陰莖原發(fā)性黑色素瘤兩例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

王 歡，楊錦建，王 軍，刁長(zhǎng)英，丁亞飛，徐進(jìn)松，趙 彤，陳丹玉，李紅坤，賈占奎

1)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院泌尿外科;河南省泌尿外科研究所 鄭州 450052 2)鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院病理科 鄭州 450052

原發(fā)性惡性黑色素瘤在泌尿生殖系統(tǒng)罕見，占黑色素瘤病例的比例不超過0.1%，目前全球報(bào)道陰莖原發(fā)性惡性黑色素瘤220例，多發(fā)生于陰莖頭[1]。作者回顧分析了2013年12月至2017年10月鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院收治的2例陰莖黑色素瘤患者的臨床資料，并結(jié)合文獻(xiàn)復(fù)習(xí)報(bào)道如下。

1 臨床資料

例1，患者男，23歲，自訴6個(gè)月前于龜頭發(fā)現(xiàn)黑色腫物，米粒大小，漸進(jìn)性增大，2個(gè)月前冠狀溝處繼發(fā)相同黑色腫物，遂于2013年12月就診。入院后查體：陰莖龜頭處腫物，大小約1.5 cm×1.5 cm，表面有潰爛、滲出；冠狀溝處可見黑色硬結(jié)，大小約1.0 cm×1.0 cm;兩側(cè)腹股溝未捫及腫大淋巴結(jié)。血常規(guī)、尿常規(guī)檢查均正常；血清腫瘤標(biāo)志物：

甲胎蛋白(AFP)為2.94 μg/L，癌胚抗原(CEA)為10.76 μg/L，CA125為25.80 U/mL，CA19-9>1 000 U/mL，CA15-3為48.19 U/mL，CA72-4為97.37 U/mL，非小細(xì)胞肺癌抗原CYFRA21-1為56.18 μg/L，鐵蛋白(FERR)為765.90 μg/L，神經(jīng)元特異性烯醇酶(NSE)為18.06 μg/L?；颊咝谐暭靶?全腹部CT未見異常。結(jié)合病史及體征，考慮陰莖腫瘤可能性大。細(xì)針穿刺送病理，結(jié)果顯示：(陰莖)黑色素瘤。完善術(shù)前準(zhǔn)備后行陰莖部分切除術(shù)。術(shù)后病理(圖1)：(陰莖)惡性黑色素瘤。免疫組化：HMB45(+)，S-100(+)，Melan-A(+)，CK(散在+)，SMA(-)，CD68(-)，CK5/6(-)，Ki-67(40%+)。術(shù)后隨訪48個(gè)月，體格檢查正常，查腫瘤標(biāo)志物均在正常范圍，行盆腔MRI檢查未見復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

A：術(shù)后切除陰莖組織HE染色顯示腫瘤細(xì)胞彌漫分布，細(xì)胞核大深染，細(xì)胞質(zhì)黑色素廣泛分布，部分區(qū)域核仁明顯；B：免疫組化結(jié)果顯示HMB45呈強(qiáng)陽(yáng)性

圖1例1患者術(shù)后病理學(xué)檢查結(jié)果(×100)

