中性粒細胞百分比、淋巴細胞百分比對肺腺癌EGFR-TKI靶向治療預(yù)后的預(yù)測價值

席 穎，張騰飛，余軍林，耿一萌，杜雅冰，崔 抗，馬 望

鄭州大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科 鄭州 450052

肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡最常見的原因[1]。近30年來，已成為嚴重影響人們身體健康甚至威脅生命的疾病之一。盡管手術(shù)切除和輔助治療對肺癌患者的預(yù)后有很大程度改善，但晚期肺癌患者的預(yù)后仍很差。因此，在臨床實踐中需要更加有效更加方便的參數(shù)用于治療檢測和預(yù)后評估。一些常規(guī)性的血清標記物，如堿性磷酸酶、淋巴細胞計數(shù)、淋巴細胞百分比等在臨床實踐中可被快速、方便的監(jiān)測，因此，它們對疾病預(yù)后的評估價值值得更多的研究和更廣泛的應(yīng)用[2]。在本研究中，我們探討了淋巴細胞百分比、中性粒細胞百分比等血液指標對肺腺癌患者表皮生長因子受體-酪氨酸激酶抑制劑(EGFR-TKI)靶向治療預(yù)后的預(yù)測價值，報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象選取2012年10月1日至2016年10月1日于鄭州大學第一附屬醫(yī)院腫瘤科接受EGFR-TKI靶向治療的肺腺癌患者作為觀察對象。納入標準：①經(jīng)病理組織學診斷為肺腺癌，EGFR基因檢測為陽性(18/19/20/21位點突變)且突變類型單一。②有可評估的病灶。③可提供詳細的臨床資料。④定期復(fù)查，有完整的影像學(如CT、MRI等)和實驗室檢查數(shù)據(jù)。排除標準：①有嚴重的其他器官疾病，出現(xiàn)多器官衰竭者。②合并其他部位惡性腫瘤者。根據(jù)上述標準共納入162例，男60例，女102例；年齡30～85歲，≥65歲55例，<65歲107例。

1.2EGFR-TKI靶向藥物治療方案應(yīng)用吉非替尼134例，埃克替尼7例，厄洛替尼21例。吉非替尼給藥方案：250 mg,口服,1次/d；埃克替尼給藥方案：125 mg,口服,3次/d；厄洛替尼給藥方案：150 mg,口服,1次/d。

1.3觀察指標測定各實驗室檢查指標，包括中性粒細胞計數(shù)、中性粒細胞百分比、淋巴細胞計數(shù)、淋巴細胞百分比。患者均未接受其他治療或預(yù)處理。經(jīng)該院血液分析儀器檢測，可在電子病歷中訪問到完整的血液檢查結(jié)果。

1.4隨訪和療效評價治療后每月進行影像學檢查評價臨床療效。根據(jù)實體瘤療效評價標準，病灶最大徑之和至少增加20%或出現(xiàn)新病灶為疾病進展。疾病進展及不能耐受治療藥物的毒副作用時停止治療。無進展生存時間(progression-free survival，PFS)為患者靶向治療開始至疾病進展的時間。

1.5統(tǒng)計學處理采用EXCEL錄入、整理數(shù)據(jù)，采用SPSS進行統(tǒng)計分析。采用log-rank檢驗、Cox回歸模型分析治療前中性粒細胞百分比、淋巴細胞百分比等與預(yù)后的關(guān)系。檢驗水準α=0.05。

2 結(jié)果

2.1隨訪結(jié)果隨訪3～51個月，中位隨訪時間12個月，中位生存期(四分位數(shù))為14.5(6.5，26.5)個月。其中77例患者治療后發(fā)生疾病進展，85例未觀察到疾病進展。162例中，18、19、20、21位點突變分別有4、81、11和66例。治療前162例患者中性粒細胞百分比(62.90±12.58)%,其中在正常范圍130例，降低8例，升高24例；淋巴細胞百分比(25.39±10.89)%,其中在正常范圍102例，降低48例，升高12例。經(jīng)log-rank檢驗(表1)，性別、治療前中性粒細胞百分比正常與否、治療前淋巴細胞百分比正常與否對預(yù)后的影響無統(tǒng)計學意義，而突變類型明顯影響預(yù)后。

表1 肺腺癌患者預(yù)后影響因素的單因素分析

*：18位點突變4例，樣本量太小，未納入分析

2.2Cox回歸分析結(jié)果以突變類型為分層因素，以年齡、性別為調(diào)整因素，以治療前中性粒細胞百分比、淋巴細胞百分比測定值為解釋變量，采用逐步回歸方法擬合COX回歸模型，結(jié)果(表 2)顯示，治療前淋巴細胞百分比明顯影響肺腺癌患者EGFR-TKI靶向治療的效果，對預(yù)后具有一定預(yù)測價值。

