坤寶制劑治療更年期綜合征的循證藥學(xué)評(píng)價(jià)研究※

黎 紅

（撫州市中醫(yī)院藥劑科，江西 撫州 344000）

更年期綜合征又稱圍絕經(jīng)期綜合征，是常見(jiàn)的婦科疾病，伴隨著婦女工作和生活壓力的增大，該病的發(fā)生率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)，對(duì)患者圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后期的身心健康和日常生活造成不利的影響[1-4]。隨著人口老齡化的趨勢(shì)，對(duì)更年期綜合征的研究和防治，已成為全社會(huì)所關(guān)注的焦點(diǎn)問(wèn)題之一。

目前西醫(yī)常采用激素替代療法，療效顯著，但是長(zhǎng)期使用會(huì)誘發(fā)肥胖、心血管疾病、中風(fēng)等疾病的發(fā)生，且具有誘發(fā)子宮內(nèi)膜癌和乳腺癌的潛在危險(xiǎn)，臨床應(yīng)用受限[5-6]。中醫(yī)藥治療更年期綜合征有悠久的歷史，主要采用補(bǔ)肝腎、補(bǔ)氣和活血養(yǎng)血方法，因療效好、副作用小而被多數(shù)患者接受，其代表性中成藥為坤寶制劑，是治療婦女更年期綜合征的臨床常用藥[7-16]。目前，雖然中醫(yī)臨床采用坤寶制劑治療婦女更年期綜合征的報(bào)道多見(jiàn)，但應(yīng)該指出的是，這些研究的質(zhì)量和療效尚未得到系統(tǒng)的評(píng)價(jià)，這在一定程度上影響了數(shù)據(jù)的可靠性和可推廣性。因此，本研究采用循證藥學(xué)的方法，結(jié)合統(tǒng)計(jì)學(xué)方法，對(duì)現(xiàn)有比較坤寶制劑與激素療法治療更年期綜合征的臨床試驗(yàn)文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，為坤寶制劑治療更年期綜合征的有效性和安全性提供循證藥學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 檢索方法 計(jì)算機(jī)檢索PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)、Embase數(shù)據(jù)庫(kù)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù) (CBMdisc)、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) (CNKI)、中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù) (VIP)、萬(wàn)方數(shù)字化期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)，納入坤寶制劑（坤寶丸、坤寶膠囊、坤寶顆粒等）對(duì)比雌激素對(duì)于更年期綜合征的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和Meta分析，檢索年限為自建庫(kù)至2017年12月，對(duì)納入的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)和Meta分析。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）檢索詞包括：坤寶，Kun Bao Wan，Kun Bao Jiaonang，Kun Bao Keli；更年期綜合征，Menopausal syndrome；隨機(jī)，對(duì)照，盲法，random，control，blind；治療，觀察，實(shí)驗(yàn)，干預(yù)，對(duì)照，空白，treatment，control；（2）受試對(duì)象：更年期綜合征病人。分組方式：隨機(jī)；（3）治療組使用坤寶制劑口服，包含如坤寶丸、坤寶膠囊、坤寶顆粒等；對(duì)照組使用雌激素或聯(lián)用其他化藥；（4）臨床癥狀：月經(jīng)不調(diào)、失眠健忘、急躁易怒、腰酸背痛、心悸、五心煩熱和精神不振等。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) 與物理療法 (TDP燈、磁療、超聲、氦氖激光照射)聯(lián)合使用治療更年期綜合征者予以排除。

1.4 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 依照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中有關(guān)更年期綜合征的療效標(biāo)準(zhǔn)判定療效。（1） 治愈：臨床癥狀消除，相關(guān)理化檢查的結(jié)果達(dá)到正常水平；（2）好轉(zhuǎn)：臨床癥狀有所緩解或者減輕，理化檢查結(jié)果有明顯的改善；（3）無(wú)效：臨床癥狀和理化檢查無(wú)任何變化甚至情況惡化?；騾⒄崭鶕?jù)《中華婦產(chǎn)科學(xué)》中改良Kupperman評(píng)分法或改良評(píng)分法評(píng)價(jià)，完全緩解（痊愈）及顯效與治愈合并，有效與好轉(zhuǎn)合并。1.5質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取 本研究質(zhì)量評(píng)價(jià)主要從隨機(jī)序列的產(chǎn)生、分配隱藏、是否實(shí)施盲法、結(jié)果數(shù)據(jù)不完整、選擇性報(bào)告、其他偏倚等方面進(jìn)行。資料的提取包括研究的基本情況、樣本量、干預(yù)措施。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 本研究干預(yù)措施中，治療組使用坤寶制劑口服，對(duì)照組主要使用雌激素注射。統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性：根據(jù)Q統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)，檢驗(yàn)水準(zhǔn)為0.10，P＞0.10視為無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型分析；p＜0.10視為有統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析。Meta分析軟件采用Review Manager 5。

2 結(jié)果

2.1 基本情況 共檢索到10篇文獻(xiàn)，詳細(xì)閱讀全文，按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)及質(zhì)量評(píng)價(jià)和資料提取標(biāo)準(zhǔn)，排除數(shù)據(jù)錯(cuò)誤者，最終納入4篇[8-11]。納入研究基本信息見(jiàn)表1，文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果以偏倚風(fēng)險(xiǎn)圖表示，見(jiàn)圖1。

