門冬氨酸鉀鎂在心血管外科術(shù)中及術(shù)后保護(hù)作用的薈萃分析

曹芳芳，張海濤，周宏艷，杜 雨，張永輝，王 冀

心血管外科術(shù)后約15%～40%的患者會發(fā)生心律失常，尤其是心房顫動（房顫）［1－2］，室性心律失常約 0．41%～1．40%［3］，多與心肌損傷相關(guān)，也會造成術(shù)后自動復(fù)跳率下降、低心排出量綜合征發(fā)生等，心律失常的誘發(fā)因素中電解質(zhì)失衡（低鉀、低鎂）很常見。成人心血管外科術(shù)后心律失常治療專家共識指出［4］：心血管外科術(shù)后早期血鉀應(yīng)該控制在 4．0～5．0 mmol／L，應(yīng)用鎂劑可以減少房性期前收縮的發(fā)生，補鉀同時適當(dāng)補充鎂劑可減少術(shù)后房顫的發(fā)生。然而，鉀鎂的電生理作用必須是鉀和鎂進(jìn)入心肌細(xì)胞內(nèi)才能實現(xiàn)，目前研究表明，門冬氨酸鉀鎂（potassi?um magnesium aspartate，PMA）可以快速補充細(xì)胞內(nèi)的鉀鎂離子，提供細(xì)胞能量，激活細(xì)胞功能，治療心臟疾病并提高生存率［5］。門冬氨酸與細(xì)胞具有很強的親和力，可作為鎂離子的載體，使鎂離子快速進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，發(fā)揮電生理作用。同時鉀鎂聯(lián)合抗心律失常藥物可以提高房顫的轉(zhuǎn)復(fù)率，并且降低抗心律失常藥物的不良反應(yīng)。

心血管外科圍術(shù)期系統(tǒng)性應(yīng)用PMA的研究不多，國內(nèi)研究較國外多，且圍術(shù)期的保護(hù)作用結(jié)果不完全統(tǒng)一。本研究旨在通過薈萃分析的方法，綜合目前的研究，對PMA在心血管外科圍術(shù)期的保護(hù)作用做一系統(tǒng)評價。

1 資料與方法

1．1 文獻(xiàn)檢索 查閱1993年1月至2018年2月發(fā)表的關(guān)于PMA在心血管外科圍術(shù)期應(yīng)用的隨機對照試驗。計算機檢索Cochrane圖書館、MEDLINE、Pubmed、Highwire、EMBase、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)（CSJD）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）。英文檢索詞包括：po?tassium magnesium aspartate，magnesium，cardiac sur?gery，arrhythmia。中文檢索詞包括：門冬氨酸鉀鎂，鎂，心血管外科，心律失常。

1．2 文獻(xiàn)篩選

1．2．1 納入標(biāo)準(zhǔn) ①研究PMA注射液在心血管外科圍術(shù)期應(yīng)用的隨機對照試驗；②干預(yù)措施為試驗組采用PMA注射液的治療，對照組給予標(biāo)準(zhǔn)療法或安慰劑；③文獻(xiàn)需提供患者結(jié)局指標(biāo)如總心律失常發(fā)生率（包括房顫、室顫、房性早搏、室性早搏、竇性心動過速、室上性心動過速各自發(fā)生率）、24 h低心排出量綜合征發(fā)生率、心臟自動復(fù)跳率、心肌缺血發(fā)生率、死亡率，文獻(xiàn)中包含上述指標(biāo)中的任何一項均可納入。

1．2．2 排除標(biāo)準(zhǔn) ①無對照組試驗；②個案報道；③提供信息不完整的、重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；④以摘要形式發(fā)表或未正式發(fā)表的文獻(xiàn)；

1．2．3 數(shù)據(jù)提取 兩名評價者對入選的文獻(xiàn)進(jìn)行獨立篩選。有分歧的通過討論或由第三位研究者決定是否納入研究。提取內(nèi)容包括試驗的基本信息、各結(jié)局指標(biāo)等數(shù)據(jù)。

1．3 文獻(xiàn)質(zhì)量評價 按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)系統(tǒng)評價手冊來評價納入文獻(xiàn)的質(zhì)量，包括：隨機方法、分配隱藏、盲法實施、結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性（失訪和退出），用Jadad評分進(jìn)行說明，分?jǐn)?shù)為1～3分為低質(zhì)量，4～7分為高質(zhì)量。

1．4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用RevMan 5．3軟件進(jìn)行meta分析。先對納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗，檢驗水準(zhǔn)為α＝0．1。 若研究間沒有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＞0．1，I2＜50%），用固定效應(yīng)模型進(jìn)行meta分析；如有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＜0．1，I2＞50%），分析原因，并進(jìn)行亞組分析。對無臨床異質(zhì)性而有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性的研究，采用隨機效應(yīng)模型。否則采用描述性分析。計數(shù)資料采用相對危險度（RR）為療效分析統(tǒng)計量，各效應(yīng)量均給出其95%CI。