例2，患者男，65歲，自訴1個(gè)月前于冠狀溝處發(fā)現(xiàn)黑色腫物，遂于2017年5月就診。入院后查體：陰莖冠狀溝處腫物，大小約3.0 cm×2.0 cm，表面無潰爛，無明顯滲血，無觸痛，兩側(cè)腹股溝可捫及多枚腫大淋巴結(jié)，質(zhì)地硬，無明顯觸痛。血常規(guī)、尿常規(guī)檢查均正常；血清腫瘤標(biāo)志物：AFP為2.85 μg/L， CEA為10.78 μg/L，CA125為26.50 U/mL，CA19-9>1 000 U/mL，CA15-3為48.50 U/mL，CA72-4為98.26 U/mL，CYFRA21-1為58.10 μg/L，F(xiàn)ERR為785.10 μg/L，NSE為16.86 μg/L。盆腔MRI示：雙側(cè)腹股溝區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)，左側(cè)股骨干上段異常信號(hào)影。PET-CT示：雙側(cè)腹股溝多發(fā)淋巴結(jié)代謝活躍，左側(cè)股骨代謝活躍，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移不排除。完善術(shù)前準(zhǔn)備，術(shù)中冰凍切片示惡性腫瘤，遂行陰莖部分切除術(shù)?；颊咝g(shù)后病理：(陰莖)惡性黑色素瘤。免疫組化：EMA(-/+)，CK(-)，S-100(+)，HMB45(+)，Melan-A(+)，CD3(-)，CD20(-)，Ki-67(約40%+)，CD10(-)，MUM-1(-)。腹股溝淋巴結(jié)穿刺活檢證實(shí)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。術(shù)后規(guī)律行“恩度+達(dá)卡巴嗪”化療5個(gè)周期。隨訪9個(gè)月余，查腫瘤標(biāo)志物較術(shù)前無明顯變化。盆腔MRI示：雙側(cè)腹股溝區(qū)多發(fā)淋巴結(jié)，其中左側(cè)腹股溝區(qū)較大腫大淋巴結(jié)較術(shù)前稍小，左側(cè)股骨干上段異常信號(hào)較術(shù)前無明顯變化，未見臨床進(jìn)展。

2 討論

惡性黑色素瘤來源于機(jī)體產(chǎn)黑色素細(xì)胞，是一種惡性程度較高的腫瘤，表現(xiàn)為色素沉著及逐漸增大的結(jié)節(jié)，部分患者甚至可出現(xiàn)出血、潰瘍、疼痛等[2-3]。我國(guó)惡性黑色素瘤發(fā)病率較低，但近年來有上升趨勢(shì)，年增長(zhǎng)率3%～5%[4]。陰莖原發(fā)性惡性黑色素瘤臨床罕見，Muchinson于1859年報(bào)道了第一例[1]。陰莖黑色素瘤占所有陰莖腫瘤的1%，占全身黑色素瘤的比例不超過0.1%，患者高發(fā)年齡50～70歲[5]。陰莖黑色素瘤多發(fā)生于陰莖頭，其次是冠狀溝[6]，本組2例患者均發(fā)生于陰莖頭。關(guān)于該腫瘤的組織來源，目前普遍認(rèn)為是源自神經(jīng)外胚層的黑色素細(xì)胞惡變而來[1]。痣是黑色素細(xì)胞惡變的重要因素，惡變率為3%～27%[7]。惡變的危險(xiǎn)因素還包括日照時(shí)間、人種以及家族史等[5]。

本病診斷依賴臨床表現(xiàn)、影像學(xué)以及病理組織學(xué)檢查，確診則須依靠病理學(xué)的免疫組化檢查。陰莖惡性黑色素瘤患者主要表現(xiàn)為陰莖表面藍(lán)黑色色素沉著斑塊或丘疹，形狀不規(guī)則，病變范圍增長(zhǎng)較快，表面可發(fā)生潰瘍，或有新的色素病損出現(xiàn)。病損通常來源于長(zhǎng)期存在的痣。本組2例患者均有陰莖痣的病史，且痣的病史均較長(zhǎng)，例1患者陰莖痣病史長(zhǎng)達(dá)7 a。痣的長(zhǎng)期病史導(dǎo)致患者對(duì)痣長(zhǎng)期發(fā)生的惡變不夠重視，進(jìn)而導(dǎo)致診斷延遲?；颊咄ǔo癥狀，但在晚期階段可能有排尿困難、血尿等癥狀，極少數(shù)患者會(huì)發(fā)生尿瘺。

影像學(xué)檢查主要用于確定臨床分期，胸部X線、全身CT以及PET-CT等可以用來確定分期。例2行PET-CT檢查，發(fā)現(xiàn)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。

