加味柴芍六君顆粒對肝郁脾虛型腹瀉型腸易激綜合征患者T淋巴細胞亞群的影響*

王偉，李桂賢，黃曉燕，蘇攀，付蕾，趙曉芳

（1.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 脾胃病科，廣西 南寧 530023；2.廣西中醫(yī)藥大學(xué)附屬瑞康醫(yī)院 科技部，廣西 南寧 530011）

腸易激綜合征（irritable bowel syndrome,IBS）是一種常見的臨床胃腸功能障礙，其主要臨床表現(xiàn)為反復(fù)腹痛、腹脹和大便異常，約占30%的胃腸疾病和50%的腹瀉型腸易激綜合征（irritable bowel syndrome with diarrhea, IBS-D）是IBS與功能性消化不良（functional dyspepsia,FD）的重疊狀態(tài)，可影響神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)分泌系統(tǒng)，引起胃腸功能障礙[1]。然而，中醫(yī)學(xué)中并沒有其病名，根據(jù)其癥狀和特征，將其歸屬于“腹痛”和“泄瀉”的范疇。

目前，IBS的發(fā)病機制尚不清楚，缺乏有效的針對性治療和安全性的有效評價，且病情反復(fù)發(fā)作，嚴重影響患者生活質(zhì)量，由此每年因此而耗費數(shù)百億元。肝郁脾虛證是IBS-D最常見的中醫(yī)證型，可占50%以上[2]。前期實驗已證實，加味柴芍六君顆粒治療IBS-D臨床療效好，不良反應(yīng)少[3-4]。本課題擬研究加味柴芍六君顆粒對IBS-D患者中醫(yī)證候和血清T淋巴細胞亞群的影 響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集本院門診2014年6月‐2016年5月的80例肝郁脾虛型腹瀉型IBS患者，主要臨床癥狀表現(xiàn)：腹痛即瀉、瀉后腹痛緩解,病情發(fā)作多與情緒失調(diào)有關(guān),容易生氣憤怒，稍有飲食不當(dāng)即可發(fā)病。次要癥狀：兩肋脹滿，納差，胸悶泛惡，脈細或細數(shù)，舌淡、胖，苔薄白，舌邊有齒痕。年齡分布在18～58歲之間，患者均未參與其他藥物臨床試驗并簽署知情同意書。采用隨機數(shù)字表法將IBS-D患者分為兩組。中藥組男19例，女21 例；年齡 19～58（40.13±4.01）歲；病程 1.5～12.0（6.47±1.44）年。西藥組男20例，女20例；年 齡 18～58（40.27±3.02） 歲； 病 程 1.0～12.5（6.28±1.32）年。

納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均經(jīng)影像學(xué)檢查或消化道電子內(nèi)鏡檢查確診，患者診斷標(biāo)準(zhǔn)均符合《腸易激綜合征中醫(yī)診療共識意見》（2002年版）和《腸易激綜合征羅馬III》[5-6]肝郁脾虛型腹瀉型IBS診斷標(biāo)準(zhǔn)，該病在過去1周內(nèi)處于活動期；年齡為18～60歲；含有慢性腹部不適（腹痛、腹脹），同時伴有腹瀉、便秘交替出現(xiàn)的癥狀之一，病程持續(xù)時間超過3個月。

排除標(biāo)準(zhǔn)：血、尿、大便常規(guī)檢查無異常者；胃腸道器質(zhì)性疾病伴腸炎和腸腫瘤患者；有精神病史和嚴重神經(jīng)癥者；合并心、肝、脾、肺、腎、內(nèi)分泌、造血系統(tǒng)等嚴重疾病者；對研究藥物存在禁忌證者；依從性差者。

1.2 方法

中藥組給予加味柴芍六君顆粒治療：選用江蘇省江陰市天江藥業(yè)有限公司生產(chǎn)的免煎中藥，由本院制劑室提供。組方：黨參15 g，柴胡10 g，白芍、茯苓、炒白術(shù)各15 g，陳皮6 g，半夏10 g，甘草6 g，水煎服，150 ml/次，1劑/d。辨證加減：肝郁甚者，加郁金12 g、合歡花10 g；腹痛明顯者，加元胡10 g。濕熱加黃連3 g、黃芩10 g；寒濕加蒼術(shù)10 g、吳茱萸10 g；少腹拘急，腹痛明顯，肝郁乘脾重者，加郁金和小茴香各10 g；兼食積者，見糞便臭穢，腹脹，加神曲10 g、炒麥芽10 g；兼四肢發(fā)涼，腎陽虛明顯者，見五更泄瀉，腰膝酸軟，加補骨脂10 g、狗脊10 g；兼有瘀血者，見舌苔紫黯或有瘀斑，加丹參10 g、三七粉10 g；舌苔黃，脾虛加熱者，加黃連5 g。隨證加減：每日1劑，每劑2煎，混勻后分早、晚餐后1 小時溫服。西藥組給予培菲康（雙歧桿菌三聯(lián)活菌）膠囊治療，由上海信誼藥廠有限公司生產(chǎn)（國藥準(zhǔn)字S10950032），每日2次，每次4粒，隨餐服用。治療期間均停用其他治療消化系統(tǒng)疾病的藥物。兩組療程均為4周，隨訪2個月。分別采集兩組患者治療前后空腹靜脈血，經(jīng)2 500 r/min離心分離血清，將上清置于-80℃?zhèn)溆么郎y。

