基于數(shù)據(jù)挖掘的治療結(jié)直腸癌中藥組方設(shè)計(jì)*

蔣先仲，郭紅蓮（重慶市三峽庫(kù)區(qū)自然疫源性疾病臨床防治研究所405499）

結(jié)直腸癌（CRC）是胃腸道中常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率和病死率在消化系統(tǒng)惡性腫瘤中位居前列[1-4]。中國(guó)在世界上屬于CRC低發(fā)國(guó)家，但其發(fā)生率呈增加趨勢(shì)[5-8]。CRC多為腺癌，少數(shù)為鱗狀上皮癌及黏液癌，可以通過(guò)淋巴、血液循環(huán)及直接蔓延等途徑播散到其他組織和器官。當(dāng)前對(duì)其治療手段研究較多的是外科和放射的綜合治療，但其手術(shù)治愈率、5年生存率始終不是很理想[9-12]。因而尋求有效的CRC治療方法是當(dāng)前需要努力的重要方向之一。大量研究證明，不少中藥對(duì)CRC確有治療和（或）輔助治療效果[13-16]。這對(duì)克服CRC是一個(gè)值得努力的方向，本研究基于數(shù)據(jù)挖掘探討了中藥治療CRC組方設(shè)計(jì)。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 植物活性成分抗腫瘤機(jī)制資料來(lái)源 研究資料分別來(lái)自中英文文獻(xiàn)。外文文獻(xiàn)以“Plantactivecomponent”“Plant extract”“Chinese medicine”“Herb”“Anti-tumor”“Anticancer”等為關(guān)鍵詞，組合檢索 2013年 1月至2018年4月在PubMed、Web of Science等數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)563篇，其中有效文獻(xiàn)121篇。中文文獻(xiàn)以“活性成分”“提取物”“中藥”“中草藥”“抗腫瘤”“抗癌”等為關(guān)鍵詞，組合檢索2013年1月至2018年4月在中國(guó)知網(wǎng)、維普資訊中文期刊服務(wù)平臺(tái)等數(shù)據(jù)庫(kù)中的相關(guān)文獻(xiàn)。結(jié)果共檢索到相關(guān)文獻(xiàn)384篇，其中有效文獻(xiàn)147篇。對(duì)中藥/植物藥的活性成分/提取物抗腫瘤機(jī)制進(jìn)行整理分析，為抗CRC中藥組方研發(fā)提供參考。

1.1.2 中藥抗腫瘤機(jī)制資料來(lái)源 通過(guò)人工檢索《中華人民共和國(guó)藥典（一部）》（2015版）、《中藥學(xué)》（十三五規(guī)劃教材新世紀(jì)第四版）收載的品種，共檢索明確標(biāo)注抗腫瘤或調(diào)節(jié)免疫中藥166種（納入植物藥與大型真菌，其他排除）。通過(guò)中外文搜索引擎人工檢索這166種中藥的抗腫瘤機(jī)制。

1.1.3 中藥抗腫瘤性味歸經(jīng)資料來(lái)源 參照“1.1.2”項(xiàng)下的方法人工檢索166味中藥的性味歸經(jīng)情況。

1.1.4 抗CRC中藥資料來(lái)源 通過(guò)中文搜索引擎人工檢索“1.1.2”項(xiàng)下的166種中藥抗腫瘤情況。納入明確標(biāo)注有抗CRC作用的中藥（含基礎(chǔ)與臨床研究結(jié)果）。

1.2 方法

1.2.1 抗腫瘤機(jī)制豐度統(tǒng)計(jì) 根據(jù)檢索得到的抗腫瘤植物活性成分/中藥研究結(jié)果統(tǒng)計(jì)抗腫瘤機(jī)制，累加后除以植物活性成分?jǐn)?shù)/中藥數(shù)得到抗腫瘤機(jī)制豐度（保留到小數(shù)點(diǎn)后3位）。

1.2.2 抗腫瘤中藥性味歸經(jīng)豐度統(tǒng)計(jì) 根據(jù)檢索得到抗腫瘤中藥統(tǒng)計(jì)其性味歸經(jīng)情況，累加后除以中藥數(shù)得到性味歸經(jīng)豐度（保留到小數(shù)點(diǎn)后3位）。

1.2.3 抗CRC中藥性味歸經(jīng)豐度統(tǒng)計(jì) 統(tǒng)計(jì)方法與“1.2.2”項(xiàng)下的方法相同。

1.2.4 抗CRC中藥組方規(guī)則分析 根據(jù)腫瘤疾病特點(diǎn)、中藥作用特點(diǎn)、作用機(jī)制豐度分布規(guī)律、性味歸經(jīng)豐度分布規(guī)律等綜合考慮進(jìn)行設(shè)計(jì)。