2 結(jié) 果

2．1 納入研究的基本情況及質(zhì)量評價 本研究嚴(yán)格按照檢索策略檢索，經(jīng)過3名研究者通過仔細(xì)閱讀文章標(biāo)題和摘要排除不相關(guān)文獻(xiàn)、再閱讀全文，查到PMA注射液在心血管外科圍術(shù)期應(yīng)用的研究最相關(guān)的文獻(xiàn)45篇，剔除1篇綜述，動物實驗2篇，前瞻性觀察研究2篇，回顧性研究1篇，5篇病例報道，排除非納入標(biāo)準(zhǔn)的21篇，最終篩選出符合標(biāo)準(zhǔn)的文章13篇（表1），PMA在心臟外科圍術(shù)期應(yīng)用的總共808例患者。納入研究試驗的一般情況見表1、表2。11篇研究對照組采用標(biāo)準(zhǔn)治療方法，2篇研究行安慰劑治療。

表1 納入研究文獻(xiàn)的基本特征（n＝13）

表2 納入研究文獻(xiàn)的PMA使用情況（n＝13）

2．2 Meta 分析結(jié)果

2．2．1 總心律失常發(fā)生率 研究比較了PMA在心血管外科圍術(shù)期的保護(hù)作用，根據(jù)給藥方式不同進(jìn)行了亞組分析，5項研究在心臟停搏液中給藥，比較試驗組與對照組心律失?？偟陌l(fā)生率，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0．0003，I2＝81%），采用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，PMA注射液治療組與對照組相比，患者的總的心律失常無明顯差異（RR＝0．35，95%CI：0．11～1．16，P＝ 0．09）。 7 項研究經(jīng)靜脈給藥，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0．0007，I2＝74%），采用隨機效應(yīng)模型，結(jié)果顯示，PMA注射液靜脈給藥治療組與對照組相比，患者的總的心律失常明顯減少（RR＝0．49，95%CI：0．26～0．92，P＝0．03）。

2．2．2 房顫發(fā)生率 2項研究在心臟停搏液中給藥，比較試驗組與對照組房顫發(fā)生率，各研究間存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0．04，I2＝77%），采用隨機效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，PMA注射液治療組與對照組相比，患者的房顫無明顯差異（RR＝0．64，95%CI：0．13～3．09，P＝0．58）。5項研究經(jīng)靜脈給藥，比較試驗組與對照組房顫的發(fā)生率，各研究間不存在統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0．13，I2＝44%），采用固定效應(yīng)模型。 結(jié)果顯示，PMA注射液靜脈給藥治療組與對照組相比，患者的房顫發(fā)生率無明顯差異（RR＝0．73，95%CI：0．51～1．05，P＝ 0．09）。

2．2．3 室顫發(fā)生率 2項研究比較了試驗組與對照組室顫的發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0．24，I2＝29%），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，PMA注射液治療組與對照組相比，患者的室顫發(fā)生率無明顯差異（RR＝1．13，95%CI：0．82～1．58，P＝0．43）。2．2．4 房性早搏發(fā)生率 2項研究比較了試驗組與對照組房性早搏的發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0．26，I2＝20%），采用固定效應(yīng)模型。 結(jié)果顯示，PMA注射液治療組與對照組相比，患者的房性早搏發(fā)生率明顯降低（RR＝0．11，95%CI：0．03～0．38，P＝0．0006）。

2．2．5 室性早搏發(fā)生率 3項研究比較了試驗組與對照組室性早搏的發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0．90，I2＝0%），采用固定效應(yīng)模型。 結(jié)果顯示，PMA注射液治療組與對照組相比，患者的室性早搏發(fā)生率明顯降低（RR＝0．08，95%CI：0．02～0．41，P＝0．002）。

2．2．6 竇性心動過速發(fā)生率 2項研究比較了試驗組與對照組竇性心動過速的發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝1，I2＝0%），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，PMA注射液治療組與對照組相比，患者的竇性心動過速發(fā)生率明顯降低（RR＝0．33，95%CI：0．18～0．63，P＝0．0006）。

2．2．7 室上性心動過速發(fā)生率 2項研究比較了試驗組與對照組室上性心動過速的發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0．59，I2＝0%），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，PMA注射液治療組與對照組相比，患者的室上性心動過速發(fā)生率明顯降低（RR＝0．54，95%CI：0．35～0．82，P＝0．004）。

2．2．8 低心排出量綜合征發(fā)生率 2項研究比較了試驗組與對照組低心排出量綜合征的發(fā)生率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0．86，I2＝0%），采用固定效應(yīng)模型。結(jié)果顯示，PMA注射液治療組與對照組相比，患者的低心排出量綜合征發(fā)生率明顯降低（RR＝0．37，95%CI：0．17～0．80，P＝0．01）。

2．2．9 自動復(fù)跳率 6項研究比較了試驗組與對照組的自動復(fù)跳率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0．42，I2＝0%），采用固定效應(yīng)模型。 結(jié)果顯示，PMA注射液治療組與對照組相比，患者的自動復(fù)跳率明顯升高（RR＝1．52，95%CI：1．32～1．75，P＜0．00001）。

