原發(fā)皮膚結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤-鼻型一例

張奕杰，楊萬(wàn)軍，劉麗華，晏子媛，劉 俊，王代文

結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤-鼻型是WHO關(guān)于淋巴和造血組織腫瘤分類(lèi)中的一個(gè)獨(dú)立類(lèi)型[1]，皮膚是該病最常見(jiàn)的鼻外侵犯部位。國(guó)內(nèi)報(bào)道原發(fā)皮膚的病例較少。其惡性程度高，早期臨床表現(xiàn)不典型，組織病理診斷較困難，臨床和組織病理均易誤診、漏診，預(yù)后差?，F(xiàn)報(bào)道1例原發(fā)皮膚結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤-鼻型，分析其臨床和組織病理學(xué)特點(diǎn)，并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)。

臨床資料

患者，女，74歲。雙下肢皮膚多發(fā)性腫塊伴潰瘍6個(gè)月，于2015年7月就診。6個(gè)月前，無(wú)明顯誘因患者左大腿中段內(nèi)側(cè)面皮下出現(xiàn)一蠶豆大小的無(wú)痛性硬結(jié)，表面皮膚逐漸呈青紫色，并出現(xiàn)壞死、潰瘍，有淡黃色膜狀物覆蓋。3個(gè)月前右大腿中段伸側(cè)及右膝屈側(cè)皮下分別出現(xiàn)一鴿蛋大小無(wú)痛性硬結(jié)，前者同樣出現(xiàn)皮膚青紫色、壞死、潰瘍及結(jié)痂，后者逐漸增至9.5 cm×5.0 cm×3.0 cm大小，表皮完好、膚色正常。2個(gè)月前右大腿中下段內(nèi)側(cè)及右小腿內(nèi)側(cè)近膝關(guān)節(jié)處皮下分別再次出現(xiàn)一鴿蛋大小無(wú)痛性硬結(jié)，皮膚出現(xiàn)青紫、壞死、潰瘍及結(jié)痂。未診治?；颊咦云鸩∫詠?lái)無(wú)發(fā)熱、畏寒、關(guān)節(jié)肌肉酸痛等，無(wú)鼻塞、鼻衄、體重下降等。否認(rèn)肝炎、結(jié)核、瘧疾等傳染病史。既往體健，否認(rèn)有家族遺傳病史。體格檢查：體溫39℃，脈搏80次/min，呼吸20次/min，血壓110/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）；慢性病容，心、肺、腹部查體未見(jiàn)明顯異常，頸部、腋窩和腹股溝淺表淋巴結(jié)未捫及增大。鼻部檢查：鼻前庭未見(jiàn)新生物，鼻中隔無(wú)彎曲或畸形，上、中、下鼻道未見(jiàn)新生物，副鼻竇無(wú)分泌物、無(wú)壓痛。皮膚科情況：右大腿中段伸側(cè)、右大腿內(nèi)側(cè)中下段及右小腿內(nèi)側(cè)近膝關(guān)節(jié)外分別可視并觸及一2.5 cm×2.0 cm×2.0 cm、2.2 cm×2.0 cm×2.0 cm 和 2.0 cm×2.0 cm×2.0 cm大小相似腫物及包塊，不同程度破潰、結(jié)痂；右膝屈側(cè)可見(jiàn)一9.5 cm×5.0 cm×3.0 cm大小隆起性腫物，表皮完好，皮溫不高，質(zhì)韌，與周?chē)M織粘連（圖1a）；左大腿中段內(nèi)側(cè)可見(jiàn)一深在性潰瘍，潰瘍面積2.0 cm×2.0 cm大小，邊緣銳利，基底潮紅、濕潤(rùn)，被覆一薄層淡黃色膜狀物及暗黑色結(jié)痂覆蓋，周?chē)つw見(jiàn)暗紅色“暈”（圖1b），潰瘍下可捫及質(zhì)韌腫物，無(wú)觸痛。

