青竹湯治療成人still病的臨床研究

陶秋蓮，鄧田蓮*，唐先平

（1．靖江市第二人民醫(yī)院，江蘇 靖江 214531；2．北京市朝陽(yáng)區(qū)六里屯社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心，北京 100026；3．中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院，北京 100102）

成人斯蒂爾?。ˋdult Onset Still's Disease，AOSD）是一種以反復(fù)高熱、一過(guò)性多形性皮疹、關(guān)節(jié)炎（痛），并伴有白細(xì)胞明顯增高、肝脾及淋巴結(jié)腫大為主要特征，嚴(yán)重時(shí)伴有多系統(tǒng)受累的自身免疫疾病[1-2]。隨著國(guó)內(nèi)外風(fēng)濕病學(xué)的發(fā)展，近年來(lái)各界對(duì)AOSD的認(rèn)識(shí)也逐漸加深，其發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢(shì)。目前本病的西醫(yī)治療仍是首選非甾體抗炎藥（NSAIDs）及糖皮質(zhì)激素（GC）[3]，病情控制不佳時(shí)可聯(lián)合使用緩解風(fēng)濕病情藥物（DMARDs）。近期有學(xué)者提出對(duì)于難治性AOSD可考慮使用生物制劑及新型免疫抑制劑[4]，但因其多為小樣本無(wú)對(duì)照性研究，臨床應(yīng)用價(jià)值還有待證實(shí)，且價(jià)格昂貴，患者接受程度低，使臨床應(yīng)用相對(duì)受到限制。而長(zhǎng)期應(yīng)用NSAIDs、DMARDs、GC所帶來(lái)的如肝腎損害、骨髓抑制、骨質(zhì)疏松等副作用[5]一直是臨床不容忽視的問(wèn)題。特別是在撤減激素的過(guò)程中病情極易反復(fù)，常導(dǎo)致患者需長(zhǎng)期服用維持量治療[6]。近年來(lái)中醫(yī)藥對(duì)AOSD的認(rèn)識(shí)和治療已取得不少進(jìn)展，特別是對(duì)其發(fā)熱、咽痛、關(guān)節(jié)痛的改善及協(xié)助順利撤減激素甚至替代激素上都彰顯出了很大優(yōu)勢(shì)[7]。目前各醫(yī)家對(duì)AOSD的辨證分型不統(tǒng)一，但通過(guò)我們前期對(duì)本病證型分布的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，最常見(jiàn)證型為氣陰兩虛兼濕熱痹阻證[8]；同時(shí)從開(kāi)展中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)分析AOSD用藥規(guī)律的研究得出，青竹湯為治療AOSD的核心組方[9]。基于此本研究采用隨機(jī)、平行、對(duì)照的試驗(yàn)方法，評(píng)價(jià)青竹湯對(duì)AOSD的療效及安全性，觀察其對(duì)糖皮質(zhì)激素撤減的影響，為臨床使用青竹湯治療AOSD提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月～2017年2月在靖江市第二人民醫(yī)院及中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院風(fēng)濕科就診的AOSD患者50例作為研究對(duì)象。采用隨機(jī)數(shù)字表[10]將其分為試驗(yàn)組與對(duì)照組，各25例，無(wú)脫落病例。其中，試驗(yàn)組男10例，女15例，平均年齡（38.5±13.2）歲，平均病程（32.5±11.6）月；對(duì)照組男8例，女17例，平均年齡（40.2±15.6）歲，平均病程（35.7±14.4）月。兩組患者在性別、年齡、病程等一般資料方面比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

1.2 AOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病分會(huì)修訂的《成人斯蒂爾病診斷及治療指南》[11]：主要條件：①發(fā)熱≥39℃并持續(xù)1周以上；②關(guān)節(jié)痛持續(xù)2周以上；③典型皮疹；④血白細(xì)胞≥10×109個(gè)/L。次要條件：①咽痛；②淋巴結(jié)和（或）脾腫大；③肝功能異常；④類(lèi)風(fēng)濕因子和抗核抗體陰性。以上診斷指標(biāo)符合5項(xiàng)或更多條件（至少含2項(xiàng)主要條件），并排除感染性疾病，惡性腫瘤，其他風(fēng)濕性疾病者，即可診斷。

