基于治未病理論辯治血虛風燥型慢性濕疹的隨機對照研究

張穎純

（大連市皮膚病醫(yī)院，遼寧 大連 116000）

慢性濕疹是臨床常見的皮膚病，有易反復、難治愈的特點，近年來發(fā)病率呈上升趨勢[1]，反復的皮膚瘙癢及皮損嚴重影響人們?nèi)粘Ｉ?。其發(fā)病機制尚未完全清楚，目前西醫(yī)多采用糖皮質(zhì)激素及免疫調(diào)節(jié)劑，此方法雖具有明顯的抗炎作用，但藥后易復發(fā)，且不良反應(yīng)大。而中醫(yī)幾千年流傳至今的治未病思想恰好為反復發(fā)作的慢性濕疹提供了臨床新思路，在有效治療的基礎(chǔ)上盡早進行預(yù)防復發(fā)的干預(yù)治療，將會降低復發(fā)率，并延緩病程的進一步發(fā)展，改善和提高患者預(yù)后[2]，本研究基于中醫(yī)治未病理論，采用生活方式干預(yù)聯(lián)合常規(guī)中西醫(yī)結(jié)合方式治療血虛風燥型慢性濕疹，觀察疾病的臨床療效、癥狀改善、濕疹皮損面積及嚴重程度指數(shù)評分法（EASI）等方面，同時通過觀察治療前后皮損組織中核因子（NF）-кB、熱休克蛋白 70（HSP70）水平，探究生活方式干預(yù)聯(lián)合常規(guī)中西醫(yī)結(jié)合方式治療慢性濕疹的機制，探討其臨床意義?，F(xiàn)將臨床觀察結(jié)果報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 100例研究對象來自2016年2月—2017年7月在本院皮膚科治療的慢性濕疹患者，本研究納入患者64例。將納入研究的患者進行編號，通過隨機數(shù)字表法分為2組，對照組30例，男 18例，女 12例，年齡 35～62歲，平均（51.36±9.22）歲，病程 5～10年；觀察組 34例，男 17例，女17例，年齡 37～65 歲，平均（57.65±6.76）歲，病程 4～9年。各組年齡、性別、病程組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），可以進行臨床研究比較。

1.2 診斷標準：

1.2.1 西醫(yī)診斷標準 參照《皮膚科疾病臨床診療規(guī)范教程》[3]：皮疹的特點一般多呈對稱分布、反復發(fā)作，自覺癥狀為瘙癢、劇癢感?；继幤つw浸潤增厚，顏色變成暗紅并伴色素沉著。

1.2.2 中醫(yī)診斷標準 參考《中醫(yī)病證診斷療效標準》血虛風燥型濕瘡的診斷標準[4]：濕疹皮損局限，邊界較清；皮損處表面皮膚粗糙，或有苔蘚樣改變，多呈褐色，常伴抓痕、痂皮等；癥狀多為陣發(fā)性瘙癢，時輕時重，反復發(fā)作；血虛風燥病久，可有劇癢，皮部見色素沉著，或粗糙增厚，全身癥狀可伴口干不欲飲，納差，腹脹，舌質(zhì)暗淡，苔白發(fā)干，脈弦細。

1.3 納入標準 ①年齡35～65歲；②符合中西醫(yī)診斷標準；③濕疹每年發(fā)作次數(shù)＞3次；④血常規(guī)可見升高的總免疫球蛋白和嗜酸性粒細胞，淋巴細胞減少；⑤既往食物過敏史、變應(yīng)原過敏反應(yīng)；⑥劃痕反應(yīng)遲鈍；⑦受試者簽署知情同意書。

1.4 排除標準 ①對中藥過敏者；②皮膚病變加重合并局部感染患者；③近段時間出現(xiàn)腹瀉癥狀；④1個月內(nèi)有激素用藥史的患者；⑤智力、精神障礙者；⑥有可能影響藥物吸收的胃腸病變或胃腸手術(shù)病史者；⑦酗酒或吸毒；⑧妊娠或哺乳期婦女。⑨不同意參與本研究觀察。