表1 坤寶制劑治療更年期綜合征納入研究基本信息表

圖1 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果

2.2 Meta分析結(jié)果

2.2.1 坤寶制劑與雌激素治療更年期綜合征總有效率比較 共有4個(gè)研究[8-11]，對(duì)331例更年期綜合征患者進(jìn)行了觀察。對(duì)4個(gè)研究進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.01，I2=73%，研究有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明，坤寶制劑治療更年期綜合征總有效率高于雌激素對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [OR=2.33，95%CI(1.47，3.69)，p＜0.001]。見(jiàn)圖2。

圖2 坤寶制劑與雌激素治療更年期綜合征總有效率比較

2.2.2 坤寶制劑與雌激素治療更年期綜合征顯效或治愈率比較 共有4個(gè)研究[8-11]，對(duì)331例更年期綜合征患者進(jìn)行了觀察。對(duì)4個(gè)進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.004，I2=77%，研究有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明，坤寶制劑治療更年期綜合征顯效或治愈率高于雌激素對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [OR=1.94，95%CI(1.37，2.75)，p＜0.001]。見(jiàn)圖3。

圖3 坤寶制劑與雌激素治療更年期綜合征顯效或治愈率比較

2.2.3 2組患者雌二醇水平比較 共有4個(gè)研究比較，331例[8-11]，效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量采用標(biāo)準(zhǔn)化均差。對(duì)4個(gè)研究進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.00001，I2=99%，研究有異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明，坤寶制劑對(duì)提高更年期綜合征患者雌二醇水平作用稍弱于雌激素，但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異 [SMD=-1.59，95%CI(-3.55，0.37)，P＞0.05]。

2.2.4 2組患者卵泡刺激素水平比較 共有4個(gè)研究331例[8-11]，效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量采用標(biāo)準(zhǔn)化均差。對(duì)4個(gè)研究進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.06，I2=59%，研究無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明，坤寶制劑降低更年期綜合征患者卵泡刺激素水平的作用優(yōu)于雌激素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [SMD=-0.49，95%CI(-0.77，-0.20)，p＜0.001]。

2.2.5 2組患者黃體生成素水平比較 共有3個(gè)研究299例[8-10]，效應(yīng)統(tǒng)計(jì)量采用標(biāo)準(zhǔn)化均差。對(duì)3個(gè)研究進(jìn)行Meta分析，異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.19，I2=40%，研究無(wú)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。結(jié)果表明，坤寶制劑降低更年期綜合征患者黃體生成素水平的作用優(yōu)于雌激素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 [SMD=-0.21，95%CI(-0.37，-0.05)，p＜0.05]。

2.3 不良反應(yīng) 在4篇文獻(xiàn)中，僅有1篇文獻(xiàn)提出服用坤寶制劑出現(xiàn)腹脹便秘，無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)[8]，但有2篇文獻(xiàn)提出應(yīng)用雌激素頭暈、陰道出血、乳房腫脹、惡心等不良反應(yīng)[8，11]，其余2篇未提及。

3 討論

坤寶制劑治療更年期綜合征的總有效率、顯效或治愈率均優(yōu)于雌激素，能有效降低患者卵泡刺激素、黃體生成素水平，改善其臨床癥狀，且不良反應(yīng)小。因此，坤寶制劑治療更年期綜合征的有效性和安全性均優(yōu)于雌激素。

中醫(yī)認(rèn)為更年期的來(lái)源是因腎氣漸衰，沖任脈虛，精血不足，天癸將竭，陰陽(yáng)失調(diào)。《素問(wèn)·上古天真論》：“女子……七七任脈虛，太沖脈衰少，天癸竭，地道不通，故形壞而無(wú)子也。”中醫(yī)治療更年期綜合征代表性中成藥為坤寶制劑。坤寶制劑主要由女貞子（酒炙）、覆盆子、菟絲子、枸杞子、何首烏、龜甲、地骨皮、南沙參、麥冬、酸棗仁、地黃、白芍、赤芍、當(dāng)歸、雞血藤、珍珠母、石斛、菊花、墨旱蓮、桑葉、白薇、知母、黃芩等組成，具有滋補(bǔ)肝腎、活血養(yǎng)血之效，廣泛用于治療絕經(jīng)前后，肝腎陰虛引起的月經(jīng)紊亂，潮熱多汗、失眠健忘，心煩易怒，頭暈耳鳴，咽干口渴，四肢酸楚，關(guān)節(jié)疼痛等癥。因此，坤寶制劑療效肯定、使用安全、價(jià)格低廉，值得在臨床推廣應(yīng)用。

由于部分納入研究隱藏分配情況不明，分組表述模糊，數(shù)據(jù)不完整等情況，影響文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)。循證藥學(xué)是循證醫(yī)學(xué)在藥學(xué)領(lǐng)域的延伸，其強(qiáng)調(diào)臨床證據(jù)，本研究結(jié)果對(duì)采用坤寶制劑治療更年期綜合征具有借鑒作用，有利于促進(jìn)臨床合理用藥。