陰莖黑色素瘤的確診依靠病理學(xué)檢查，光鏡下：非典型連接細(xì)胞的活性增加，真皮層色素細(xì)胞脫落，細(xì)胞呈多角形、梭形，呈團(tuán)塊狀或彌散分布，核大且不規(guī)則，胞質(zhì)中含大量黑色素顆粒。免疫組化通常HMB45、S-100蛋白抗體染色陽(yáng)性[8]。除此之外，黏膜黑色素瘤或永久性陽(yáng)光照射區(qū)域會(huì)使c-Kit基因發(fā)生突變，可以作為診斷及預(yù)后的標(biāo)志[1]。本組2例患者病理表現(xiàn)完全符合，同時(shí)免疫組化顯示S-100(+)、HMB45(+)、Melan-A(+)，所以診斷明確。

由于臨床數(shù)據(jù)有限，迄今陰莖黑色素瘤的治療還沒有公認(rèn)的最佳治療方案。如果黑色素瘤出現(xiàn)在陰莖皮膚或外部包皮上，一些學(xué)者[9]認(rèn)為可以按照皮膚黑色素瘤的治療方式進(jìn)行處理，然而如果出現(xiàn)在陰莖頭及內(nèi)部包皮，應(yīng)當(dāng)按照黏膜組織來源的黑色素瘤進(jìn)行更加積極的治療，這一來源一般預(yù)后不良。van Geel等[10]則根據(jù)66例黑色素瘤患者的治療與預(yù)后認(rèn)為，無論黑色素瘤起源哪一類組織，最重要的預(yù)后因素是臨床分期。有研究[11]也證實(shí)浸潤(rùn)范圍及深度是預(yù)后的重要影響因素。因而，陰莖黑色素瘤患者可以按照皮膚黑色素瘤的分期方法進(jìn)行臨床分期。

陰莖黑色素瘤的治療目前以外科手術(shù)為主，手術(shù)方式的選擇尚無明確標(biāo)準(zhǔn)。來自梅奧診所的Stillwell等[12]報(bào)道了66 a間接受治療的11名患者，這是迄今為止最大的一組陰莖黑色素瘤患者研究。所有患者均采取保留陰莖的手術(shù)方式，其中6例為龜頭切斷，3例為局部切除，2例為遠(yuǎn)端切除。11例患者中有5例(45%)無病生存；所有病變浸潤(rùn)深度<2.5 cm，包括一些淋巴結(jié)陰性的T3期患者都獲得了無病生存。本組例1患者行陰莖局部切除術(shù)，術(shù)后4 a無復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，同樣說明了保留陰莖的可行性，極大提高了患者的生活質(zhì)量。

陰莖黑素瘤患者腹股溝區(qū)淋巴結(jié)的治療仍然存在爭(zhēng)議。盡管所有陰莖黑色素瘤患者的腹股溝淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的總體發(fā)病率一直在43%～62%，但早期患者的轉(zhuǎn)移發(fā)生率明顯較低[13]，因此應(yīng)結(jié)合臨床分期進(jìn)行治療。當(dāng)體格檢查陽(yáng)性時(shí)，前哨淋巴結(jié)活檢是必要的檢查手段。若前哨淋巴結(jié)活檢陽(yáng)性，則行淋巴結(jié)清掃術(shù)。而當(dāng)體格檢查陰性時(shí)，也不能完全排除；為減少不必要的雙側(cè)腹股溝淋巴結(jié)清掃，有學(xué)者[14]采取閃爍掃描照相技術(shù)識(shí)別深部的前哨淋巴結(jié)進(jìn)行活檢。

化療用于有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移患者的輔助治療。有文獻(xiàn)[1]報(bào)道DTIC、BCNU、順鉑和他莫昔芬6個(gè)周期的聯(lián)合化療效果最好，治療反應(yīng)率在15%～45%。達(dá)卡巴嗪和順鉑是目前治療黑色素瘤的主要化學(xué)藥物，聯(lián)合生物治療能夠顯著提高化療的有效性及安全性[15]。本組例2患者利用“恩度+達(dá)卡巴嗪”化療5個(gè)周期，效果良好，未見臨床進(jìn)展。

總之，早期發(fā)現(xiàn)是有效治療的關(guān)鍵，早期識(shí)別、早期積極手術(shù)治療和有效的輔助治療是改善患者預(yù)后的重要因素。