藥品上市許可持有人制度下藥品再評價責(zé)任體系研究

周楓　褚淑貞

摘要：[目的]為明確藥品再評價的責(zé)任主體及其內(nèi)容，促進(jìn)完善我國的藥品再評價體系。[方法]文獻(xiàn)研究和理論研究。通過文獻(xiàn)研究方法分析藥品再評價的學(xué)術(shù)定義，結(jié)合相關(guān)政策法規(guī)的變化趨勢，對藥品再評價責(zé)任主體展開理論探討研究。[結(jié)論]藥品上市許可持有人和藥品監(jiān)督管理部門為藥品再評價主要責(zé)任主體。其中，持有人的藥品再評價責(zé)任可細(xì)分為自行主動履行和督促他人履行兩個層次；而藥品監(jiān)督管理部門的藥品再評價責(zé)任可以分為責(zé)令持有人履行和自行組織開展兩個層次。

關(guān)鍵詞：藥品再評價；藥品上市許可持有人；藥品安全

中圖分類號：D9文獻(xiàn)標(biāo)識碼：Adoi：10.19311/j.cnki.16723198.2018.22.057

完整的藥品評價體系應(yīng)主要包括兩部分：上市前評價和上市后評價，前者更注重藥品的有效性，后者更關(guān)注藥品的安全性。為促進(jìn)我國藥品再評價體系的完善，本文以藥品上市許可持有人制度為背景，基于藥品再評價的學(xué)術(shù)定義，結(jié)合相關(guān)政策法規(guī)的變化趨勢，對藥品再評價責(zé)任主體展開理論探討研究，以期總結(jié)出持有人制度背景下的藥品再評價的責(zé)任主體及其責(zé)任內(nèi)容。

1藥品上市許可持有人制度

藥品上市許可持有人（Marketing Authorization Holder，MAH）制度，作為一種將藥品上市許可與生產(chǎn)許可分離管理的制度模式，已于2016年6月在北京、天津、河北等10個省或直轄市正式試點(diǎn)。次年的《關(guān)于深化審評審批改革激勵藥品醫(yī)療器械創(chuàng)新的意見》（以下簡稱《創(chuàng)新意見》）中明確指出，要全面推動MAH制度實施、落實MAH法律責(zé)任等。

具體而言，《藥品上市許可持有人制度試點(diǎn)方案》（以下簡稱《試點(diǎn)方案》）將藥品上市許可持有人（以下簡稱持有人或MAH）定義為“擁有藥品技術(shù)，提出藥品上市許可申請并獲得藥品上市許可批件，承擔(dān)藥品法律責(zé)任的單一主體，可以是藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)、科研人員或者藥品生產(chǎn)企業(yè)”。《創(chuàng)新意見》中也指出，MAH不僅要對上市前研究試驗、生產(chǎn)銷售等過程承擔(dān)全部法律責(zé)任，而且要確保對藥品進(jìn)行持續(xù)研究，評估風(fēng)險，并提出改進(jìn)措施。不僅如此，MAH應(yīng)報告不良反應(yīng)和不良事件，隱瞞不報或逾期報告的，依法從嚴(yán)懲處；監(jiān)管部門也應(yīng)對報告的不良反應(yīng)和不良事件進(jìn)行調(diào)查分析，并視情況責(zé)令MAH采取暫停銷售、召回等措施。

不難看出，MAH作為承擔(dān)與藥品相關(guān)法律責(zé)任的新主體，對藥品研究、試驗、生產(chǎn)、銷售、監(jiān)管、報告等都承擔(dān)主要責(zé)任。如此，對于藥品再評價而言，MAH的出現(xiàn)將起到舉足輕重的作用。

2藥品再評價的學(xué)術(shù)定義

2.1檢索數(shù)據(jù)庫

中國知網(wǎng)學(xué)術(shù)期刊網(wǎng)數(shù)據(jù)庫。

2.2檢索策略及篩選標(biāo)準(zhǔn)

檢索條件為：主題“藥品”并含“再評價”、“藥物”并含“再評價”。檢索時間限制為：2010年至2018年。

閱讀摘要及全文，排除重復(fù)文獻(xiàn)；再篩選出文獻(xiàn)中提及藥品再評價定義或概念的中文文獻(xiàn)。

2.3篩選結(jié)果及分析

共檢索到588篇文獻(xiàn)，再根據(jù)篩選標(biāo)準(zhǔn)，最終篩選出37篇文獻(xiàn)進(jìn)行深入研究分析。其中的主要觀點(diǎn)如下：