1.5 剔除與脫落標準 剔除標準：①誤診或誤納的患者；②無檢測記錄患者；③服用影響實驗有效性和安全性評估藥物的患者。

脫落標準：所有填寫知情同意書并進入試驗觀察后，退出試驗，沒有完成試驗的患者，均為脫落病例。

1.6 方法

1.6.1 治療方法 對照組采用常規(guī)西藥+中藥方劑口服治療，西藥采用鹽酸西替利嗪片（國藥準字H20000138）10 mg，1 次/d 口服，中藥方劑根據(jù)“治風先治血”理論采用當歸飲子合當歸補血湯加減，藥物組成：生地 20 g、當歸 20 g、白術(shù) 10 g、防風 10 g、荊芥 10 g、夜交藤 10 g、制首烏 15 g、雞血藤 10 g、白蘚皮 10 g、黃芪 10 g、桑寄生 10 g、陳皮 10 g、刺蒺藜15 g、白芍 10 g、石斛 10 g、甘草 6 g、全蝎 3 g、蜈蚣2條；觀察組在對照組的治療基礎(chǔ)上對患者進行預(yù)防性生活方式干預(yù)治療，包括：戒煙：逐漸減少吸煙次數(shù)，丟掉香煙、打火機，餐后喝水、吃水果或散步；限制飲酒：逐漸減少飲酒次數(shù)與飲酒量，多吃富含維生素和蛋白質(zhì)的蔬菜水果，給予戒酒者關(guān)懷與鼓勵；進行適當體育鍛煉：每天慢跑20～30 min，可在中間安排1～2次休息；調(diào)整飲食：合理分配一日三餐的食量，葷素搭配適當，不挑食和偏食，不暴飲暴食；控制體質(zhì)量：控制飲食量及合理膳食，治療后每1周稱1次體質(zhì)量并記錄。治療時間為6個月。比較2組治療前后的療效、復發(fā)率、中醫(yī)癥狀改善、濕疹皮損面積及嚴重程度指數(shù)評分法（EASI）、臨來生化免疫學指標、皮損組織中NF-кB、HSP70的水平變化。

1.6.2 標本采集及檢測方法 標本采集方法：免疫學指標：清晨空腹（禁食10h以上）采集靜脈血4mL，置于抗凝管中，4℃5 000轉(zhuǎn)/min離心10 min后分高血清，低溫冷凍保存，集中進行檢測。經(jīng)治療后再次采集靜脈血，方法同前。皮損標本采集：將加Trizol后的皮損冷凍勻漿：在15～30℃的Eppendorf管中孵育5 min，加氯仿后密封用力搖動管20 s，原溫度繼續(xù)孵育5 min，置于離心機4℃12 000轉(zhuǎn)/min離心15 min，離心后將管上層水相倒入新管中，加異丙醇孵育10 min后再次離心10 min，棄上清，用75%乙醇洗滌沉淀1次，4℃6 500轉(zhuǎn)/min離心5 min，在-60℃環(huán)境中保存?zhèn)溆谩?/p>

標本檢測力法：T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+檢測采用雙抗夾心酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法，試劑盒由上海朗頓生物科技有限公司提供：皮損組織中NF-кB、HSP70水平檢測：標本中加組織細胞蛋白提取液，冷凍勻漿后放入EP管中，4℃1 200轉(zhuǎn)/min離20 min，取離心后上清液放入另一管中冰浴10 min使細跑腫張。取上清加樣、電泳、轉(zhuǎn)膜、封閉、洗膜后加入HSP70、NF-кB單克隆抗體（1∶400），12 h后洗膜5 min 2次，加辣根過氧化物酶標記的二抗（1∶1 000），37 ℃孵育 1 h，洗膜 5 min 2次。加化學發(fā)光底物孵育，暗室、膠片感光，凝膠成像分析儀、軟件分析并讀取灰度值，以β-actin為內(nèi)參照。

1.7 療效判定標準 臨床療效評價：參照《中醫(yī)病證診斷療效標準》[4]，療效標準分為明顯有效、有效和無效。以（顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總病例數(shù)×100%計算有效率。

EAST評分[5]：按照4級評分標準來評估患者的皮膚癥狀和體征、包括皮損的面積、皮損處的紅斑、丘疹、糜爛滲出、水皰。

中醫(yī)癥狀癥候評分：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]和《中醫(yī)診斷學》[7]標準制定評分標準，中醫(yī)癥狀評分具體細則：評分越高，代表癥狀越重。如瘙癢癥狀：①無癥狀計0分；②瘙癢癥狀發(fā)作次數(shù)少，不影響生活記1分；③瘙癢癥狀時有發(fā)作，生活輕度受到影響記2分；④劇烈頻繁發(fā)作，嚴重影響生活記3分。