中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照《簡(jiǎn)明中西醫(yī)結(jié)合風(fēng)濕病學(xué)》[12]中AOSD氣陰兩虛，濕熱痹阻證中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)：熱勢(shì)漸緩但低熱持續(xù)不退，五心煩熱，兩顴潮紅，盜汗，身疲乏力，皮疹隱隱未凈，關(guān)節(jié)酸痛而脹，夜間尤甚，口干溲赤，舌質(zhì)嫩紅或兼瘀斑，苔薄白或薄黃而干，脈細(xì)微數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～70歲；③能配合用藥及定期隨訪(fǎng)，簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并有嚴(yán)重心、腦、肝、腎、造血系統(tǒng)疾病及精神??；②妊娠或哺乳期婦女；③合并感染性疾病，惡性腫瘤，其他風(fēng)濕性疾病患者；④1個(gè)月內(nèi)參加過(guò)或正在參加其他藥物臨床試驗(yàn)者。

1.5 治療方法

試驗(yàn)組予青竹湯（青蒿20 g，炙鱉甲15 g，知母10 g，地骨皮20 g，丹皮12 g，淡竹葉12 g，生石膏20 g，生薏米30 g，黨參10 g，麥冬10 g，法半夏9 g，炙甘草6 g，半枝蓮15 g）口服，由各院藥劑科統(tǒng)一制備，1劑/d，bid，療程2周。對(duì)照組予雙氯芬酸鈉緩釋片（扶他林，北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H10980297）口服，75 mg/次，bid，療程2周。

1.6 觀察指標(biāo)及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[13]設(shè)計(jì)癥狀積分表，總分31分，記錄治療前后總積分（積分越高，癥狀越重）；記錄白細(xì)胞（WBC）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、血沉（ESR）及血清鐵蛋白（SF）變化情況。療程結(jié)束后第4、8周隨訪(fǎng)記錄患者癥狀體征積分及糖皮質(zhì)激素服用量。安全性指標(biāo)：心電圖，血常規(guī)，肝、腎功能。記錄不良反應(yīng)并分析原因。用尼莫地平法判定中醫(yī)證候療效，療效指數(shù)（n）=[（治療前積分-治療后積分）/療前積分×100%]。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（n），百分?jǐn)?shù)（%）表示，計(jì)量資料以“±s”表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組療效比較

試驗(yàn)組總有效率為92%，對(duì)照組為80%，試驗(yàn)組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對(duì)照組，兩組對(duì)比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=4.946，P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組療效比較（n，%）

2.2 兩組治療前后化驗(yàn)值比較

治療后兩組外周血WBC、CRP均較前改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），試驗(yàn)組ESR、SF指標(biāo)下降（P＜0.05）；試驗(yàn)組WBC、CRP、ESR、SF改善程度均優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；提示青竹湯可以很好的降低炎性指標(biāo)及血清鐵蛋白。見(jiàn)表2。

表2 治療前后WBC、CRP、ESR、SF比較（±s）

表2 治療前后WBC、CRP、ESR、SF比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05，#P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，*P＜0.05，#P＜0.01

組別 時(shí)間 WBC/×109·L-1 CRP/mg·L-1 ESR/mm·h-1 SF/mg·L-1試驗(yàn) 治療前 12.87±3.52 62.79±34.18 54.18±24.23 1011.21±812.05治療后 7.22±2.63*# 12.56±14.27*# 22.14±16.39*# 410.09±552.1*#對(duì)照 治療前 12.92±3.19 55.39±34.25 59.85±32.03 1105.17±740.24治療后 9.97±2.85* 31.64±42.37* 45.08±32.75 801.27±722.58

2.3 隨訪(fǎng)兩組中醫(yī)癥候積分、激素用量比較

治療后兩組癥狀體征積分均較前明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01）；組間比較，試驗(yàn)組治療后、及兩次隨訪(fǎng)積分改善程度均明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.01），提示青竹湯近、遠(yuǎn)期療效確切。第4，第8周隨訪(fǎng)時(shí)，試驗(yàn)組口服激素用量較前減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），對(duì)照組無(wú)明顯變化，兩組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），說(shuō)明青竹湯可幫助撤減激素用量。見(jiàn)表3，表4。

表3 隨訪(fǎng)兩組中醫(yī)證候積分比較（±s）

表3 隨訪(fǎng)兩組中醫(yī)證候積分比較（±s）

注： 與本組治療前比較，1）P＜0.05，2）P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，3）P＜0.05，4）P＜0.01

組別 治療前 治療后 第1次隨訪(fǎng)（4周）第2次隨訪(fǎng)（8周）試驗(yàn)組20.14±5.92 5.21±2.572），4） 9.14±3.392），4） 13.63±3.182），4）對(duì)照組19.07±6.58 8.84±2.032） 15.05±4.73 18.10±4.50

