GM1聯(lián)合燈盞花素對新生兒缺氧缺血性腦病的效果觀察*

拉 熱,吳巧艷,張國斐

(青海紅十字醫(yī)院新生兒科，西寧 810000)

新生兒缺氧缺血性腦病(HIE)是新生兒窒息的重要并發(fā)癥，其發(fā)病率、致殘率及致死率均較高，若未得到及時治療，可產(chǎn)生癲癇、智力障礙、運(yùn)動障礙等后遺癥[1]。目前對于HIE尚無特異性治療方案，但早期干預(yù)可有效降低患兒的致殘和病死率。單唾液酸四己糖神經(jīng)節(jié)苷脂鈉(GM1)是一種神經(jīng)營養(yǎng)因子，可以促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)，被廣泛應(yīng)用于臨床[2]。燈盞花素具有擴(kuò)張腦血管、抗血凝等作用，臨床上用于多種腦血管疾病[3]。因此推測GM1與燈盞花素聯(lián)合用于HIE可產(chǎn)生更好的治療效果。為了探討GM1聯(lián)合燈盞花素治療HIE的效果，本文選取本院收治的406例HIE患兒進(jìn)行研究，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2013年9月至2017年11月本院新生兒科門診收治的406例HIE患兒。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患兒均經(jīng)過臨床體征、CT檢查確診；均符合 2005 年中華醫(yī)學(xué)會兒科學(xué)分會新生兒學(xué)組制定的《新生兒缺氧缺血性腦病診斷標(biāo)準(zhǔn)》[4]；經(jīng)倫理委員會批準(zhǔn)；患兒家屬知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：先天性心臟病、畸形、宮內(nèi)感染；遺傳性疾病；代謝性、免疫性、內(nèi)分泌疾?。粐?yán)重顱內(nèi)出血；血液系統(tǒng)疾??；對研究藥物過敏。通過阿氏(Apgar)評分對新生兒出生后的身體狀況進(jìn)行評估：正常為滿分10分，輕度窒息，≥7分；中度窒息，>4～<7分；重度窒息，≤4分。根據(jù)隨機(jī)分組設(shè)計法將患兒分為觀察組和對照組，各203例。觀察組有男99例，女104例，胎齡38～41周，平均(38.7±2.5)周，出生體質(zhì)量1.4～4.4 kg，平均(2.7±0.5)kg，足月兒91例，早產(chǎn)兒112例，輕度窒息76例，中度窒息88例，重度窒息39例。對照組有男100例，女103例，胎齡38～41周，平均(38.9±1.9)周，出生體質(zhì)量1.5～4.4 kg，平均(2.8±0.7)kg，足月兒92例，早產(chǎn)兒111例，輕度窒息77例，中度窒息86例，重度窒息40例。兩組患者的一般資料差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05)，具有可比性。

1.2方法

1.2.1治療方法 根據(jù)中國新生兒HIE協(xié)作組制訂方案，對兩組患兒進(jìn)行治療。其方案主要包含有：(1)在良好通氣、換氣基礎(chǔ)上，使患兒血清pH值維持在正常水平；(2)保持患兒各臟器的血流灌注水平，使其血壓、心率維持在正常水平；(3)維持患兒血糖、水電解質(zhì)水平處于正常；(4)降低患兒顱內(nèi)壓、控制其驚厥狀態(tài)，并消除腦干等相關(guān)癥狀。對照組采用注射用GM1(黑龍江哈爾濱醫(yī)大藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20060422)治療，將20 mg GM1與20 mL 10%葡萄糖溶液混合均勻，進(jìn)行靜脈滴注，1次/天。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用燈盞花素注射液(黑龍江烏蘇里江制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字Z23022213)治療，將4 mg燈盞花素與30 mL 10%葡萄糖溶液混合均勻，進(jìn)行靜脈滴注，1次/天。以7 d為1個療程，兩組患兒均治療2個療程。

