嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎的飲食療法

Javier Molina-Infante, Alfredo J. Lucendo

翻譯：孫穎昊 審校：錢家鳴 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院內(nèi)科

嗜酸性粒細(xì)胞性食管炎(eosinophilic esophagitis, EoE)是一種慢性的、免疫/抗原介導(dǎo)的局限于食管的疾病，臨床特點為與食管功能障礙相關(guān)的癥狀，組織學(xué)特點為嗜酸性粒細(xì)胞為主的炎癥過程[1]。自20世紀(jì)90年代初期首次描述以來[2]，EoE已成為全球食道癥狀的新原因，主要包括反流癥狀、嘔吐、腹痛、拒絕進(jìn)食、嬰幼兒無法茁壯成長，以及西方國家中年齡較大的兒童和年輕人的吞咽困難/食物阻塞[3]。

食物變應(yīng)原作為EoE的主要抗原觸發(fā)因素這一概念在1995年發(fā)表的一份開創(chuàng)性報告中被引入[4]。作者在這項研究中指出，通過完全基于氨基酸配方喂養(yǎng)6周，理論上能夠完全逆轉(zhuǎn)8例兒童的難治性EoE[4]。從那時起，大量研究均重復(fù)了食物剔除飲食在兒童和成人中的有效性[5]。與藥物治療(例如質(zhì)子泵抑制劑、局部糖皮質(zhì)激素或兩者兼有)和/或內(nèi)鏡擴(kuò)張不同，飲食剔除治療或許能夠提供一種有效的非藥物治療方法，通過持續(xù)的食物避免作為一種長期的、無需用藥的疾病控制選擇。此外，飲食療法是唯一針對疾病病因的療法。

應(yīng)該強(qiáng)調(diào)的是，最初的飲食不是永久性的，而是一個起點。在記錄緩解和隨后的個體化食物重新引入后，最終目標(biāo)將是終生剔除已確定的變應(yīng)原食物，通常是1至3種，包括乳制品、含麩質(zhì)的谷物和/或蛋類[5]。因此，對患者和醫(yī)生來說，以始為終都是至關(guān)重要的。在臨床實踐中實施任何飲食療法之前，醫(yī)生、患者及家屬之間應(yīng)該認(rèn)真溝通。同樣，飲食療法的選擇應(yīng)與患者或家庭協(xié)商，考慮先前的療法、基線飲食的營養(yǎng)充分性(因為先前的食物限制與免疫球蛋白E介導(dǎo)的食物過敏相關(guān)，營養(yǎng)剝奪風(fēng)險增加)、患者年齡、家庭動態(tài)、財務(wù)資源、增長情況/比例、潛在的飲食相關(guān)心理問題和患者/家庭偏好。表1總結(jié)了臨床實踐中剔除飲食的初步考慮和實用技巧。

EoE是一種對食物抗原變應(yīng)性致敏介導(dǎo)的疾病，它通過Th2細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)在遺傳易感、具有易感的早期環(huán)境因素的個體中起病，嗜酸性粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、細(xì)胞因子白細(xì)胞介素(interleukin，IL) -15和IL-13均參與其中[6]。雖然EoE患者對食物/空氣傳播變應(yīng)原的IgE致敏作用和食物過敏更嚴(yán)重，但疾病誘導(dǎo)、傳播或兩者都沒有被證明依賴于IgE介導(dǎo)的機(jī)制[3]。因此，可用的血液和皮膚食物過敏測試對于預(yù)測EoE患者的誘發(fā)食物并不是最理想的方法，尤其在成人中[3,6-7]。經(jīng)驗性剔除飲食，包括剔除已知誘發(fā)EoE最常見的食物組，已成為選擇飲食療法時臨床實踐的標(biāo)準(zhǔn)。本綜述旨在更新和總結(jié)與EoE兒童和成人患者飲食治療最相關(guān)的數(shù)據(jù)信息。

