讓每個人都看得起病，不只是降低藥價這么簡單

■文/周葉斌

電影《我不是藥神》上映后，在整個社會引發(fā)了一波激烈的討論，關(guān)于藥價的爭議又到了風口浪尖，這波熱潮中有對專利藥定價方式的理性討論，也有一些對醫(yī)藥行業(yè)的誤解。

新藥研發(fā)的艱難與新藥的排他權(quán)

藥物從研發(fā)到上市的10年甚至20年間的投入，并不是大家看到的一片藥片生產(chǎn)成本的幾塊錢上能反映出來的。

首先，藥物研發(fā)的周期長、投入大。從最初的試驗假說到最后得到足夠的臨床數(shù)據(jù)，獲得監(jiān)管部門批準上市，10年能完成幾乎是聞所未聞的神速。漫長的過程也帶來了巨大的資金要求，研發(fā)越是進展到后期，投入越大。一個腫瘤藥物三期臨床試驗的平均成本在2000萬美元以上，而一個新藥要獲批往往需要至少兩個成功的三期臨床試驗。

其次，藥物研發(fā)的成功率極低。一個新藥研發(fā)需要20年，不等于20年肯定能研發(fā)出一個新藥。只有不到10%的新藥能順利通過所有的臨床試驗。即便到最后的三期臨床試驗，成功率也只有50%，而這還沒有考慮臨床試驗前疾病機理假說的檢驗以及無數(shù)次藥物篩選優(yōu)化的支出。折騰幾十年，最后幾億、幾十億美元打水漂的慘痛經(jīng)歷在新藥研發(fā)中并不罕見。

電影《我不是藥神》海報

新藥研發(fā)漫長的周期以及巨大的不確定性帶來了極高的風險，也讓從事研發(fā)的醫(yī)藥企業(yè)極度依賴專利保護，以及其他的政策法規(guī)提供的壟斷銷售收入來保障長期巨額投入以及吸引投資。最近很多文章都說到因為專利制度造成藥價高，實際上這種說法是有欠全面的，新藥的高價是依靠藥企獲得的上市銷售排他權(quán)，專利是獲得這種權(quán)力的主要方式，但還有其他一些方法。

簡單而言，在一個新藥的專利期限內(nèi)，擁有相關(guān)專利或有授權(quán)的藥企有排他的生產(chǎn)銷售權(quán)。專利的有效期是20年，但是，藥企不可能等到所有臨床試驗完成后再申請專利等上市審批。藥物的分子式結(jié)構(gòu)或者大分子藥的氨基酸序列在早期的研究過程就會遇到必須要公開披露的情況，所以專利申請一般都是在研發(fā)的前期。由于研發(fā)周期漫長，等到新藥上市時，20年的專利保護時間有時只剩下三五年。實際上，由于很多新藥會遇到上市時專利將近過期的窘境，相關(guān)法律還會另外給予新藥一個固定的排他性生產(chǎn)銷售時間，避免藥企因為顧慮新藥上市后專利保護時間太短無法獲利而放棄一些正在研發(fā)的藥物。比如在美國，無論專利還剩多久，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準的新小分子藥會根據(jù)是否為新的化合物而享受3～5年的排他期，在這段時間內(nèi)，哪怕專利已經(jīng)過期，F(xiàn)DA也不會接受相應的仿制藥上市申請。針對一些疾病還會有延長的排他期作為激勵研發(fā)的手段，比如針對罕見病或兒童疾病的新藥會有更長的排他期。

正是這些基于專利或者其他法規(guī)的排他權(quán)讓藥企在新藥銷售上很大程度地避開了同類藥競爭的可能性，讓新藥研發(fā)不僅只是高風險，也可能會有高回報?？梢哉f，沒有各種排他權(quán)的存在，現(xiàn)在恐怕不會有依然愿意投錢研發(fā)的藥企，也不會有資金愿意支持各種初創(chuàng)的新藥研發(fā)公司，我們遇到的將不會是藥價多少而是根本無藥可用的問題。

醫(yī)療支付體系對藥品定價的影響

由于受排他權(quán)保護的新藥處于天然的壟斷地位，在定價問題上就出現(xiàn)了藥企相對主動，各個國家根據(jù)各自的醫(yī)療體系與法律進行部分干預的局面。最值得對比也對中國今后的醫(yī)療體制最有借鑒性的可能是美國與歐洲的新藥定價議價區(qū)別。