1.2.2觀察指標(biāo) (1)臨床療效：治療結(jié)束后，根據(jù)療效標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評價；(2)神經(jīng)功能評分：在治療前后采用標(biāo)準(zhǔn)化的貝利嬰幼兒發(fā)展量表(BSID)進(jìn)行神經(jīng)行為發(fā)育評價，結(jié)果用神經(jīng)發(fā)育指數(shù)(MDI)和心理運(yùn)動發(fā)育指數(shù)(PDI)表示；(3)臨床癥狀：記錄患兒臨床癥狀(意識、原始反射、吸吮能力及肌張力)恢復(fù)時間；(4)治療前后大腦前、后動脈腦血流參數(shù)：采用德國siemensACUSON X600彩色多普勒超聲診斷儀檢測大腦中動脈及前動脈的大腦中動脈的收縮期峰值流速(PSV)、舒張末期血流速度(EDV)及阻力指數(shù)(RI=PSV-EDV/PSV)；(5)血清神經(jīng)功能指標(biāo)：在治療前及治療后3、7、14 d 3個時間點(diǎn)，血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)采用羅氏Roche cobas e411電化學(xué)發(fā)光分析儀及其配套試劑檢測，S100鈣結(jié)合蛋白(S100-β)采用免疫層析法檢測，試劑盒來自武漢明德生物科技有限公司；(6)病情嚴(yán)重程度指標(biāo)：可溶性細(xì)胞間黏附分子-1(sICAM-1)、caspase-3、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測，試劑盒均來自上海信裕生物科技有限公司，嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作；(7)后遺癥發(fā)生情況：對所有患兒進(jìn)行隨訪至1歲，記錄不良反應(yīng)及后遺癥的發(fā)生情況。

1.2.3療效評價 療效評定標(biāo)準(zhǔn)[5]如下，顯效：治療7 d后，患兒意識狀態(tài)清楚，驚厥消失，肌力和原始反射恢復(fù)正常，出現(xiàn)瞳孔對光反射；有效：治療14 d后，患兒意識有所恢復(fù)，驚厥消失，肌力有改善，出現(xiàn)較弱的原始反射；無效：治療14 d后，患兒神經(jīng)系統(tǒng)癥狀沒有任何改善，甚至加重?？傆行蕿轱@效率與有效率之和。

2 結(jié) 果

2.1兩組患兒臨床療效的比較 觀察組患兒總有效率高于對照組(χ2=11.753，P<0.05)，見表1。

表1 兩組患兒臨床療效的比較[n(%)，n=203]

a：P<0.05，與對照組比較

2.2兩組患兒BSIO評分的比較 觀察組患兒3、6、9個月齡MDI評分和PDI評分均高于對照組(P<0.05)，見表2。

2.3兩組患兒臨床癥狀改善時間的比較 觀察組患兒意識恢復(fù)時間、原始反射恢復(fù)時間、吸吮能力恢復(fù)時間及肌張力恢復(fù)時間短于對照組(P<0.05)，見表3。

表2 兩組患兒BSIO評分的比較

a：P<0.05，與對照組比較

2.4兩組患兒治療前后大腦前動脈腦血流參數(shù)的比較 治療前兩組患兒大腦前動脈PSV、EDV、RI差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組患兒大腦前動脈PSV、EDV、RI均有顯著變化(P<0.05)。治療后7、14 d，觀察組患兒大腦前動脈PSV、EDV高于對照組，RI低于對照組(P<0.05)，見表4。

表3 兩組患兒臨床癥狀改善時間的比較

a：P<0.05，與對照組比較

表4 兩組患兒治療前后大腦前動脈腦血流參數(shù)的比較

a：P<0.05，與本組治療前比較；b：P<0.05，與對照組比較

2.5兩組患兒治療前后大腦中動脈腦血流參數(shù)的比較 治療前兩組患兒大腦中動脈PSV、EDV、RI差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組患兒大腦中動脈PSV、EDV、RI均有顯著變化(P<0.05)。治療后7、14 d，觀察組患兒大腦中動脈PSV、EDV高于對照組，RI 低于對照組(P<0.05)，見表5。

表5 兩組患兒治療前后大腦中動脈腦血流參數(shù)的比較

a：P<0.05，與本組治療前比較；b：P<0.05，與對照組比較

2.6兩組患兒血清神經(jīng)功能指標(biāo)的比較 治療前兩組患兒血清NSE、BDNF、S100-β水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組患兒血清NSE、BDNF、S100-β水平均有顯著變化(P<0.05)。治療后3、7 d，觀察組患兒血清NSE水平低于對照組，治療后3、7、14 d，觀察組患兒血清BDNF水平高于對照組，S100-β低于對照組(P<0.05)，其他時間點(diǎn)均差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表6。

表6 兩組患兒血清神經(jīng)功能指標(biāo)的比較

a：P<0.05，與本組治療前比較；b：P<0.05，與對照組比較

2.7兩組患兒血清細(xì)胞因子的比較 治療前兩組患兒血清sICAM-1、caspase-3、IGF-1水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，治療后兩組患兒血清sICAM-1、caspase-3、IGF-1水平均有顯著變化(P<0.05)。治療后3、7 d，觀察組患兒血清caspase-3水平低于對照組，治療后3、7、14 d，觀察組患兒血清IGF-1水平高于對照組，sICAM-1低于對照組(P<0.05)，其他時間點(diǎn)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表7。