圖1 原發(fā)皮膚結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤-鼻型患者下肢皮損

實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查：血尿糞常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率、結(jié)核抗體、肝腎功、腫瘤標(biāo)志物、人免疫缺陷病毒抗體（HIV）、快速血漿反應(yīng)素試驗(yàn)（RPR）均正常。EB病毒抗體（+），柯薩奇病毒抗體（-），巨細(xì)胞病毒抗原（-）。胸腹部計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）未見(jiàn)縱膈及腹膜后淋巴結(jié)增大，肝脾不大。彩色超聲多普勒未見(jiàn)頸部、腋窩和腹股溝等淺表淋巴結(jié)增大，腹腔淋巴結(jié)亦無(wú)增大。鼻竇冠掃CT示解剖結(jié)構(gòu)顯示清晰，無(wú)軟組織占位影或骨質(zhì)破壞。雙側(cè)鼻咽部增強(qiáng)CT未見(jiàn)明顯異常。鼻腔鏡檢查：鼻道黏膜光滑，未見(jiàn)新生物或黏膜粗糙區(qū)域。右大腿內(nèi)側(cè)中下段腫物與潰瘍交界處切取約1.5 cm×1.0 cm×0.5 cm皮損（深達(dá)潰瘍基底下），行組織病理檢查：表皮角化過(guò)度、棘層變薄、皮突大部分消失，真皮淺層水腫，血管壁及周?chē)梢?jiàn)異形淋巴樣細(xì)胞浸潤(rùn)呈蔥皮樣外觀（圖2），腫瘤細(xì)胞累及皮下組織，在脂肪小葉內(nèi)填塞性浸潤(rùn)。免疫組化染色：CD3ε、CD43、CD56、T細(xì)胞內(nèi)抗原-1（T-cell intracellular antigen-1，TIA-1）、EB病毒潛伏膜蛋白（EBV LMP-1）、粒酶B（GrB）均陽(yáng)性，Ki-67陽(yáng)性（≥85%）（圖3）；CD3、CD20、CD79α均陰性。骨髓活檢：增生性骨髓象，未見(jiàn)腫瘤累及。診斷：原發(fā)皮膚結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤-鼻型。

圖2 原發(fā)皮膚結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤-鼻型患者右下肢皮損組織病理（HE染色）

圖3 原發(fā)皮膚結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤-鼻型患者右下肢皮損組織病理免疫組化（EnVision法×200）

治療：2016年8月給予CHOP方案治療（環(huán)磷酰胺200 mg第1天，表柔比星50 mg第1、2天，長(zhǎng)春地辛4 mg第1天，曲安西龍72 mg第1～5天）兩個(gè)療程，療效不佳，腫物及潰瘍無(wú)明顯變化。2016年8月28日改用SMILE方案（甲氨蝶呤3 g第1天，地塞米松40 mg第2～4天，異環(huán)磷酰氨2 g第2～4天，依托泊苷100 mg第25天，門(mén)冬酰胺酶6000 U/m2第8、10、12、14、16、18、20天）；兩個(gè)療程后，患者皮下腫物均出現(xiàn)縮小、消退，潰瘍逐漸愈合。停止化療1個(gè)月后，左足底再次出現(xiàn)蠶豆大小的硬結(jié)，相繼出現(xiàn)皮膚青紫、潰瘍和結(jié)痂，并漸增大至鴿蛋大小，患者拒絕配合治療，后失訪。

討論

皮膚是結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤-鼻型最常見(jiàn)的鼻外好發(fā)部位，占26%左右[2]。本病好發(fā)于亞洲和南美成年男性，表現(xiàn)為結(jié)節(jié)和多伴有潰瘍；常見(jiàn)全身癥狀，包括發(fā)熱、體重減輕和不適，有時(shí)伴有嗜血細(xì)胞綜合征[3]。瘤細(xì)胞主要由中等大小的淋巴樣細(xì)胞組成，混雜小和大的淋巴樣細(xì)胞；典型免疫表型呈CD2、CD3（sCD3）、CD3ε、CD56、TIA-1、GrB、 穿 孔 素、 和EBV陽(yáng)性[4]。瘤細(xì)胞常以血管為中心性浸潤(rùn)，出現(xiàn)明顯的血管破壞。