1.9 統(tǒng)計學處理 觀察所得數(shù)據(jù)由SPSS20.0統(tǒng)計學軟件進行分析與統(tǒng)計。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，2組比較用 t檢驗。計數(shù)資料以率（%）表示，采用χ2檢驗，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床總有效率 治療后，觀察組總有效率為（82.3%），對照組總有效率為（66.7%），觀察組總有效率明顯高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 2組治療后臨床總有效率對比表 例（%）

2.2 中醫(yī)癥狀評分 2組患者經(jīng)治療后，癥狀均有改善，組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；觀察組癥狀評分明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表 2。

2.3 EASI評分 2組患者經(jīng)過治療后皮損癥狀與體征均有顯著改善，觀察組改善更為明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表 3。

表2 2組治療前后中醫(yī)癥狀評分結(jié)果 （分，±s）

表2 2組治療前后中醫(yī)癥狀評分結(jié)果 （分，±s）

注：與治療前組內(nèi)比較，*P＜0.05；與對照組組間比較，#P＜0.05。

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2.4 基礎(chǔ)實驗室血清免疫學指標 治療后對照組和觀察組血清免疫學指標為均有改善，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），觀察組改善更為明顯，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表 4。

2.5 皮損組織中NF-кB、HSP70水平 對照組和觀察組的NF-кB、HSP70經(jīng)過治療后水平均下降，2組組內(nèi)比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），組間比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表 5。

2.6 復發(fā)率比較情況 治療后，觀察組復發(fā)率為（82.3%），對照組復發(fā)率為（66.7%），2組比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），見表 6。

2.7 觀察組中不同生活方式干預(yù)治療前后比較見表7。

表3 2組患者EASI評分結(jié)果 （分，±s）

表3 2組患者EASI評分結(jié)果 （分，±s）

注：與治療前組內(nèi)比較*P＜0.05；與對照組組間比較，#P＜0.05。

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表4 2組患者血清免疫學指標結(jié)果比較 （%±s）

表4 2組患者血清免疫學指標結(jié)果比較 （%±s）

注：治療前組內(nèi)比較，*P＜0.05；治療后與對照組比較，#P＜0.05。

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表 5 2組患者 NF-кB、HSP70的比較 （mRNA 表達，±s）

表 5 2組患者 NF-кB、HSP70的比較 （mRNA 表達，±s）

注：治療前組內(nèi)比較，*P＜0.05；治療后與對照組比較，#P＜0.05。

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表6 2組治療后復發(fā)率對比表 例

3 討論

濕疹是一種臨床常見皮膚病，臨床以瘙癢、丘疹、滲出、脫屑、增厚等為常見癥狀。中醫(yī)把濕疹歸于濕瘡、浸淫瘡等范疇，并就不同發(fā)病部位予以相應(yīng)疾病名稱，認為其發(fā)病是由風、熱、混邪等阻滯肌膚，蘊久損傷陰血，繼而生風化燥，肌膚失養(yǎng)而發(fā)病，治療多采用健脾除濕、滋陰養(yǎng)血、清熱和營之法。西醫(yī)認為其病因復雜，發(fā)病機制尚不清楚，可能多與內(nèi)外激發(fā)因子引起的變態(tài)反應(yīng)有關(guān)。HSP70是一種可以被各種刺激誘導的熱應(yīng)激反應(yīng)標志物，對機體有保護作用[8]，其作用機制可能與其能夠穩(wěn)定NF-кB復合體、阻止NF-кB活化、減少炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生有關(guān)[9]，NF-кB是一類蛋白質(zhì)的總稱，參與炎癥反應(yīng)基因的表達與調(diào)控，從而影響炎癥進程，在各種炎癥因子的刺激下，NF-кB活性增加，促進多種炎癥基因的轉(zhuǎn)錄[10]。NF-кB、HSP7O能夠趨化和活化體內(nèi)炎癥細胞的活功，使T淋巴細胞的亞群（CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+）聚集于皮損炎癥反應(yīng)部位，同時激活產(chǎn)生各種炎性因子，促進皮損組織損傷反應(yīng)過程，能夠反應(yīng)皮損癥狀與體征的嚴重程度治療效果[11]。本試驗觀察可知，經(jīng)治療后2組患者NF-кB、HSP70水平均顯著下降，且觀察組下降更明顯（P＜0.05），實驗血清免疫學水平均有改善，且觀察組改善更明顯（P＜0.05），提示皮損組織中NF-кB、HSP70水平變化可以反映慢性濕疹的嚴重程度及預(yù)后。