表1 臨床實踐中經(jīng)驗性剔除飲食的初步考慮和實用信息

1 飲食治療選擇

目前，EoE初始飲食療法的3種主要選擇是要素飲食、經(jīng)驗性剔除飲食和食物過敏測試指導(dǎo)的剔除飲食?？傮w而言，要素飲食仍然是對兒童和成人最有效的方法(90%)，但在臨床實踐中似乎并不可行[3,7]。食物過敏測試指導(dǎo)的剔除飲食在成人研究中的結(jié)果一致性差，在2個小兒的回顧性研究中取得成功，但該結(jié)果未能在其他研究中得到重復(fù)[3,7]。最終證實，經(jīng)驗性6種食物剔除飲食(foods excluded from diet，F(xiàn)ED，6-FED)，即剔除牛奶、小麥/麩質(zhì)、雞蛋、大豆、堅果和魚類/海鮮)對兒童和成人EoE患者的總體有效率一致，為72%[3,7]。最近已經(jīng)制定出有效率更高的限制較少的飲食方案，例如4種食物剔除飲食(4-FED，乳制品、含麩質(zhì)的谷物、雞蛋和豆類)或2種食物剔除飲食(2-FED，乳制品和含麩質(zhì)的谷物)。圖1總結(jié)了兒童和成人3種飲食干預(yù)方法的有效率。

圖 1 按年齡組分解的組織學(xué)緩解率，按照EoE不同的飲食療法方式展示(要素飲食、經(jīng)驗性剔除飲食和基于食物過敏檢測的剔除飲食)

1.1 要素飲食

如前所述，25年前要素飲食為EoE患者的飲食干預(yù)開辟了道路[4]。10例患有難治性EoE的兒童采用完全要素配方喂養(yǎng)至少6周，其中所有的蛋白質(zhì)均被剔除，氮源僅由單氨基酸提供，因此消除了抗原性。所有患者的食道組織學(xué)均恢復(fù)正常，10例中有8例臨床癥狀完全緩解。此后許多研究，主要是針對兒童群體的回顧性研究證實了這些最初有希望的數(shù)據(jù)。

最近的一項薈萃分析表明，兒童和成人的總體有效率預(yù)計均為90%[7]。然而，由于種種原因，這一飲食策略在臨床實踐中似乎并不可行，包括其適應(yīng)性差(在大多數(shù)兒童中需要留置鼻胃管，近期的為期2～4周的成人前瞻性研究招募的受試者中缺乏依從性者高達(dá)1/3[8-9])，避免所有食物相關(guān)的社會、心理和生活質(zhì)量受損，缺乏衛(wèi)生系統(tǒng)或保險的全面覆蓋、成本高昂。

有人提出，要素飲食的潛在作用是在常規(guī)和最佳執(zhí)行治療(局部糖皮質(zhì)激素或經(jīng)驗性剔除飲食)失敗后，患者希望維持緩解的同時調(diào)查異常食物和空氣變應(yīng)原在疾病中扮演的角色，但是這一方法尚未得到評估[10]值得注意的是，保持和提高口腔功能是要素飲食期間首先要考慮的，尤其在存在已知喂養(yǎng)障礙的2歲以下兒童或更大的兒童中。當(dāng)從飲食中去除所有固體食物時，嬰幼兒可能存在口腔運動技能發(fā)育遲緩的風(fēng)險。