表7 兩組患兒血清細(xì)胞因子的比較

a：P<0.05，與本組治療前比較；b：P<0.05，與對照組比較

2.8兩組患兒后遺癥和不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較 觀察組患兒發(fā)生智障1例，腦癱1例，癲癇3例；對照組發(fā)生智障2例，腦癱2例，癲癇2例，觀察組患兒后遺癥發(fā)生率(2.5%)略低于對照組(3.0%)，但差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (χ2=0.093，P=0.762)。兩組患兒均未發(fā)生任何嚴(yán)重不良反應(yīng)。

3 討 論

GM1是從豬腦神經(jīng)細(xì)胞膜中提取出來的中樞神經(jīng)修復(fù)藥物，對人腦細(xì)胞可直接產(chǎn)生修復(fù)作用[6]。當(dāng)發(fā)生缺氧缺血腦病時，外源性GM1可穿過血腦屏障，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中與神經(jīng)細(xì)胞膜結(jié)合，且穩(wěn)定性較好，從而保證其完整性；GM1可通過改善細(xì)胞膜酶的活性，緩解腦細(xì)胞水腫，防止其變性壞死，促進(jìn)受損神經(jīng)的功能修復(fù)，降低腦損傷；可拮抗興奮性氨基酸的神經(jīng)毒性作用，防止細(xì)胞凋亡[7-8]。唐國紅等[9]研究表明，GM1與鼠神經(jīng)生長因子聯(lián)合可有效地減輕HIE患兒腦組織炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激，改善患兒臨床癥狀。

燈盞花是菊科植物，其性寒、微苦，具有活血化瘀、祛風(fēng)除濕、消炎止痛的功效。燈盞花素是從燈盞花中提取出來的總黃酮類物質(zhì)[10]。藥理學(xué)研究顯示，燈盞花素具有擴(kuò)張血管、降低血液黏度、抑制血小板聚集、抗炎、抗病毒等作用[11]。有大鼠研究結(jié)果表明，燈盞花注射液可以顯著提高缺氧缺血腦損傷模型組Bcl-2表達(dá)，抑制Bax表達(dá)，從而緩解由缺氧缺血引起的神經(jīng)元凋亡及遲發(fā)性神經(jīng)元死亡[12]。

本研究結(jié)果表明，觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)，觀察組臨床癥狀恢復(fù)時間均短于對照組(P<0.05)。說明經(jīng)過GM1聯(lián)合燈盞花素治療，患兒的腦神經(jīng)功能恢復(fù)情況較好，臨床癥狀得到有效緩解。分析原因是GM1是促進(jìn)腦神經(jīng)細(xì)胞的修復(fù)以及再生，而燈盞花素的作用機(jī)制主要是改善相關(guān)細(xì)胞因子的表達(dá)，抑制神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，從而促進(jìn)腦部血液的循環(huán)，減輕腦缺血損傷。

NSE主要存在于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和神經(jīng)元中，是反映神經(jīng)元損傷的特異性指標(biāo)。S100β是一種酸性鈣結(jié)合蛋白，是構(gòu)成星形膠質(zhì)細(xì)胞、施萬細(xì)胞等神經(jīng)細(xì)胞胞漿的主要成分，可以作為神經(jīng)膠質(zhì)的標(biāo)記蛋白[13]。BDNF是一種腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子，對促進(jìn)神經(jīng)細(xì)胞的正常生長發(fā)育有重要作用[14]。本研究結(jié)果中，觀察組血清NSE、BDNF、S100-β水平顯著優(yōu)于對照組(P<0.05)。提示GM1聯(lián)合燈盞花素具有神經(jīng)營養(yǎng)作用，有效促進(jìn)患兒的腦神經(jīng)再生，并減少神經(jīng)細(xì)胞的破壞。本研究結(jié)果中，觀察組血清caspase-3、sICAM-1水平顯著低于對照組，IGF-1顯著高于對照組(P<0.05)。提示GM1聯(lián)合燈盞花素可能是通過降低caspase-3、sICAM-1，提高IGF-1水平途徑的作用機(jī)制來減少神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，促進(jìn)其功能修復(fù)，改善HIE患兒的臨床癥狀，促進(jìn)神經(jīng)功能的恢復(fù)。另外，兩組后遺癥發(fā)生率和不良反應(yīng)差異均無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05)。說明聯(lián)合用藥安全性較好。

綜上，GM1聯(lián)合燈盞花素可有效改善HIE患兒的神經(jīng)功能，促進(jìn)腦組織的修復(fù)，減少后遺癥。