表4 隨訪(fǎng)兩組口服激素用量比較（±s）

表4 隨訪(fǎng)兩組口服激素用量比較（±s）

注： 與本組治療前比較，1）P＜0.05，2）P＜0.01；與對(duì)照組治療后比較，3）P＜0.05，4）P＜0.01

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3 討 論

成人斯蒂爾?。ˋOSD）屬少見(jiàn)的自身免疫性疾病，其發(fā)病率低于1/10萬(wàn)[14]，其病因及發(fā)病機(jī)制至今尚未明確，更多認(rèn)為與感染、遺傳及免疫因素相關(guān)，且因缺乏診斷金標(biāo)準(zhǔn)，目前尚屬排除性診斷的疾病。AOSD可累及全身多系統(tǒng)，實(shí)際臨床上并不少見(jiàn)，容易誤診漏診[15]。隨著近年分子生物學(xué)的崛起及風(fēng)濕免疫學(xué)科的快速發(fā)展，我們得以對(duì)本病有了更多的了解，治療上也除了傳統(tǒng)用藥外增加了新型生物制劑等藥物的選擇。同時(shí)中醫(yī)藥在治療本病上也得到了長(zhǎng)足進(jìn)展。

根據(jù)本病高熱、一過(guò)性皮疹、咽痛的臨床表現(xiàn)可歸屬于“溫病”、“痹證”范疇[16]：胡蔭奇[17]等認(rèn)為本病乃正氣虧虛，風(fēng)寒濕熱邪乘虛侵襲機(jī)體，伏于體內(nèi)，日久而化熱、生痰、致瘀、耗氣傷津，每逢勞累、七情、感邪后，引起體內(nèi)伏邪而發(fā)病。屬于本虛標(biāo)實(shí)之證，而氣陰兩虛、濕熱痰瘀互結(jié)為病情反復(fù)發(fā)作之根源。唐先平[18]等認(rèn)為AOSD的病情發(fā)展與其治療上需長(zhǎng)期服用激素有關(guān)，并基于《內(nèi)經(jīng)》“壯火、少火”理論提出“壯火食氣”乃病機(jī)轉(zhuǎn)化關(guān)鍵。研究證實(shí)激素藥性辛、溫，歸腎、脾、肺經(jīng)，具有補(bǔ)火助陽(yáng)、溫補(bǔ)脾腎等功效[19]，因此我們認(rèn)為激素可耗散元?dú)?，火為?yáng)邪，易耗傷津液。根據(jù)此病因病機(jī)，確立了益氣養(yǎng)陰、清熱透邪的治療原則。在辨證施治的同時(shí)配合使用類(lèi)激素作用的中藥，可提高療效，減少激素用量及用藥時(shí)間，減少AOSD復(fù)發(fā)，從而達(dá)到優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)。

本課題選用青竹湯為經(jīng)方青蒿鱉甲湯合竹葉石膏湯加減而成，青蒿鱉甲湯出自《溫病條辨》，有養(yǎng)陰透熱之功效，竹葉石膏湯出自《傷寒論》，為治療溫病氣津兩傷之名方。方中青蒿清熱透絡(luò)，引邪外出，竹葉清熱瀉火、除煩生津，二者共同為君；鱉甲滋陰退熱、入絡(luò)搜邪，領(lǐng)青蒿直達(dá)陰分，石膏清熱瀉火、除煩止渴，生薏米健脾滲濕、清熱除痹，半枝蓮清熱解毒、利水消腫，四者共同為臣；地骨皮、知母清熱瀉火，丹皮內(nèi)清血中伏熱，外透伏陰之邪，黨參益氣生津，半夏降逆止嘔，共同為佐；甘草、麥冬益氣養(yǎng)陰、調(diào)和諸藥，共為使藥。諸藥合用，共奏益氣養(yǎng)陰，利濕除痹之功。現(xiàn)代藥理研究認(rèn)為：青蒿、地骨皮、丹皮、生薏米、半枝蓮[20-24]均具有一定的抗菌、殺蟲(chóng)、解熱、抗炎作用及免疫調(diào)節(jié)作用。鱉甲、黨參、麥冬[25-27]可增強(qiáng)機(jī)體免疫力。竹葉、石膏[28,29]具有較強(qiáng)的退熱及抑菌作用。半夏[30]可止吐，保護(hù)胃黏膜并促進(jìn)其修復(fù)。甘草、知母[31,32]具有皮質(zhì)激素樣抗炎作用，可增強(qiáng)免疫力。綜合來(lái)看，青竹湯具有調(diào)節(jié)免疫及一定的解熱鎮(zhèn)痛作用。

本臨床研究結(jié)果中青竹湯無(wú)論在治療總有效率、中醫(yī)證候積分還是CRP、ESR、SF等炎性指標(biāo)改善上，均優(yōu)于對(duì)照組，且遠(yuǎn)期能輔助撤減激素用量，安全性高，無(wú)明顯不良反應(yīng)，對(duì)肝、腎亦無(wú)毒副作用，可作為臨床治療AOSD參考。