美國的藥品定價體系是對藥企最為友好的。從政府監(jiān)管角度說，美國新藥的審批只考慮是否安全有效，F(xiàn)DA審批時完全不管藥企今后定價。從支付體系上看，美國的醫(yī)療保險完全是市場導向的，不存在全國統(tǒng)一的醫(yī)保制度。政府買單的最大的醫(yī)療保險項目——老年醫(yī)療保險計劃（Medicare）是市場上藥品的最大支付者，但法律規(guī)定Medicare不能和藥企協(xié)議價格。另一方面，一個藥能否進入Medicare保險范圍只考慮治療的有效性，這就導致只要過了FDA審批（審批本身就是審核有效性），無論定什么價，Medicare都會接受。這樣一來，藥企在美國的定價享有最大的自由度。另外考慮到國家經(jīng)濟富裕程度，眾藥企基本定下了美國藥價最高的基調(diào)。很多報道說進口藥國內(nèi)賣得比美國貴，實際上這是有偏頗的，中國可能在征稅方面會影響到藥價，但考慮到基準價格的巨大差異，不會改變美國藥更貴的局面。以格列衛(wèi)為例，2001年剛上市時在美國的定價為3萬美元/年，2012年時漲到了9.2萬美元/年，2015年（美國專利過期前）已經(jīng)到了14萬美元/年。國內(nèi)的正版進口格列衛(wèi)雖然也不便宜，但無論哪一年，即使不考慮諾華公司在國內(nèi)的贈藥補貼，應該都不會超過美國的價格。

歐洲不同于美國，這些國家在醫(yī)療費用支付上有占絕對主導地位的國家統(tǒng)一保險。歐洲藥品管理局（EMA）批準新藥上市的標準與美國類似，只考慮安全性與有效性。但在這之外，新藥在歐洲上市時還要考慮如何和每個歐洲國家的醫(yī)療保險體系協(xié)議支付報銷。例如，英國國家衛(wèi)生與服務優(yōu)化研究院 (NICE)負責決定哪些藥進醫(yī)保，NICE做決定時不光考慮藥品的有效性，還要計算每個藥的“價值”，保證最后藥錢“花得值”。但是，什么才叫“值”呢？

NICE評估藥價的方式簡單來說是先定下一個人生存質(zhì)量良好的一年的價值，例如在英國，目前一年的評估值大約是3.5萬英鎊。假設(shè)新藥A能延長癌癥患者一年的生命，但因為不良反應以及病痛緩解程度不高，這一年的生存質(zhì)量和健康人比低很多，NICE就會把這一年打個折扣，換算出使用藥A增加每一質(zhì)量調(diào)整生命年（Quality-adjusted life year，QALY）的價格。如果藥廠提出的價格超過NICE認可的評估值，就沒法進英國的醫(yī)保，實際上也就無法在英國上市。當然，具體操作上涉及非常復雜的計算，而且NICE還有其他的考慮因素，比如是否還有其他藥物可以選擇、患者的呼吁與意見等。整體結(jié)果就是藥企在歐洲的定價會比美國低，有時候還會低很多。2015年，格列衛(wèi)在美國賣14萬美元/年的時候，英國售價不到3萬美元。在專利過期仿制藥進入美國市場后的2016年，格列衛(wèi)在美國一年的價格依然在8萬美元以上。從這里也可以看出，一個國家的醫(yī)保制度、醫(yī)藥支付方式有時候?qū)λ巸r的影響甚至超過仿制藥競爭。

但是，歐洲的體制也存在一些缺陷。例如，增加了新藥上市的復雜性，不可避免地推遲藥品的上市時間。同一個藥，歐洲上市一般會比美國晚1～2年。對一些患者而言，有時候幾個月的新藥上市時間差異可能是生與死的區(qū)別。因為《我不是藥神》被一些人推崇的印度，無視專利，一味追求壓價的結(jié)果就是藥品上市時間遠晚于歐美（平均落后5年，不少藥品在歐美上市10年以后，在印度依然沒有上市）。

另外，歐洲的醫(yī)療體系在新藥上市審評過程中，不僅要求證明藥物有效，還要證明有效程度是多少。這在現(xiàn)在新藥突破最多的癌癥領(lǐng)域，是有一定問題的。這幾年癌癥治療的最大突破是免疫治療，因為效果明顯，還對多種癌癥有效，很多藥企是拿二期臨床試驗的結(jié)果或者腫瘤無進展時間的數(shù)據(jù)來提交審批的。這些數(shù)據(jù)用于說明藥物有效是可以的，但往往不能回答NICE關(guān)于具體多有效的問題。很多腫瘤藥申請審批的時候連總體生存率的數(shù)據(jù)都還沒出來，這時候要計算增加多少高質(zhì)量生命年，基本是不可能的。