關(guān)于“藥品再評價”的定義，目前得到廣泛認(rèn)可的是嚴(yán)敏、吳曄等（1999）提出的，以醫(yī)藥學(xué)的最新科學(xué)水平為標(biāo)準(zhǔn)，從多學(xué)科（如藥劑學(xué)、藥理學(xué)、臨床醫(yī)學(xué)、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)、藥物流行病學(xué)和藥物具體政策等）的角度出發(fā)，對已批準(zhǔn)上市的藥品在社會人群中的治療效果、用藥方案、不良反應(yīng)、穩(wěn)定性及可及性等方面是否符合安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性的原則進(jìn)行科學(xué)的衡量與評價。然而，在實際應(yīng)用過程中，該定義的內(nèi)容還略顯抽象。為進(jìn)一步明確藥品再評價的責(zé)任主體及內(nèi)容，有必要對藥品再評價進(jìn)一步細(xì)分。

首先，宋民憲（2009）通過對《藥品管理法》研究，認(rèn)為藥品再評價的內(nèi)容除包括不良反應(yīng)所反映的安全性外，還應(yīng)該包括藥品的質(zhì)量和療效所反映的有效性。其次，陳永法、劉平羽、張成緒（2005）研究認(rèn)為，藥品再評價有利于藥品上市前研究的完善與補(bǔ)充，有利于國家基本藥物目錄和非處方藥目錄的遴選和調(diào)整，也有利于激勵藥品的研究與開發(fā)，還有利于促進(jìn)醫(yī)師的合理用藥。

在國外制度研究方面，向秋靜、葉樺（2016）發(fā)現(xiàn)，美國主要通過藥物監(jiān)察項目、藥品不良事件報告系統(tǒng)、藥品治療錯誤預(yù)防、藥品再評價質(zhì)量管理規(guī)范來實現(xiàn)藥品再評價；日本的藥品上市后監(jiān)測制度，主要通過不良反應(yīng)報告制度、再審查制度和再評價制度來實現(xiàn)；而WHO倡導(dǎo)的藥品再評價則主要是藥物安全有效的監(jiān)測，通過上市后監(jiān)測獲得的信息，及時采取措施來控制并保證藥品的質(zhì)量、安全性和有效性。高建超（2017）通過比較英國和德國的再評價工作，認(rèn)為藥品再評價應(yīng)確定合適的再評價策略，不僅要平衡質(zhì)量和速度的關(guān)系，而且要對藥品再評價工作進(jìn)行科學(xué)的制度設(shè)計，避免出現(xiàn)監(jiān)管沖突或法律糾紛。

綜上所述，根據(jù)藥品再評價的內(nèi)容和目的，可分為狹義和廣義兩種。狹義的主要是通過評價安全性和有效性，來修改藥品說明書、完善藥品標(biāo)準(zhǔn)、建立藥品淘汰機(jī)制；而廣義的內(nèi)容則更為全面，不僅包括評價安全性和有效性，而且包括評價可及性和經(jīng)濟(jì)性，甚至還涉及臨床合理用藥、規(guī)范醫(yī)藥市場、為監(jiān)管部門制定修改政策法規(guī)等。結(jié)合本文的研究背景，以下的探討分析都將基于廣義的藥品再評價。

3藥品再評價責(zé)任主體及其內(nèi)容分析

2017年10月23日，CFDA公布了《〈中華人民共和國藥品管理法〉修正案（草案征求意見稿）》（以下簡稱“征求意見稿”），其中提及藥品上市許可持有人應(yīng)當(dāng)主動開展藥品再評價：（1）根據(jù)科學(xué)研究的發(fā)展，對藥品的安全性、有效性有認(rèn)識上的改變；（2）發(fā)現(xiàn)新的潛在風(fēng)險或者風(fēng)險改變的；（3）通過藥品不良反應(yīng)及其他與用藥有關(guān)的有害反應(yīng)監(jiān)測、風(fēng)險評估等發(fā)現(xiàn)藥品可能風(fēng)險大于獲益的；持有人未按規(guī)定履行再評價義務(wù)的，藥品監(jiān)管部門應(yīng)責(zé)令其開展；必要時，藥品監(jiān)管部門可直接組織開展。