1.3 觀察指標(biāo)

①中醫(yī)癥狀積分 觀察兩組患者治療前后各項癥狀積分和總積分，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定，無癥狀為0分，輕者為1分，中者為2分，重者為3分[6]。②T淋巴細胞亞群 用全自動血細胞計數(shù)法觀察患者血清治療前后白細胞分化抗原CD3+T、CD4+T、CD8+T的變化及CD4+/CD8+T水平。③視覺模擬評分 根據(jù)視覺模擬評分法（Visual Analogue Scale, VAS）評價兩組患者的臨床腹痛程度，評分越低，疼痛程度越輕。④大便性狀評分 大便成形但稀軟評分0分，大便不成形評分2分，大便稀溏評分4 分，大便如水樣評分6分。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

用SPSS 22.0軟件對臨床資料進行分析。計量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s，分）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以百分數(shù)和例數(shù)表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組治療前后中醫(yī)證候積分、總積分比較

治療前兩組中醫(yī)證候積分、癥狀總積分比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05）；治療后西藥組和中藥組中醫(yī)證候積分、癥狀總積分均有所下降，且中藥組明顯較西藥組低，差異具有統(tǒng)計學(xué)意（P＜0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后T淋巴細胞亞群變化情況

治療前，兩組CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（P ＞0.05） ；治療后，兩組CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均較治療前增加（P＜0.05），CD8+均較治療前下調(diào)（P＜0.05），且中藥組T淋巴細胞亞群變化優(yōu)于西藥組，具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.01）。見表2。

2.3 治療前后兩組VAS評分和大便性狀評分比較

治療前兩組VAS評分和大便性狀評分比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P ＞0.05）。治療后兩組VAS評分、大便性狀評分均降低，與治療前比較有統(tǒng)計學(xué)差異（P＜0.05），中藥組評分下降更顯著（P＜0.01）。見表3。

表1 兩組治療前后中醫(yī)證候積分及總積分比較 （±s，分）

表1 兩組治療前后中醫(yī)證候積分及總積分比較 （±s，分）

注：?與同組治療前比較，P＜0.05。

組別 例數(shù) 腹痛 腹脹 大便次數(shù) 大便性狀治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后西藥組 40 2.18±0.41 1.41±0.53? 1.86±0.53 1.22±0.46? 2.05±0.42 1.47±0.38? 2.34±0.45 1.53±0.40?中藥組 40 2.20±0.42 1.04±0.36? 1.85±0.59 0.92±0.31? 2.08±0.49 1.02±0.34? 2.31±0.41 1.17±0.49?t值 0.120 3.705 0.462 4.990 0.120 3.110 2.791 4.780 P值 0.225 0.001 0.342 0.000 0.519 0.000 1.732 0.000組別 例數(shù) 排便急迫感 疲倦乏力 總積分治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后西藥組 40 1.65±0.39 0.98±0.31? 1.50±0.34 0.93±0.26? 12.28±3.98 7.53±2.44?中藥組 40 1.67±0.40 0.69±0.35? 1.49±0.48 0.56±0.27? 13.45±4.13 5.46±2.21?t值 0.120 3.157 1.025 4.390 0.684 5.684 P值 0.115 0.001 0.147 0.001 0.332 0.000

表2 兩組治療前后T淋巴細胞亞群變化情況 （±s）

表2 兩組治療前后T淋巴細胞亞群變化情況 （±s）

注：?與同組治療前比較，P＜0.05。

組別 例數(shù) CD3+/% CD4+/% CD8+/% CD4+/CD8+治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后西藥組 40 49.76±2.2 55.24±2.17? 24.78±2.79 46.16±3.78? 41.89±3.16 36.49±3.56? 1.09±0.51 1.23±0.04?中藥組 40 50.12±1.9 58.39±2.15? 25.90±3.02 39.23±3.78? 42.01±2.79 28.79±4.21? 1.02±0.56 1.57±0.17?t值 3.705 4.990 3.110 7.151 0.071 9.010 0.726 8.195 P值 0.054 0.002 0.615 0.002 0.144 0.000 0.305 0.000

