PCV疫苗預(yù)防肺炎球菌性疾病的臨床進(jìn)展及經(jīng)濟(jì)性研究

劉娜 劉永軍 李子揚(yáng) 顧英立

摘 要：肺炎球菌性疾病在嬰幼兒中具有較高的發(fā)病率和死亡率，隨著抗生素耐藥性趨高，應(yīng)用疫苗積極預(yù)防顯得尤為必要。然目前國(guó)內(nèi)相關(guān)研究較少，針對(duì)國(guó)內(nèi)外PCV疫苗預(yù)防肺炎球菌性疾病的臨床進(jìn)展和經(jīng)濟(jì)性進(jìn)行研究探討，為我國(guó)肺炎球菌性疾病的預(yù)防管理提供建議。

關(guān)鍵詞：肺炎球菌性疾?。籔CV疫苗；臨床進(jìn)展；經(jīng)濟(jì)性

中圖分類號(hào)：F24 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：Adoi：10.19311/j.cnki.1672-3198.2018.29.039

1 肺炎球菌性疾病背景

肺炎球菌性疾?。≒neumococcal Disease，PDs）是全球嚴(yán)重的公共衛(wèi)生問題之一。根據(jù)肺炎球菌（Streptococcus pneumoniae，Spn，也稱為“肺炎鏈球菌”）感染部位不同，分為侵襲性肺炎球菌性疾?。↖nvasive Pneumococcal Disease，IPDs）和非侵襲性肺炎球菌性疾病（Non-invasive Pneumococcal Disease，NIPDs）兩類。IPDs是指Spn入侵血液引發(fā)肺炎球菌感染，比如腦膜炎、菌血癥和肺炎等；NIPD即Spn局部浸潤(rùn)，引起急性中耳炎、鼻竇炎和非菌血癥肺炎等。

截至目前，抗生素仍是治療PDs的主要方式，然抗生素耐藥性趨高使得PDs治療難度增加、病程趨長(zhǎng)，且肺炎球菌性疾病負(fù)擔(dān)嚴(yán)重，以肺炎球菌性腦膜炎疾病負(fù)擔(dān)及并發(fā)癥最為明顯及嚴(yán)重。因此，針對(duì)PDs預(yù)防遠(yuǎn)勝于治療。目前肺炎球菌疫苗有肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗（PCV）和肺炎球菌多糖疫苗（PPV）兩種（詳見表1）。

2000年，PCV-7由惠氏（Wyeth）公司研發(fā)成功經(jīng)美國(guó)獲批上市。2008年，在中國(guó)上市，作為二類疫苗根據(jù)自愿、自費(fèi)的原則接種，由于沛兒在中國(guó)進(jìn)口許可證到期，續(xù)期申請(qǐng)未獲審批，輝瑞公司（收購(gòu)惠氏）于2015年宣布停止供應(yīng)PCV-7；2009年，PCV-10由葛蘭素史克 （GlaxoSmithKline，GSK） 公司研發(fā)成功經(jīng)歐盟獲批上市，但在國(guó)內(nèi)未上市；PCV-13于2009年在歐洲獲批上市，于2010年經(jīng)FDA批準(zhǔn)在美國(guó)上市，是截至目前唯一一種同時(shí)獲得FDA和歐盟批準(zhǔn)，適用于全年齡段的肺炎鏈球菌疫苗。2017年在中國(guó)獲批上市，適用于6周齡～15月齡嬰幼兒預(yù)防肺炎球菌性疾病。

2 國(guó)內(nèi)外臨床效果及經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)研究現(xiàn)狀

國(guó)外關(guān)于PCV疫苗預(yù)防肺炎球菌性疾病開展了大量的基礎(chǔ)臨床研究及衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。多項(xiàng)研究顯示嬰幼兒接種PCV疫苗具有良好的安全性及經(jīng)濟(jì)性。

2.1 臨床效果

2.1.1 預(yù)防PDs及CAP

PCV疫苗的使用可以顯著降低嬰幼兒PDs的發(fā)生率，且PCV-13臨床效果優(yōu)于PCV-7。美國(guó)一項(xiàng)研究顯示，接種PCV-7后IPD發(fā)生率下降64%（95%CI：59%～68%）；加拿大一項(xiàng)研究顯示接種PCV-13后血清型的構(gòu)成比明顯下降，在兒童中由66%降至41%；5歲以上人群由54%降至43%；丹麥一項(xiàng)研究顯示，接種PCV-13后與基線相比下降了21%（IRR=0.79，95%CI：0.76～0.83）。在<2歲兒童中下降最明顯（71%，IRR=0.29，95%CI：0.21～0.37）。