1.2 基于食物過敏檢測的剔除飲食療法

在這種特定的飲食方法中，采用皮膚點刺試驗和特應(yīng)性斑貼試驗測試食物過敏，隨后剔除陽性反應(yīng)的食物。關(guān)于該策略有效性的首份研究顯示， EoE患兒臨床和組織學(xué)緩解率可達(dá)到49%[11]。患者的平均年齡為5歲，平均每個患者剔除5個食物組。這項研究的主要不足并非通過組織學(xué)緩解來判斷誘發(fā)食物，而是通過患者父母所報告的個別食物重新引入后癥狀復(fù)發(fā)來判斷的。同一研究小組在2012年更新了他們的研究結(jié)果，其總體有效率為53%[12]。當(dāng)不考慮皮膚點刺試驗/特應(yīng)性斑貼試驗結(jié)果時，系統(tǒng)地剔除牛奶(EoE患者的主要食物觸發(fā)因素)，在認(rèn)為飲食限制過于嚴(yán)格的患者中采用要素飲食，干預(yù)后有效率增加到77%[12]。這些結(jié)果僅在一項回顧性研究中得以重復(fù)，達(dá)到65%的組織學(xué)緩解率[13]，在無數(shù)兒童研究中結(jié)果更加令人失望[7]。

兩項對于成年患者的最初研究表明，基于食物過敏檢測的剔除飲食組織學(xué)緩解率低，分別為22%[14]和35%[15]。除了皮膚檢測之外，一項初步研究評估了血清IgE微陣列指導(dǎo)的剔除飲食的有效性，但由于組織學(xué)緩解率僅為7%，研究被提前終止[16]。最近，澳大利亞的一項綜合研究評估了聯(lián)合5種不同的皮膚和血液食物過敏測試檢測成人EoE患者致病食物的準(zhǔn)確性[17]，被評估的食物過敏檢測中均沒有檢測IgE，IgE對食物的超敏反應(yīng)無法準(zhǔn)確預(yù)測6-FED應(yīng)答者通過食物挑戰(zhàn)和組織學(xué)再評估確定的觸發(fā)食物[17]?？傮w而言，最近的一項薈萃分析顯示，這種飲食方法使45.5%的患者達(dá)到組織學(xué)緩解，但異質(zhì)性大(I2=75%)，提示可重復(fù)性低[7]。值得注意的是，與兒童相比，成人中的有效率顯著降低(32.2%vs. 47.9%)[7]。

2 新型過敏檢測

總體而言，累積的數(shù)據(jù)資料支持目前EoE主要由非IgE介導(dǎo)的觀點[18-19]。除了方法學(xué)問題，兒童和成人之間的差異提示，患兒成年后EoE可能由IgE型變態(tài)反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)镮gG4型變態(tài)反應(yīng)反應(yīng)，但這一觀點仍有待闡明。近期，一項小型探索性研究評估了食道組織中的食物特異性IgG4[20]。與對照相比，20例EoE患者食物特異性IgG4顯著過表達(dá)，證實了抗原特異性IgG4反應(yīng)參與了EoE的發(fā)病機(jī)制。在血液樣本中沒有觀察到這些差異。然而，在飲食應(yīng)答者(n=11)和無應(yīng)答者之間沒有觀察到食物特異性IgG4水平的差異，這可能與樣本量小有關(guān)[20]。更多評估這一假設(shè)的研究正在進(jìn)行中。

據(jù)報道，一種新的食管點刺試驗可以通過局部注射變應(yīng)原提取物直接挑戰(zhàn)食管[21]。在8例EoE患者中，5例患者在黏膜注射大豆(n=2)、香蕉、蘋果、燕麥和榛子后立即出現(xiàn)黏膜蒼白和管腔阻塞，所有患者大約10 min后管腔阻塞改善，可以允許內(nèi)鏡通過，并在第二天完全消失[21]。沒有患者對牛奶、小麥或雞蛋發(fā)生反應(yīng)，這些是EoE患者最常見的誘發(fā)食物。 雖然這項研究首次證明了食道在局部食物變應(yīng)原注射后立即反應(yīng)的能力，但是應(yīng)該進(jìn)一步評估其對指導(dǎo)飲食療法的實用性和安全性。