表3 兩組患者VAS評分、大便性狀評分比較 （±s，分）

表3 兩組患者VAS評分、大便性狀評分比較 （±s，分）

注：?與同組治療前比較，P＜0.05。

組別 例數(shù) VAS評分 大便性狀評分治療前 治療后 治療前 治療后西藥組 40 3.79±0.26 2.99±0.15? 3.20±0.37 2.98±0.33?中藥組 40 3.76±0.25 1.21±0.56? 3.15±0.34 1.46±0.12?t值 0.946 21.170 0.454 25.231 P值 0.346 0.000 0.664 0.000

3 討論

目前醫(yī)學(xué)對腹瀉型腸易激綜合征（IBS-D）的發(fā)病機制不明確，西醫(yī)發(fā)現(xiàn)胃腸功能障礙可能與機體免疫功能障礙、內(nèi)部靈敏度高、炎性反應(yīng)因子水平失衡及腦-腸軸和神經(jīng)-免疫軸的異常、社會影響等因素密切相關(guān)[7]。

祖國醫(yī)學(xué)中的“泄瀉”、“腹痛”與IBS-D臨床表現(xiàn)相似，多以腹痛則瀉，瀉后痛減為主癥?！端貑枴ぶ琳嬉笳撈吩唬骸氨┳⑾缕?，皆屬于熱”?！端貑枴づe痛論》篇指出：“邪客于小腸，小腸不得成聚，故后泄腹痛矣”。皆說明本病的病因為濕、熱所致。據(jù)報道，張聲生認為本病的病因主要是由外部病原體、飲食損傷、情緒障礙、脾胃虛弱等引起的[8]。有研究者認為IBS-D的發(fā)病與肝脾關(guān)系最為密切[9]，肝脾相關(guān)證型占80%。肝郁脾虛是本病發(fā)病的關(guān)鍵，疏肝健脾是本病治療的具體體現(xiàn)。本研究所用的柴芍六君湯是由導(dǎo)師李桂賢教授在“醫(yī)宗金鑒”柴芍六君湯加減法的基礎(chǔ)上制成的，“脾虛肝旺痰盛者，……柴芍六君湯主之”。本方為四逆散和六君湯合而化裁而成。方中四君子湯（黨參、白術(shù)、茯苓、甘草），重在健脾益氣滲濕為組方，為脾虛的基礎(chǔ)方；柴胡、白芍二者配伍一散一收，重在疏肝柔肝，斂陰和營；陳皮、半夏二藥配伍降逆和胃理氣，陳皮理氣性味辛溫入脾胃經(jīng)，半夏和胃降逆性辛散溫燥[10]。諸藥合用，共奏理氣健脾、清熱利濕止瀉、疏肝解郁、活血祛淤之功。

T細胞亞群可作為評價免疫系統(tǒng)的有效指標(biāo)，但IBS-D常導(dǎo)致機體各細胞因子水平的失衡，破壞正常免疫系統(tǒng)的穩(wěn)定性，進一步損害腸道粘膜組織，加重疾病的病情[11]。研究表明，IBS患者外周血T淋巴細胞亞群比例與正常人比較有顯著性差異。其他學(xué)者指出，與神經(jīng)遞質(zhì)炎癥相關(guān)的外周血T淋巴細胞水平[12]，包括CD4+、CD8+淋巴細胞可以誘導(dǎo)多種細胞因子，通過參與機體的腸道反應(yīng)導(dǎo)致排便頻率增加，腹痛感增加等癥狀。

另一項研究發(fā)現(xiàn)，IBS患者外周血CD4+水平較正常群相比明顯下降，腹瀉型和便秘與腹瀉交替型IBS患者CD8+T細胞水平均高于對照組，而便秘型患者CD8+的比例[13]下降。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組CD3+T、CD4+T、CD4+/CD8+T細胞百分率較治療前明顯增加，CD8+T細胞百分率明顯降低，其中中藥組T淋巴細胞亞群變化顯著優(yōu)于西藥組（P＜0.01）。說明加味柴芍六君顆粒不僅可以有效地改善患者的胃腸功能，而且在調(diào)節(jié)機體的免疫功能方面也發(fā)揮著重要的作用。這與文獻研究結(jié)果一致。

研究結(jié)果提示治療后，中藥組中醫(yī)各癥狀積分及總積分明顯低于西藥組；中藥組T淋巴細胞亞群的變化大于西藥組；中藥組的VAS評分、大便性狀評分下降也優(yōu)于西藥組。由此得出結(jié)論肝郁脾虛型IBS患者腹痛、腹瀉癥狀與T淋巴細胞亞群變化有關(guān)，提示T淋巴細胞亞群對腸動力和敏感性有影響，而本研究使用的加味柴芍六君顆粒能改善IBS-D患者機體胃腸免疫功能，效果顯著，值得臨床應(yīng)用和推廣。