同時(shí)，接種PCV-13可以明顯降低2歲以下接種嬰幼兒的肺炎發(fā)生率。美國(guó)報(bào)道PCV-13應(yīng)用后CAP住院率明顯下降，<2歲、2～4歲兒童和18～39歲成人中分別下降21%、17%和12%；法國(guó)一項(xiàng)研究顯示，接種PCV-13前后相比，CAP數(shù)量下降16%。嬰幼兒病例下降32%，由PCV-13覆蓋血清型引起的病例下降74%；烏干達(dá)一項(xiàng)研究顯示PCV-7和PCV-13接種顯著降低了0～14歲人群的CAP發(fā)生率，與PCV-7相比，接種PCV-13進(jìn)一步降低了CAP發(fā)生率。

2.1.2 降低Spn攜帶率的效果

研究顯示，疫苗不僅可提高個(gè)體免疫能力，還能促進(jìn)整體人群的免疫水平的提升，有助于形成群體免疫屏障。PCV疫苗可顯著降低Spn血清型攜帶率，2010年美國(guó)波士頓開展的一項(xiàng)兒童Spn攜帶率監(jiān)測(cè)研究發(fā)現(xiàn)，接種PCV-13疫苗后Spn血清型攜帶率下降超過50%，顯示疫苗有顯著的間接效果；2012～2013年在英國(guó)開展的一項(xiàng)研究表明，引入PCV疫苗后Spn攜帶率同樣顯著降低。

2.2 經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)

隨著肺炎球菌性疾病的疫苗不斷研發(fā)成功上市，國(guó)際上也開展了大量的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)。瑞士Patricia R等研究團(tuán)隊(duì)通過構(gòu)建決策分析模型，對(duì)PCV-7和PCV-13進(jìn)行了比較分析；日本S.L.Hoshi等團(tuán)隊(duì)開展的一項(xiàng)2010～2012年間的研究，通過構(gòu)建馬爾科夫模型，對(duì)比不接種疫苗和接種PCV-7的成本效果分析；在中國(guó)上海Kristin A等研究團(tuán)隊(duì)通過構(gòu)建Markov模型，對(duì)比分析不接種疫苗、接種PCV-7、PCV-10、PCV-13納入國(guó)家免疫規(guī)劃的成本效益；朱琳等研究團(tuán)隊(duì)對(duì)比分析將PCV-7納入和不納入深圳市免疫規(guī)劃兩種情況，對(duì)2歲以下嬰幼兒接種疫苗的免疫效果和經(jīng)濟(jì)性開展實(shí)證研究；符一男等研究團(tuán)隊(duì)根據(jù)北京、武漢、廣州和深圳的成本費(fèi)用數(shù)據(jù)和臺(tái)灣健保局的流行病學(xué)統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)，對(duì)PCV-7納入國(guó)家免疫規(guī)劃進(jìn)行成本效果分析。

2.2.1 研究角度和成本變量

藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)理論應(yīng)考慮直接醫(yī)療成本和間接醫(yī)療成本，研究角度包括全社會(huì)角度、醫(yī)療保健體系角度和患者角度等。Patricia R等、朱琳等、符一男等及日本的研究團(tuán)隊(duì)均從醫(yī)保支付方的角度出發(fā)，研究只考慮直接醫(yī)療成本，疫苗成本和疾病治療成本，包括肺炎球菌性腦膜炎、菌血癥、肺炎和急性中耳炎四種主要的肺炎球菌性疾病種類；Kristin A等和研究團(tuán)隊(duì)立足于全社會(huì)角度，在成本計(jì)量中還納入了肺炎球菌性腦膜炎所致的神經(jīng)損傷和聽力障礙的治療成本。