2 結(jié) 果

2.1 植物活性成分/中藥抗腫瘤機(jī)制豐度 植物活性成分/中藥抗腫瘤機(jī)制主要集中于抑制增值/生長(zhǎng)、誘導(dǎo)凋亡、調(diào)節(jié)免疫等6個(gè)方面，且分布趨勢(shì)大致相似。見圖1。

圖1 植物活性成分/中藥抗腫瘤機(jī)制豐度

2.2 抗腫瘤中藥性味歸經(jīng)豐度 通過(guò)數(shù)據(jù)檢索發(fā)現(xiàn)，抗腫瘤中藥藥性豐度呈一定的分布規(guī)律，且寒、溫、平所占比重較大。見圖2。其次，其藥味豐度分布規(guī)律性強(qiáng)，苦、甘、辛所占比重較大。見圖3。而且相關(guān)中藥歸經(jīng)豐度分布規(guī)律性也較強(qiáng)，以肝、肺所占比重較大。見圖4。

圖2 抗腫瘤中藥藥性豐度

圖3 抗腫瘤中藥藥味豐度

圖4 抗腫瘤中藥歸經(jīng)豐度

2.3 抗CRC中藥性味歸經(jīng)豐度 通過(guò)對(duì)抗CRC中藥性味歸經(jīng)豐度進(jìn)行檢索，見表1。發(fā)現(xiàn)藥性方面寒、溫、平豐度較高，藥味方面辛、甘、苦豐度較高，歸經(jīng)方面肝、肺豐度較高。分布趨勢(shì)大致與圖2～4結(jié)果相似。另外歸大腸、胃經(jīng)豐度也較高。

表1 抗CRC中藥性味歸經(jīng)豐度（n=76）

2.4 腸道微生態(tài)的重要影響因素 保持腸道菌群平衡對(duì)腫瘤的防治具有重要輔助作用，其重要影響因素包括合理飲食、減少毒性應(yīng)激、應(yīng)用微生態(tài)制劑、應(yīng)用調(diào)菌群平衡中藥等。見表2。

表2 腸道微生態(tài)的重要影響因素

2.5 抗CRC中藥組方思路與示例

2.5.1 組方規(guī)則 根據(jù)CRC疾病特點(diǎn)與中藥作用規(guī)律，可按以下規(guī)則進(jìn)行中藥組方：“目標(biāo)調(diào)節(jié)+整體調(diào)節(jié)+微生態(tài)調(diào)節(jié)”。見表 3、4。

表3 抗CRC目標(biāo)調(diào)節(jié)組方規(guī)則

表4 抗CRC整體調(diào)節(jié)+微生態(tài)調(diào)節(jié)組方規(guī)則

2.5.2 組方示例（以中期CRC為例）

2.5.2.1 目標(biāo)調(diào)節(jié)部分 以平/溫涼、甘/苦辛、脾/肝肺為導(dǎo)向進(jìn)行選擇。抑制浸潤(rùn)/轉(zhuǎn)移：亞麻子、太子參、半夏、白術(shù)入組。調(diào)節(jié)免疫：山藥、黃精入組。誘導(dǎo)分化/衰老：石楠葉、西洋參入組。抑制增值/生長(zhǎng)：蓮子、黃芪入組。誘導(dǎo)自噬：冬凌草、防風(fēng)入組。誘導(dǎo)凋亡：桑寄生、當(dāng)歸入組。

2.5.2.2 整體調(diào)節(jié)部分 王不留行、仙鶴草、葛根、大蒜、女貞、川牛膝、茯苓、甘草、黨參、大棗10味藥中選5味入組。

2.5.2.3 微生態(tài)調(diào)節(jié)部分 微生態(tài)制劑：益生素，以及調(diào)節(jié)菌群平衡中藥：黨參、紅景天、巴戟天、續(xù)斷、沙苑子、穿心蓮、敗醬草、山楂、麥芽、萊菔子入組。

3 討 論

相關(guān)研究表明，惡性腫瘤的發(fā)生及發(fā)展既涉及目標(biāo)器官結(jié)構(gòu)損壞與功能紊亂，同時(shí)也發(fā)生了整個(gè)機(jī)體系統(tǒng)多結(jié)構(gòu)損壞與多系統(tǒng)功能紊亂，另外，還表明體內(nèi)微生態(tài)系統(tǒng)也發(fā)生了不利于機(jī)體的改變[17-19]。因而希望通過(guò)單因素或少因素干預(yù)實(shí)現(xiàn)治愈惡性腫瘤的目標(biāo)是困難的。當(dāng)前，惡性腫瘤不令人滿意的治療現(xiàn)狀提示以“還原論”為指導(dǎo)的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)在系統(tǒng)性、復(fù)雜性疾病診治方面確實(shí)遇到了瓶頸。但值得期待的是，以“系統(tǒng)論”為指導(dǎo)的中醫(yī)藥學(xué)能否在惡性腫瘤的防治方面發(fā)揮更進(jìn)一步的作用。