本例患者的皮損特點(diǎn)是雙下肢皮下多發(fā)性質(zhì)硬腫物，表皮漸出現(xiàn)青紫、壞死，短期內(nèi)形成無(wú)痛性、邊界清楚的潰瘍和結(jié)痂。組織病理特點(diǎn)可見(jiàn)大、中、小異形T細(xì)胞混合浸潤(rùn)，血管中心性生長(zhǎng)和血管破壞，瘤細(xì)胞以中等大細(xì)胞為主，細(xì)胞核可見(jiàn)皺褶、扭曲和拉長(zhǎng)，免疫表型符合結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤-鼻型的診斷。筆者認(rèn)為，本病好發(fā)于下肢的特點(diǎn)可能與腫瘤細(xì)胞的歸巢效應(yīng)有關(guān)，而潰瘍形成的原因與病理表現(xiàn)中腫瘤細(xì)胞破壞血管及繼發(fā)缺血性壞死的特點(diǎn)一致。

結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤-鼻型需要與皮下脂膜炎樣T細(xì)胞淋巴瘤相鑒別[5]，后者的皮損較少出現(xiàn)潰瘍，組織病理表現(xiàn)為皮下脂肪中腫瘤細(xì)胞彌漫性浸潤(rùn)，并圍繞單個(gè)脂肪細(xì)胞呈輪圈樣排列，同時(shí)可見(jiàn)組織細(xì)胞浸潤(rùn)和肉芽腫形成。免疫組化顯示腫瘤細(xì)胞表現(xiàn)為α/β抑制性T細(xì)胞表型（βF1、CD3、CD4、CD8），TIA-1、GrB和穿孔素陽(yáng)性，但CD30、CD56陰性。增殖性標(biāo)志（如MIB-1）可突出增殖細(xì)胞排列成小簇狀和圍繞脂肪細(xì)胞的模式特點(diǎn)；原位雜交檢測(cè)EBV為陰性。但需要注意的是這種“輪圈”或“花環(huán)”樣結(jié)構(gòu)可以同樣出現(xiàn)在累及皮下組織的所有淋巴瘤和反應(yīng)性皮下脂肪浸潤(rùn)性疾病中，包括B細(xì)胞淋巴瘤。由于局限于皮下脂肪層的B細(xì)胞淋巴瘤或具有類(lèi)似結(jié)構(gòu)特征的其他T細(xì)胞淋巴瘤（如蕈樣肉芽腫、皮膚間變大細(xì)胞淋巴瘤、皮膚γ/δT細(xì)胞淋巴瘤、結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤-鼻型等）臨床并不少見(jiàn)，因此筆者強(qiáng)調(diào)，對(duì)于伴有皮下組織顯著受累的惡性淋巴瘤患者均應(yīng)進(jìn)行完整的免疫表型分析，而且只有進(jìn)行多種抗體的檢測(cè)才能將疾病正確分類(lèi)。對(duì)于累及皮下組織且γ/δT細(xì)胞標(biāo)志陽(yáng)性或CD30陽(yáng)性或原位雜交檢測(cè)EBV陽(yáng)性的T細(xì)胞淋巴瘤病例，應(yīng)分別歸類(lèi)于皮膚γ/δT細(xì)胞淋巴瘤、皮膚間變大細(xì)胞淋巴瘤和結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤-鼻型。

原發(fā)皮膚結(jié)外NK/T細(xì)胞淋巴瘤-鼻型預(yù)后差，對(duì)化療不敏感，對(duì)傳統(tǒng)CHOP方案反應(yīng)差，需要高劑量化療，毒副作用較大，中位總生存期約14個(gè)月[6]。本例患者對(duì)CHOP方案反應(yīng)不佳，腫物無(wú)縮小、潰瘍不愈合。在調(diào)整實(shí)施SMILE方案[7]化療后，患者的腫物縮小甚至消退，潰瘍基本愈合，但停藥后出現(xiàn)了復(fù)發(fā)并最終失訪。因此，SMILE方案的遠(yuǎn)期療效及預(yù)后仍然需要大量數(shù)據(jù)觀察。有報(bào)道，在放化療達(dá)到完全緩解后，繼以自體造血干細(xì)胞移植可明顯延長(zhǎng)無(wú)病生存期。