2.2.2 研究模型和評(píng)價(jià)方法

Patricia R等、Kristin A等均采用成本-效果分析方法，前者運(yùn)用決策分析模型，在10年的模擬期內(nèi)對(duì)PCV-7和PCV-13的直接和間接臨床效果、直接醫(yī)療成本進(jìn)行對(duì)比分析；后者建立了Markov模型，包括健康、急性中耳炎、菌血癥、腦膜炎和肺炎五種健康狀態(tài)，并且對(duì)效用值和疫苗成本開展了單因素敏感性分析；此外，符一男等通過構(gòu)建Markov模型，以質(zhì)量調(diào)整生命年為產(chǎn)出指標(biāo)，將研究時(shí)限設(shè)定為5年，并在模型的狀態(tài)中增加聽力障礙和神經(jīng)損傷。

2.2.3 結(jié)果與分析

Patricia R等團(tuán)隊(duì)的研究結(jié)果顯示相比于PCV-7，將PCV-13納入國(guó)家免疫計(jì)劃更具經(jīng)濟(jì)性，并且當(dāng)接種疫苗的覆蓋率達(dá)到83%并考慮到間接影響，可在10年內(nèi)，從整個(gè)人群中減少1808例IPD、5558例肺炎和74，136例中耳炎病例，結(jié)果顯示將PCV-13納入國(guó)家免疫計(jì)劃更具經(jīng)濟(jì)性；S.L.Hoshi等研究顯示，在政府免疫規(guī)劃兩級(jí)共赴機(jī)制下，當(dāng)自付疫苗價(jià)格分別為1000日元和0日元兩種情境下PCV-7的增量成本效果比為7，441，000日元/QALY和9，065，000日元/QALY，結(jié)果證明PCV-7疫苗具有成本效益；Kristin A等對(duì)比分析了不接種疫苗及接種三種疫苗的成本效果，認(rèn)為相比于不接種疫苗，接種PCV-7的成本是$18224.39/QALY，PCV-10為$16664.37/QALY，PCV-13為$11463.61/QALY，敏感性分析顯示結(jié)果對(duì)PCV-13的成本、急性中耳炎的效用和肺炎的發(fā)病率最為敏感；朱琳等研究結(jié)果顯示當(dāng)PCV-7作為二類疫苗時(shí)，接種率較低且疫苗價(jià)格較高，結(jié)果不具有成本效益，但若PCV-7作為一類疫苗時(shí)，研究預(yù)測(cè)共可獲得2 223個(gè)生命年和2 004個(gè)質(zhì)量調(diào)整生命年，平均11.8萬(wàn)元/QALY，據(jù)WHO推薦意見，其介于我國(guó)1倍至3倍的人均GDP間，認(rèn)為具有成本效益且能大幅降低嬰幼兒及成人發(fā)病率及死亡率；符一男等團(tuán)隊(duì)研究顯示，免疫接種5年內(nèi)，可避免11 793人死亡、獲得42 265.49 QALYs。與不接種疫苗相比將PCV-7納入國(guó)家免疫規(guī)劃方案具有成本效果，若接種率進(jìn)一步提高，還將產(chǎn)生更為顯著的效益。

3 國(guó)內(nèi)疫苗預(yù)防PDs的經(jīng)濟(jì)學(xué)研究趨勢(shì)

肺炎球菌性疾病負(fù)擔(dān)較重，每年有超過一百萬(wàn)兒童死于相關(guān)感染，其中2歲以下的嬰幼兒感染風(fēng)險(xiǎn)最大，且隨著國(guó)家全面放開二孩政策、抗生素耐藥性日趨嚴(yán)重，采用肺炎球菌疫苗預(yù)防PDs尤為必要和迫切。但是，肺炎球菌疫苗在我國(guó)仍屬于第二類疫苗，尚未實(shí)施公費(fèi)資助，注射成本相對(duì)較高，且接種率不高，還難以形成群體免疫屏障。此外，目前國(guó)內(nèi)缺乏系統(tǒng)針對(duì)PCV-13的藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)相關(guān)評(píng)價(jià)，仍然缺少大樣本量的多中心臨床研究，評(píng)價(jià)方法較為單一，難以對(duì)其經(jīng)濟(jì)性和臨床有效性開展更為準(zhǔn)確的衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。但是隨著國(guó)內(nèi)專家學(xué)者對(duì)肺炎球菌性疾病的關(guān)注度逐漸上升，PCV疫苗也逐漸為更多的家庭所熟知，未來(lái)肺炎球菌性疾病疫苗市場(chǎng)發(fā)展?jié)摿薮?，吸引更多醫(yī)藥企業(yè)創(chuàng)新研發(fā)相關(guān)疫苗，也將吸引更多的研究者重視其藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)研究。

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