惡性腫瘤疾病特點(diǎn)提示機(jī)體自穩(wěn)系統(tǒng)已經(jīng)發(fā)生嚴(yán)重?fù)p害，且向整體系統(tǒng)偏態(tài)進(jìn)展，直至整體崩潰。那么以“糾正整體偏態(tài)”為指導(dǎo)思想的中藥應(yīng)用在這方面應(yīng)能發(fā)揮較大的作用。首先，中藥組方時(shí)應(yīng)考慮調(diào)節(jié)整體系統(tǒng)偏態(tài)，即應(yīng)進(jìn)行整體調(diào)節(jié)。惡性腫瘤發(fā)生早期，機(jī)體自穩(wěn)系統(tǒng)損壞較輕，整體系統(tǒng)具備一定的代償能力，這時(shí)應(yīng)該使用性寒、味辛、歸肝心經(jīng)的藥物。在CRC中期時(shí)，整體偏態(tài)已達(dá)到或接近整體系統(tǒng)嚴(yán)重?fù)p害的臨界點(diǎn)，這時(shí)應(yīng)該使用性平、味甘、歸脾肝肺經(jīng)的藥物。在CRC晚期時(shí)，整體系統(tǒng)已經(jīng)嚴(yán)重?fù)p害并快速向崩潰進(jìn)展，這時(shí)應(yīng)該使用性溫、味苦、歸肺腎經(jīng)的藥物，且盡量不使用毒性藥物特別是大毒和有毒中藥，以免干擾系統(tǒng)修復(fù)，還可以使機(jī)體對(duì)藥物更易耐受。本研究相關(guān)數(shù)據(jù)挖掘所得到的中藥抗腫瘤性味歸經(jīng)豐度分布也符合調(diào)節(jié)系統(tǒng)偏態(tài)的需要。

大量研究證明，機(jī)體微生態(tài)狀況特別是腸道菌群平衡對(duì)腫瘤的發(fā)生及發(fā)展、機(jī)體免疫功能、療效乃至健康等多個(gè)方面均具有重要影響[20-23]。因此，微生態(tài)調(diào)節(jié)是抗腫瘤治療的又一個(gè)重要方面。微生態(tài)調(diào)節(jié)除調(diào)節(jié)飲食、減少消化道毒性應(yīng)激、適當(dāng)使用微生態(tài)制劑外，應(yīng)用一些中藥來(lái)調(diào)節(jié)菌群平衡也有必要。相關(guān)研究表明，補(bǔ)虛、清熱、消食類中藥在調(diào)節(jié)菌群平衡方面具有一定的作用[24-25]。

由于腫瘤細(xì)胞生物學(xué)特點(diǎn)，在進(jìn)行治療時(shí)還應(yīng)結(jié)合基礎(chǔ)研究和臨床證據(jù)入組抗特定腫瘤中藥，即進(jìn)行目標(biāo)調(diào)節(jié)。目標(biāo)調(diào)節(jié)時(shí)入組中藥性味歸經(jīng)也應(yīng)符合整體調(diào)節(jié)的應(yīng)用原則，且做到抗腫瘤機(jī)制全覆蓋，以達(dá)到減少毒性、預(yù)防耐藥的目的?？笴RC中藥的性味歸經(jīng)豐度和抗腫瘤機(jī)制豐度挖掘發(fā)現(xiàn)有不少藥物可以備選，這為進(jìn)一步的臨床驗(yàn)證創(chuàng)造了較好的條件。

中藥在調(diào)節(jié)系統(tǒng)功能方面經(jīng)過(guò)了數(shù)千年的驗(yàn)證和探索，有其獨(dú)到功效，特別是對(duì)復(fù)雜性疾病、疑難病治療尤顯優(yōu)勢(shì)。但有以下2個(gè)方面需要加以重視：（1）現(xiàn)有中藥栽培與加工炮制模式已嚴(yán)重影響到藥物功效。因?yàn)榉柿霞稗r(nóng)藥使用、非道地環(huán)境種植、不按規(guī)程加工炮制等因素均可使藥物物質(zhì)組成發(fā)生較大變異，這會(huì)改變藥物的性味歸經(jīng)，應(yīng)用時(shí)無(wú)法達(dá)到糾正機(jī)體偏態(tài)的目的。因此，應(yīng)加強(qiáng)規(guī)范和嚴(yán)格中藥種植與炮制加工，必要時(shí)對(duì)重點(diǎn)藥物應(yīng)重新進(jìn)行性味歸經(jīng)評(píng)估。（2）惡性腫瘤應(yīng)用中藥組方治療時(shí)，除需進(jìn)行明確的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)診斷、評(píng)估、分期外，還應(yīng)結(jié)合患者的中醫(yī)辨證情況進(jìn)行個(gè)體化組方。