表7 不同生活方式干預(yù)治療前后比較 （分，±s）

表7 不同生活方式干預(yù)治療前后比較 （分，±s）

注：與治療前組內(nèi)比較，*P＜0.05。

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“圣人不治已病治未病，不治已亂治未亂，此之謂也”，早在《內(nèi)經(jīng)》中就提出了治未病的思想，相當于現(xiàn)代醫(yī)學提出的未病先防，既病防變的思想，正氣貫穿人體始終，扶正氣是治未病的關(guān)鍵[2]，也是防止疾病傳變的原則。中醫(yī)認為未病先防重在調(diào)情志，使人體內(nèi)陰陽平和、陰平陽秘；既病防變重在預(yù)測疾病發(fā)展方向，從而提前采取措施防止進一步病變[12-13]。陰虛血虧是血虛風燥型濕疹的發(fā)病基礎(chǔ)，貫穿疾病始終，鳳邪是發(fā)病條件，血瘀是病理產(chǎn)物，濕邪是重要致病因素，三者相互影響，使疾病反復發(fā)作，纏綿不愈。中醫(yī)方劑治療以健脾除濕、滋陰養(yǎng)血、清熱和營，采用當歸飲子合當歸補血湯加減而成，根據(jù)現(xiàn)代藥理研究表明[14]該方有降低血液黏稠度及改善血液循環(huán)的作用，其中君藥黃芪的藥理作用體現(xiàn)在抗炎、調(diào)節(jié)免疫、抑制血管內(nèi)皮增生等方面。方劑在當歸飲子、當歸補血湯基礎(chǔ)上加減活血行氣袪風的作用，通過“治風先治血”及治未病理論，顧護正氣調(diào)節(jié)陰陽平衡來預(yù)防及降低慢性濕疹的發(fā)病率。而治療機制可能為其通過調(diào)理人體整體機能狀態(tài)達到健康平衡水平，參與并降低了NF-кB、HSP70介導炎癥反應(yīng)加劇作用，抑制炎性因子釋放，改善了皮損組織內(nèi)局部內(nèi)環(huán)境，從而起到緩解癥狀、減緩進程、降低復發(fā)率的作用。本研究基于治未病理論，采取適當?shù)纳罘绞礁深A(yù)來顧護患者人體正氣，并結(jié)合藥物治療，一方面提高臨床療效，一方面降低慢性濕疹的復發(fā)率。臨床觀察結(jié)果表明，通過治未病理論對血虛風燥型慢性濕疹辨證論治療有效率高，癥狀改善明顯，有效延緩了濕疹的病變過程，降低了濕疹的復發(fā)率。通過戒煙、限酒、適當鍛煉、調(diào)整飲食結(jié)構(gòu)、控制體質(zhì)量等生活方式干預(yù)后可以明顯改善濕疹患者癥狀，尤其以戒煙、飲食調(diào)整明顯，評分顯著下降，說明吸煙、飲食結(jié)構(gòu)在濕疹發(fā)病過程中起到重要調(diào)節(jié)作用，因此藥物治療的同時，應(yīng)囑咐患者配合合理的生活方式干預(yù)治療往往會顯著提高臨床療效，體現(xiàn)了未病先防及既病防變的思想。

綜上，根據(jù)治未病思想制定的生活方式干預(yù)聯(lián)合中西醫(yī)結(jié)合治療血虛風燥型濕疹療效更為顯著，能明顯改善患者癥狀，降低復發(fā)率。其通過有效改善患者生存質(zhì)量，調(diào)節(jié)T淋巴細胞、NF-кB及HSP70水平來提高免疫系統(tǒng)功能等達到既病防變的治療目的。