2．2．10 心肌缺血發(fā)生率 4項研究比較了試驗組與對照組的心肌缺血發(fā)生率，各研究間有統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝0．12，I2＝52%），采用隨機效應(yīng)模型。 結(jié)果顯示，PMA注射液治療組與對照組相比，患者的心肌缺血發(fā)生率無明顯差異（RR＝0．78，95%CI：0．23～2．61，P＝0．69）。

2．2．11 術(shù)后死亡率 2項研究比較了試驗組與對照組的術(shù)后死亡率，各研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性（P＝1．00，I2＝0%），采用固定效應(yīng)模型。 結(jié)果顯示，PMA注射液治療組與對照組相比，患者的術(shù)后死亡率無明顯差異（RR＝0．00，95%CI：0．06～0．06，P＝1．00）。

3 討 論

K＋是細(xì)胞內(nèi)第一位陽離子，心血管外科圍術(shù)期通常更注重補充K＋，可以穩(wěn)定和恢復(fù)細(xì)胞的靜息電位和動作電位，避免低鉀血癥造成心肌興奮性、自律性的升高發(fā)生圍術(shù)期心律失常。同時Mg2＋是細(xì)胞內(nèi)第二位陽離子，參與體內(nèi)200多種酶的必需金屬輔酶，激活鈉－鉀ATP酶，促進(jìn)K＋進(jìn)入細(xì)胞，促進(jìn)糖原和高能磷酸酯物質(zhì)生成，缺鎂時心肌的興奮性和自律性也會升高，故易發(fā)生心律失常，除了直接作用外，缺鎂也可通過引起低鉀血癥而導(dǎo)致心律失常，因此補充Mg2＋也至關(guān)重要。

Mg2＋在心血管外科圍術(shù)期應(yīng)用的作用已有明確證據(jù)支持，2013年Arsenault KA的Cohrane薈萃分析［19］顯示，21 項研究中，圍術(shù)期應(yīng)用 Mg2＋治療可明確降低術(shù)后房顫、室上性心律失常的發(fā)生，不影響死亡率與再住院率，可能機制為增加了心房的有效不應(yīng)期。Shiga T［20］報道心外科預(yù)防性應(yīng)用Mg2＋可減少室上性、室性心律失常的發(fā)生（減少了48%），顯示出Mg2＋對心血管外科圍術(shù)期的心肌保護(hù)作用。

門冬氨酸作為載體，轉(zhuǎn)運Mg2＋進(jìn)入細(xì)胞，同時可轉(zhuǎn)化為草酰乙酸，參與三羧酸循環(huán)，參與和促進(jìn)鳥氨酸循環(huán)，解氨毒。本薈萃分析中，圍術(shù)期自停搏液給藥與經(jīng)靜脈給予PMA治療，都發(fā)揮了心肌保護(hù)作用，PMA治療組與對照組相比，PMA組總的心律失常明顯減少，其中包括房性早搏、室性早搏、竇性心動過速、室上性心動過速發(fā)生率明顯降低，患者的低心排發(fā)生率明顯降低，自動復(fù)跳率明顯升高；同時，房顫發(fā)生率、室顫、心肌缺血發(fā)生率，術(shù)后死亡率，兩組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。本研究中房顫發(fā)生率與先前單用 Mg2＋薈萃分析結(jié)果不同［19］，可能與使用PMA的例數(shù)少有關(guān)。

PMA的主要作用在于可改善細(xì)胞的能量代謝，提升線粒體琥鉑酸脫氫酶和細(xì)胞色素氧化酶的活性，增加ATP生成，增強心臟的抗缺氧能力，并對胞膜Na＋K＋－ATP酶活性具有明顯的促進(jìn)效應(yīng)，促進(jìn)K＋、Mg2＋進(jìn)入細(xì)胞［21］。 同時，PMA 對心律失常的保護(hù)機制可能涉及其抗氧化應(yīng)激效應(yīng)，抗氧化損傷機制可能主要和Mg2＋相關(guān)，鐵離子過負(fù)荷是機體氧化應(yīng)激的最重要原因之一，鐵離子催化氧化反應(yīng)生成羥自由基，后者是機體最主要的損傷性氧自由基，而鐵離子的過負(fù)荷目前被認(rèn)為主要經(jīng)由L型鈣通道介導(dǎo)，Mg2＋恰是該通道的天然阻滯劑［22］，能顯著改善冠心病心絞痛和冠心病心律失常患者機體的氧化應(yīng)激態(tài)，降低脂質(zhì)氧化損傷程度，并對頻發(fā)早搏有良好的治療效應(yīng)。本研究表明PMA同樣可以作為心血管外科圍術(shù)期很好的保護(hù)。

本研究的局限性包括：納入研究數(shù)量有限，各自的Jadad評分不高，且各納入研究干預(yù)措施不太相同，如圍術(shù)期給予方法不同，自停搏液給藥與經(jīng)靜脈給予雖然各自做了亞組分析，但仍存在偏倚。另外國外研究較少，需更多證據(jù)的循證醫(yī)學(xué)支持。