表2 Cox回歸分析結(jié)果

3 討論

免疫系統(tǒng)被認為在癌癥的自然史中發(fā)揮重要作用[3]，淋巴細胞在宿主免疫應(yīng)答中起關(guān)鍵作用。近年來，越來越多的證據(jù)[4-8]表明，淋巴細胞作為一個獨立的預(yù)后標記，可應(yīng)用于多種癌癥的療效預(yù)測，如肺癌、乳腺癌、結(jié)腸直腸癌、卵巢癌、腎細胞癌、胰腺癌等。2011年，Pauken等[9]通過系統(tǒng)性回顧分析發(fā)現(xiàn)，CD3+和CD8+腫瘤浸潤淋巴細胞(TIL)與疾病生存期相關(guān)。Wada等[10]對124項T細胞對各種實體癌臨床結(jié)局的影響進行了回顧性研究，發(fā)現(xiàn)TIL的強浸潤通常表明預(yù)后較好。一些非特異性炎癥標志物，比如中性粒細胞/淋巴細胞比值(NLR)和血小板/淋巴細胞比值(PLR)，與多種惡性腫瘤比如結(jié)直腸癌、非小細胞肺癌、膽管癌、肝癌等的預(yù)后有關(guān)[11-12]。目前已發(fā)現(xiàn)[13-16]淋巴細胞百分比與鼻咽癌、肝細胞癌、結(jié)直腸癌和胃癌預(yù)后有關(guān)。因此，我們對中性粒細胞百分比、淋巴細胞百分比對肺腺癌EGFR-TKI靶向治療預(yù)后的預(yù)測價值進行了分析，以期找到一種有效的肺癌靶向治療預(yù)后預(yù)測因子。

本研究結(jié)果顯示，肺癌患者治療前淋巴細胞百分比與EGFR-TKI靶向治療效果有關(guān)，治療前淋巴細胞百分比較高的患者疾病進展的風險較低(HR為0.934，95%CI為0.884～0.987)，而治療前淋巴細胞百分比較低的患者預(yù)后則更差。我們推測，淋巴細胞百分比降低可能與炎性病癥的宿主免疫應(yīng)答受損有關(guān)。治療前淋巴細胞百分比較低的患者可能對淋巴細胞介導的惡性腫瘤免疫反應(yīng)也較差[17]，從而增加了腫瘤復(fù)發(fā)或進展的風險。

表皮生長因子受體為肺癌患者最常見的驅(qū)動基因，約50%患者存在EGFR基因突變。具有靶向治療意義的EGFR基因突變主要有3種形式。①外顯子19突變，即第2235和2249位堿基缺失，導致EGFR中第746和750位框架氨基酸丟失(delE746-A750)，約占50%。②外顯子2l突變，即第2573位的T突變?yōu)镚，致使EGFR第858位框架氨基酸突變?yōu)榫彼?L858R)，占40%左右。③外顯子18突變，即第2155位的G被T替換，導致EGFR中第719位甘氨酸被半胱氨酸替代(G719C)，其發(fā)生率很低。2014年有相關(guān)研究[18]報道，EGFR突變的非小細胞肺癌患者接受EGFR-TKI靶向治療后，伴有19號外顯子缺失突變的患者在總生存期(OS)和PFS方面均優(yōu)于21號外顯子缺失突變者。本研究發(fā)現(xiàn)突變類型明顯影響肺腺癌患者的預(yù)后，但是具體哪一種突變類型有更好的預(yù)后需進一步研究。

淋巴細胞百分比的檢測簡便、無創(chuàng)，不會對患者造成任何傷害。因此，在肺癌的EGFR-TKI靶向治療過程中，對于具有較高淋巴細胞百分比的患者可以給予一些積極的治療或維持原方案；而對于淋巴細胞百分比較低的患者應(yīng)及時更換治療方案，以避免不必要的毒副作用。但是，本研究還存在以下不足：首先，本研究是對來自單一機構(gòu)患者的回顧性分析，結(jié)果還需要多中心研究來確認。其次，由于在標準臨床實踐中沒有常規(guī)測量淋巴細胞亞群，與肺腺癌患者生存特異性相關(guān)的淋巴細胞類型尚未確定。最后，本研究沒有考慮病毒感染及放療、CT造成的輻射損傷，這些因素可能會影響血液指標。因此，淋巴細胞百分比對于肺腺癌EGFR-TKI靶向治療預(yù)后的預(yù)測價值還需要更大更詳細的前瞻性研究來進一步闡明。