2.1 經(jīng)驗性剔除飲食

2.1.1 6-FED：制定這種飲食策略的原理是基于這樣一個概念，即經(jīng)驗性避免最常見的引起超敏反應(yīng)的食物可能能夠解決EoE問題。這種飲食最早于2006年在芝加哥的兒童患者中進(jìn)行了測試，剔除6種占大多數(shù)IgE介導(dǎo)的食物反應(yīng)的食物組(牛奶、小麥、雞蛋、大豆、堅果和魚類/海鮮)，共持續(xù)6周[22]。6-FED在首個開創(chuàng)性研究中兒童達(dá)到臨床和組織學(xué)緩解率達(dá)到74%，療效不差于要素飲食療法。更多相似的結(jié)果在兒童[13,23]和成人[15,24-29]中得到重復(fù)。表2詳細(xì)總結(jié)了評估6-FED療效的前瞻性研究及其結(jié)果[23-30]。薈萃分析表明，這種飲食方法在兒童和成人中的組織學(xué)緩解率具有極高的同質(zhì)性(I2=0)。

在對6-FED應(yīng)答后，研究發(fā)現(xiàn)最常見的致敏食物是牛奶，其次是小麥/麩質(zhì)、雞蛋，最后是大豆/豆類(在西班牙進(jìn)行的研究除外，在該地區(qū)經(jīng)常食用豆類，如扁豆、鷹嘴豆或豌豆)[25,28,30]。相反，所有研究都表明堅果和魚類/海鮮很少誘發(fā)EoE(表2)。因此，對6-FED的研究有助于解讀EoE患者最常見的食物觸發(fā)因素，但另一方面，高水平的飲食限制和需要多次的內(nèi)鏡檢查妨礙了患者和醫(yī)生參與飲食治療。有趣的是，在6次食物挑戰(zhàn)和6次內(nèi)鏡檢查后，6-FED研究中多達(dá)3/4的應(yīng)答者被發(fā)現(xiàn)僅有1或2種致敏食物(表2)。因此可以預(yù)見的是，限制較少的飲食計劃，剔除最常見的食物誘發(fā)因素并減少內(nèi)鏡檢查次數(shù)可能能夠達(dá)到與6-FED觀察到的相似的有效率。

2.1.2 4-FED：在上述基礎(chǔ)上，為了優(yōu)化飲食限制和飲食治療的內(nèi)鏡步驟制定了4-FED，避免了EoE患者最常見的誘發(fā)食物(動物乳制品、含麩質(zhì)的谷物、雞蛋和豆類)[27]。在對52例西班牙EoE成人進(jìn)行的一項前瞻性多中心研究顯示，4-FED的緩解率為54%[28]。一半的4-FED成人應(yīng)答者中牛奶、麩質(zhì)或兩者均為誘發(fā)食物，因此從理論上說，可以通過剔除牛奶和麩質(zhì)的2-FED識別出來，而沒有雞蛋或豆類的限制。最近報道了來自美國的78例兒童患者的一項多中心研究[29]，干預(yù)后組織學(xué)緩解率為64%，甚至高于成人。最常見的誘發(fā)食物是牛奶(85%)、雞蛋(35%)、小麥(33%)和大豆(19%)。值得注意的是，55%的4-FED兒童應(yīng)答者在重新逐一引入食物后發(fā)現(xiàn)牛奶是唯一的誘發(fā)食物。表2展示了這兩項研究的詳細(xì)信息。