可以看出，在MAH制度下，持有人和藥品監(jiān)管部門都是藥品再評價的主要責(zé)任主體。如是，接下來將從這兩個維度分別討論。

3.1藥品上市許可持有人

“征求意見稿”中規(guī)定，MAH自行生產(chǎn)藥品的，應(yīng)當(dāng)取得藥品生產(chǎn)許可；MAH自行經(jīng)營藥品的，應(yīng)當(dāng)具備規(guī)定的藥品具體經(jīng)營的條件；如委托有資質(zhì)的生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)生產(chǎn)經(jīng)營其藥品的，應(yīng)當(dāng)與受托企業(yè)簽訂委托協(xié)議，明確雙方權(quán)利、義務(wù)和責(zé)任，保證受托企業(yè)的生產(chǎn)經(jīng)營行為符合本法規(guī)定的要求。

如是，針對與持有人相關(guān)的藥品再評價責(zé)任，根據(jù)直接或間接履行與否，可以從自行主動履行和督促他人履行兩個層次來進(jìn)行分析。

3.1.1自行主動履行藥品再評價

《試點(diǎn)方案》中規(guī)定，MAH履行《藥品管理法》以及其他法律法規(guī)規(guī)定的有關(guān)藥品注冊申請人、藥品生產(chǎn)企業(yè)的相應(yīng)義務(wù)（如藥物研發(fā)注冊、生產(chǎn)、流通、監(jiān)測與評價等方面），并且承擔(dān)相應(yīng)的法律責(zé)任；批準(zhǔn)上市藥品造成人身損害的，受害人既可向MAH請求賠償，也可向受托生產(chǎn)企業(yè)、銷售者等請求賠償；屬于受托生產(chǎn)企業(yè)、銷售者責(zé)任，MAH賠償?shù)?，MAH有權(quán)向受托生產(chǎn)企業(yè)、銷售者追償；屬于MAH責(zé)任，受托生產(chǎn)企業(yè)、銷售者賠償?shù)?，受托生產(chǎn)企業(yè)、銷售者有權(quán)向MAH追償。換而言之，持有人作為整個藥品生命周期的主要責(zé)任主體，需要對藥品再評價承擔(dān)主要責(zé)任。

具體來看，一方面，基于自身收益最大化和風(fēng)險最小化，持有人對藥品再評價的責(zé)任承擔(dān)往往更具有主動性。另一方面，持有人作為藥品銷售收入的最大受益人，其具備更多的財力和物力去履行藥品再評價。因此，MAH對藥品再評價的責(zé)任貫穿于整個藥品生命周期始終，其應(yīng)根據(jù)再評價的實際需求，主動承擔(dān)藥品再評價責(zé)任。

3.1.2督促他人履行藥品再評價

《試點(diǎn)方案》中規(guī)定，MAH應(yīng)當(dāng)與受托生產(chǎn)企業(yè)簽訂書面合同或質(zhì)量協(xié)議，約定雙方的權(quán)利、義務(wù)與責(zé)任。MAH如委托生產(chǎn)企業(yè)或經(jīng)營企業(yè)代為銷售藥品，應(yīng)當(dāng)約定銷售相關(guān)的具體要求，并且督促其遵守相關(guān)法律法規(guī)規(guī)定，進(jìn)而落實藥品溯源管理責(zé)任。

對于持有人來說，出于轉(zhuǎn)移風(fēng)險和降低成本的考慮，其在委托生產(chǎn)或委托經(jīng)營之時，即可約定由受托生產(chǎn)經(jīng)營企業(yè)來履行部分藥品再評價責(zé)任。而對于受委托的藥品生產(chǎn)企業(yè)或經(jīng)營企業(yè)來說，除了履行《藥品管理法》以及其他法律法規(guī)規(guī)定的有關(guān)藥品生產(chǎn)企業(yè)和經(jīng)營企業(yè)的基本責(zé)任義務(wù)之外，還應(yīng)履行與持有人依法約定的相關(guān)義務(wù)，并且承擔(dān)相應(yīng)的法律責(zé)任，其中最主要的就包括藥品再評價的部分責(zé)任。如此，原本應(yīng)有持有人履行的部分責(zé)任，根據(jù)合同約定，就轉(zhuǎn)換成了持有人督促生產(chǎn)企業(yè)或經(jīng)營企業(yè)履行的藥品再評價責(zé)任。

