用血糖產(chǎn)品的質(zhì)量指標(biāo)和安全要求，主要用于產(chǎn)品型式檢驗或驗收。國際上也有血糖自測產(chǎn)品的標(biāo)準(zhǔn)ISO 15197，ISO 15197包含了對產(chǎn)品的設(shè)計開發(fā)、產(chǎn)品安全性和可靠性、分析性能評價、用戶性能驗證、標(biāo)簽說明書規(guī)定等要求，是一個針對研發(fā)、生產(chǎn)、使用各環(huán)節(jié)的全面、系統(tǒng)的標(biāo)準(zhǔn)。分析國內(nèi)國際標(biāo)準(zhǔn)差異原因，可能與各國產(chǎn)業(yè)發(fā)展水平、監(jiān)管需求、標(biāo)準(zhǔn)理念等國情有關(guān)。在我國，體外診斷產(chǎn)業(yè)處于高速發(fā)展階段，市場上產(chǎn)品質(zhì)量參差不齊，從市場、政府監(jiān)管，再到用戶使用，各個環(huán)節(jié)都需要明確具體的質(zhì)量規(guī)范，從而對產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量判定。而在發(fā)達(dá)國家，市場秩序和監(jiān)管體系相對規(guī)范成熟，性能指標(biāo)由生產(chǎn)廠家自己建立，并承擔(dān)相應(yīng)責(zé)任，因而在標(biāo)準(zhǔn)層面很少去設(shè)立具體的質(zhì)量指標(biāo)。

4 對我國體外診斷產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)體系建設(shè)的建議

體外診斷標(biāo)準(zhǔn)是體外診斷產(chǎn)品研制、生產(chǎn)、使用和監(jiān)管所遵循的統(tǒng)一技術(shù)要求，也是體外診斷產(chǎn)業(yè)發(fā)展水平的重要標(biāo)志。當(dāng)前，標(biāo)準(zhǔn)化法改革進(jìn)入到深化階段和戰(zhàn)略推進(jìn)階段，醫(yī)療器械審評審批制度改革持續(xù)推進(jìn)。開展質(zhì)量提升行動，加強全面質(zhì)量監(jiān)管，全面提升質(zhì)量水平，必須要做到標(biāo)準(zhǔn)先行。隨著體外診斷產(chǎn)業(yè)的快速發(fā)展，體外診斷標(biāo)準(zhǔn)建設(shè)進(jìn)入到發(fā)展關(guān)鍵時期。未來，將繼續(xù)以“服務(wù)于監(jiān)管、服務(wù)于產(chǎn)業(yè)發(fā)展”為目標(biāo)，以需求為導(dǎo)向，持續(xù)開展體外診斷標(biāo)準(zhǔn)制修訂工作。

4.1 繼續(xù)加強體外診斷產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)的制修訂

體外診斷試劑產(chǎn)品項目種類多，涉及技術(shù)領(lǐng)域復(fù)雜。在科學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展背景下，新的檢驗項目和檢驗技術(shù)平臺不斷涌現(xiàn)。盡管目前發(fā)布的體外診斷國行標(biāo)已不少，但體外診斷領(lǐng)域的標(biāo)準(zhǔn)制定和完善工作，遠(yuǎn)遠(yuǎn)跟不上體外診斷產(chǎn)品更新的速度，對標(biāo)準(zhǔn)需求仍然持續(xù)增長，今后工作中要進(jìn)一步加強體外診斷產(chǎn)品技術(shù)標(biāo)準(zhǔn)的制修訂工作。

4.2 完善體外診斷領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)體系，加強標(biāo)準(zhǔn)協(xié)調(diào)性研究

經(jīng)過長期的實踐，體外診斷系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)體系已經(jīng)建立，基本能滿足體外診斷產(chǎn)業(yè)發(fā)展需求，但是標(biāo)準(zhǔn)結(jié)構(gòu)仍需進(jìn)一步優(yōu)化，產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)居多，基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)、方法標(biāo)準(zhǔn)少。在下一步的標(biāo)準(zhǔn)制修訂工作中，更高效地發(fā)揮現(xiàn)有資源，將工作重心放在基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)、通用標(biāo)準(zhǔn)和方法標(biāo)準(zhǔn)的制定上，加強標(biāo)準(zhǔn)協(xié)調(diào)性、適用性研究，形成一套符合我國國情的體外診斷領(lǐng)域標(biāo)準(zhǔn)體系。

4.3 做好基礎(chǔ)研究和技術(shù)儲備，加強重點標(biāo)準(zhǔn)的制修訂

加強溯源和參考測量系統(tǒng)標(biāo)準(zhǔn)研究，關(guān)注質(zhì)譜、數(shù)字PCR、高通量測序、即時檢驗（POCT）等新興技術(shù)領(lǐng)域體外診斷標(biāo)準(zhǔn)體系的研究，加強突發(fā)公共衛(wèi)生事件應(yīng)急處置所需的標(biāo)準(zhǔn)，做好標(biāo)準(zhǔn)前瞻性研究和技術(shù)儲備。

4.4 加大標(biāo)準(zhǔn)宣貫力度，提高標(biāo)準(zhǔn)執(zhí)行能力

隨著已發(fā)布標(biāo)準(zhǔn)數(shù)量的日益增多，要充分利用各種現(xiàn)代化信息手段，加強標(biāo)準(zhǔn)的宣貫，增進(jìn)生產(chǎn)企業(yè)、管理部門、檢驗檢測機構(gòu)和臨床使用單位等各方對標(biāo)準(zhǔn)的了解和可獲得性，督促企業(yè)適時跟蹤國行標(biāo)制修訂動態(tài)。