2.1.3 升級療法(2-4-6FED)：如果一半的4-FED成人應(yīng)答者能夠通過簡化的2-FED被識別出來[28]，以及56%的兒童能夠通過更簡單DE 1種食物剔除飲食(牛奶)被識別[29]，在EoE患者中采用飲食治療升級療法(即首先剔除1或2種最常見的誘發(fā)食物，隨后在無應(yīng)答者中增加限制程度)有顯著的優(yōu)勢，例如能夠減少飲食限制、內(nèi)鏡操作、成本和縮短診斷流程。這種方法首先在14個多中心研究中開展，大部分來自西班牙，共納入130例，其中25例是兒童[30]。在這項研究中，所有患者都接受了2-FED(牛奶和麩質(zhì))，無應(yīng)答者升級為4-FED，如果仍然沒有觀察到應(yīng)答，最終升級為6-FED。2-FED中43%的患者實現(xiàn)了EoE緩解，兒童和成人患者之間沒有差別；在2-FED無應(yīng)答而升級為4-FED和6-FED者中，病變緩解率分別為60%和79%，與之前報道的緩解率相似。與6-FED開始相比，這種升級策略減少了內(nèi)鏡操作，縮短了20%的診斷過程時間[30]。此外，患者的飲食限制得到顯著優(yōu)化，因為納入的EoE患者中43%在不剔除雞蛋、豆類、堅果和魚類/海鮮的情況下知道了他們的誘發(fā)食物，其中60%在同時食用堅果和魚類/海鮮。而且，90%的2-FED或4-FED應(yīng)答者有1或2種致病食物組，因此可以不需要6-FED識別有幾乎沒有誘發(fā)食物的應(yīng)答者。這些有較少誘發(fā)食物的應(yīng)答者是飲食療法的最佳候選者。值得注意的是，先前2-FED和4-FED失敗的6-FED應(yīng)答者有3種或更多的誘發(fā)食物，包括堅果和魚類/海鮮。通過使用這種升級療法，發(fā)現(xiàn)限制水平越高，誘發(fā)食物的種類可能越多[30]?？紤]到這些結(jié)果，6-FED或許是對于限制較少的經(jīng)驗性剔除飲食方法無應(yīng)答，卻仍然希望尋找他們的誘發(fā)食物的患者的保留方法。最后同樣重要的是，通過這種升級療法取得的結(jié)果可能會顯著提高患者對飲食治療的接受度，與6-FED相比更可行?？偟膩碚f，所有前瞻性經(jīng)驗性剔除飲食研究(6-，4-或2-FED)中發(fā)現(xiàn)的最常見的誘發(fā)食物如表2所示。

2.1.4 牛奶剔除飲食：據(jù)報道牛奶是最常見的誘發(fā)食物，尤其是在兒童中，牛奶剔除飲食是檢驗飲食干預(yù)效果的更簡單的方法。最近兩項研究報道了一種兒童中的牛奶剔除飲食[31-32]。盡管組織學(xué)緩解率達(dá)到65%[31]和61%[32]，但這兩項研究可能都存在方法學(xué)問題。

第一項研究納入的患者是牛奶口服脫敏后仍然存在IgE介導(dǎo)的牛奶食物過敏的兒童[31]。除不能代表標(biāo)準(zhǔn)的兒童EoE人群外，牛奶口服免疫治療誘發(fā)的EoE通常對牛奶剔除飲食有效[33]。第二項研究中飲食治療的同時給予了質(zhì)子泵抑制劑，可能會高估組織學(xué)緩解率。高達(dá)50%的兒童和成人患者僅采用質(zhì)子泵抑制劑單藥即可達(dá)到EoE緩解[3]。

來自4-FED和2-FED的間接估計顯示，通過牛奶剔除飲食，18%[30]和25%[28]的成人患者可以達(dá)到組織學(xué)緩解，而兒童中組織緩解率似乎更高，達(dá)到33%[30]和56%[29]。專門用于評估牛奶剔除飲食對兒童和成人療效的前瞻性研究是絕對必要的。

表2 評估經(jīng)驗性6-FED，4-FED和2-FED療效的前瞻性研究的全面信息

3 飲食治療的長期有效性和安全性

一旦患者發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致EoE的誘發(fā)食物，建議長期避免這種食物，以維持無藥緩解。目前，在此問題上我們只有很少的短期觀察數(shù)據(jù)。第一項兒童研究的結(jié)果表明，在長期有效避免誘發(fā)食物長達(dá)4年后再次接觸誘發(fā)食物，所有病例均復(fù)發(fā)[23]。兩項成人研究報道，所有嚴(yán)格避免某種食物或已知誘發(fā)食物的依從性好的患者能夠維持臨床和組織學(xué)緩解長達(dá)3年[24-25]。最近兩項成人研究證實，剔除飲食后依舊避免誘發(fā)食物的所有患者1年后仍保持組織學(xué)緩解[27,34]。需要對飲食應(yīng)答者進(jìn)行更長時間的隨訪研究，以闡明維持飲食治療對EoE患者的作用。