3.2藥品監(jiān)督管理部門

《試點(diǎn)方案》中針對“上市后監(jiān)管”部分明確指出，MAH所在地省級藥品監(jiān)管部門負(fù)責(zé)對其及批準(zhǔn)上市藥品的監(jiān)督管理，同時應(yīng)聯(lián)合受托生產(chǎn)企業(yè)所在地省級藥品監(jiān)管部門，對不在本行政區(qū)域內(nèi)的受托生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行延伸監(jiān)管；監(jiān)管部門發(fā)現(xiàn)批準(zhǔn)上市藥品存在質(zhì)量風(fēng)險的，應(yīng)根據(jù)實際情況對MAH及相關(guān)企業(yè)及時采取風(fēng)險控制措施（包括但不限于：約談、發(fā)告誡信、限期整改、修訂藥品說明書、限制使用、監(jiān)督召回藥品、撤銷藥品批準(zhǔn)證明文件以及暫停研制、生產(chǎn)、銷售、使用等）。

如此看來，根據(jù)主次不同，藥品監(jiān)督管理部門的藥品再評價責(zé)任主要表現(xiàn)在責(zé)令持有人履行和自行組織開展兩個方面。

3.2.1責(zé)令持有人履行藥品再評價

《藥品管理法》規(guī)定，國務(wù)院藥品監(jiān)管部門應(yīng)當(dāng)組織藥學(xué)、醫(yī)學(xué)及其他相關(guān)科學(xué)技術(shù)人員，對藥品注冊進(jìn)行審評，對已批準(zhǔn)上市的藥品進(jìn)行再評價，新藥審評和藥品再評價始終都是我國藥品監(jiān)督管理部門負(fù)責(zé)的主要兩項職能工作。

具體而言，在MAH制度下，法律法規(guī)規(guī)定的藥品注冊申請與生產(chǎn)上市相關(guān)的法律責(zé)任，都應(yīng)當(dāng)由持有人（或申請人）承擔(dān)。MAH作為監(jiān)管的關(guān)鍵，將藥品再評價與藥品監(jiān)管部門密切地連接起來。藥品監(jiān)管部門一旦發(fā)現(xiàn)藥品在生產(chǎn)經(jīng)營過程中的任何環(huán)節(jié)存在風(fēng)險，即可直接、迅速地找到相對應(yīng)的持有人，責(zé)令其立即履行相關(guān)的藥品再評價責(zé)任。如此，不僅能夠提升藥品再評價的反應(yīng)速度，而且能夠提升監(jiān)管部門的工作效率。

3.2.2自行組織開展藥品再評價

“保證藥品質(zhì)量，保障人體用藥安全，維護(hù)人民身體健康和用藥的合法權(quán)益”作為藥品監(jiān)督管理部門追求的終極目標(biāo)，始終貫穿于藥品監(jiān)督管理工作的全過程。如是，出于公眾的健康利益考慮，對于部分怠于履行藥品再評價責(zé)任且勸誡無果的持有人，監(jiān)管部門必要時可自行組織開展相應(yīng)藥品再評價工作，并在事后對持有人給予相應(yīng)的行政處罰。

不難看出，這由監(jiān)管部門自行組織開展藥品再評價工作并非其主要責(zé)任，而是次要補(bǔ)充責(zé)任。所以，對于藥品監(jiān)督管理部門來說，其藥品再評價的主要責(zé)任內(nèi)容是責(zé)令持有人履行，次要補(bǔ)充內(nèi)容是自行組織開展。

4結(jié)論

由于人類認(rèn)知的有限性和科學(xué)發(fā)展的階段性，藥品上市后所面臨的安全性、有效性、可及性和經(jīng)濟(jì)性等屬性的變化都勢必會影響到藥品的正常使用，而藥品再評價正是監(jiān)測這一變化的重要途徑。因此，藥品再評價必然是一個連續(xù)且長期的過程，而明確藥品再評價的責(zé)任主體及其內(nèi)容則是開展藥品再評價工作的基礎(chǔ)。

通過本文的研究分析，在即將全面實施的MAH制度下，藥品再評價的責(zé)任主體包括：持有人和藥品監(jiān)管部門。其中，持有人的再評價責(zé)任可細(xì)分為自行主動履行和督促他人履行兩個層次；而藥品監(jiān)管部門的責(zé)任可分為責(zé)令持有人履行和自行組織開展兩個層次。如此，就形成了MAH制度下的“雙維度、四層次”的藥品再評價責(zé)任體系。