關(guān)于相關(guān)治療的安全性方面，文獻(xiàn)中就剔除飲食對兒童和成人EoE患者人體測量數(shù)據(jù)和生長發(fā)育的影響仍存在爭議[35]。應(yīng)該強(qiáng)調(diào)的是，對于存在IgE介導(dǎo)的食物過敏的兒童，這是兒童EoE患者常見的共存疾病，避免接觸超過3種食物組有較高的生長受損的風(fēng)險[35]。在開始任何治療性剔除飲食之前應(yīng)評估兒童的體重減輕和生長速率，并進(jìn)行密切監(jiān)測。雖然目前沒有關(guān)于這個問題的研究，但隨訪期間應(yīng)定期評估低宏量營養(yǎng)素(尤其是無牛奶無雞蛋飲食中的脂肪和無牛奶無小麥飲食中的碳水化合物)、低纖維(無谷物無豆類飲食)、和低微量營養(yǎng)素(無牛奶無小麥無雞蛋飲食中的鈣、維生素D、B族維生素和碘)攝入量[35]。

與FODMAP飲食相似[36]，作為減少益生元碳水化合物的后果，避免牛奶、小麥和豆類對腸道菌群的影響值得進(jìn)一步思考。有條件時，EoE治療和管理過程中最好有食物過敏和剔除飲食方面受過培訓(xùn)的營養(yǎng)師的參與[37]。

4 在EoE患者飲食治療中尚未解決的問題

表3總結(jié)了與EoE患者剔除飲食有關(guān)的許多尚未解決的問題[33]。初始剔除飲食確切的持續(xù)時間仍然是未知的，但6周似乎是最短時間。由于牛奶和其他哺乳動物乳制品、小麥和其他含麩質(zhì)的谷物之間存在交叉反應(yīng)，應(yīng)該只剔除牛奶和小麥還是剔除所有有潛在交叉反應(yīng)的食物仍然存在爭議[38]。剔除飲食食物后食道炎癥一旦得到緩解，每次個體化地重新引入1種食物或食物組剔除應(yīng)至少持續(xù)6周。再次接受過敏食物的準(zhǔn)確持續(xù)時間仍然未知。同樣，每周挑戰(zhàn)食物的頻率和份量仍有待說明。剔除飲食后失去對食物的IgE耐受性和后續(xù)的IgE介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)也是潛在的問題。僅有變態(tài)反應(yīng)癥狀或內(nèi)鏡表現(xiàn)者不應(yīng)該指導(dǎo)重新引入過程，因為這兩者和組織學(xué)緩解相關(guān)性較差[3]。因為缺乏能夠準(zhǔn)確預(yù)測是否存在食管嗜酸性粒細(xì)胞炎癥的無創(chuàng)標(biāo)志物，因此多次內(nèi)鏡檢查和系統(tǒng)的活檢標(biāo)本目前是強(qiáng)制性的，以準(zhǔn)確識別誘發(fā)食物。接受這種策略和重新納入患者受到內(nèi)鏡操作時提供系統(tǒng)的麻醉、根據(jù)組織學(xué)結(jié)果預(yù)約和再次預(yù)約內(nèi)鏡檢查的靈活性的制約，反復(fù)操作麻醉的長期安全性仍然是未知的。

參考文獻(xiàn)請見原文：

J Allergy Clin Immunol, 2018, 142: 41-47

表3 EoE飲食治療中未解決的問題