一個國家選擇什么樣的原研藥藥價管理體系，不僅關(guān)系到藥品的定價，還會涉及新藥上市的時間和延遲程度。很多時候魚與熊掌不可兼得，我們思考怎么讓患者用得起藥的時候不要忘了怎么讓患者用得到藥。

仿制藥的出現(xiàn)與價格競爭

不難看出，無論政府或支付方有多大的議價余地，對于藥企，擁有排他權(quán)的時段基本可以說是無憂無慮的時刻。一旦新藥的排他期一過，理論上來說，只要有公司能生產(chǎn)出這個藥，就可以向監(jiān)管部門申請批準生產(chǎn)銷售。從完全未知的世界里找出一個可以治病的分子很難，但如果是一個已知治療有效的藥物分子式擺在你面前，照葫蘆畫瓢“山寨”一個出來，門檻與風險可是大大降低了。

因此，原研藥排他期結(jié)束的必然性也催生了一個相對風險小、進入門檻低的仿制藥行業(yè)。相比原研藥的高價格，售價相對較低的仿制藥，實際上也是維持一個醫(yī)療體系能長期運營的必需品。然而，即便沒有了前期的探索與研發(fā)，仿制藥的進入門檻會低一些，但也不是一個小作坊能生產(chǎn)出來的。仿制藥一樣要經(jīng)過藥品監(jiān)管部門審批才能上市銷售。由于仿制藥的治療效果已經(jīng)由原研藥的臨床試驗驗證了，需要證明的就是仿制藥和原研藥的一致性，一般通過有效成分的最終血液濃度來評估。FDA標準允許仿制藥與原研藥有20%的差異，但研究表明美國市場上的仿制藥與原研藥差異一般在5%以內(nèi)。這樣一來，在化學合成提純、制劑、大規(guī)模生產(chǎn)等方面，仿制藥的生產(chǎn)和原研藥是一樣的，仿制藥申請上市后一樣要接受監(jiān)管部門的質(zhì)量監(jiān)控。

仿制藥的出現(xiàn)確實可以降低藥價，競爭激烈的情況下，仿制藥定價可能只有原研藥的10%～20%。但是，這必須是在良性競爭的情況下。同一個藥，仿制藥生產(chǎn)企業(yè)越多，對比原研藥的價格降幅會越大。2017年美國的一項研究表明，只有一家仿制藥廠參與的仿制藥平均價格是原研藥的87%，如果有3家不同廠商參與競爭，仿制藥平均價格就只有原研藥的60%了。

很多人可能會覺得沒有了研發(fā)風險的仿制藥行業(yè)應該是不缺乏參與者的。實際上，不少仿制藥缺乏有效競爭，價格降幅非常有限，甚至還有仿制藥漲價的情況。為什么會出現(xiàn)這種局面？首先，能把仿制藥做到質(zhì)量過關(guān)，通得過監(jiān)管部門一致性評估的醫(yī)藥企業(yè)并不多，再加上企業(yè)還要具備能在市場上推廣處方藥的實力，這就往往出現(xiàn)仿制藥夠資質(zhì)的參與者少導致的實質(zhì)壟斷局面。其次，作為企業(yè)，仿制藥生產(chǎn)商也會追求高利潤的產(chǎn)品，一些利潤低的藥甚至會出現(xiàn)沒人愿意生產(chǎn)的狀況。2015年，美國就在這種仿制藥競爭不充分的情況下發(fā)生了著名的馬丁·什克雷利（Martin Shkreli）事件。什克雷利的公司收購了治療瘧疾以及一些其他寄生蟲病的藥物達拉匹林（Daraprim）在美國的生產(chǎn)銷售權(quán)，這是一個專利早已過期的老藥，因為銷售價格不高且市場小，沒有其他廠商愿意生產(chǎn)這個藥。什克雷利收購了生產(chǎn)銷售權(quán)后一夜提價50多倍，一片藥從13美元直接漲到了750美元，讓藥品采購人員徹底傻眼的同時也在美國引爆了藥品定價的爭議。

需要指出的是，即便是一些能吸引多方進入的市場較大的仿制藥，最后的價格最多也只能降到原研藥的10%，未必能完全解決患者的經(jīng)濟負擔問題。以格列衛(wèi)為例，美國2001年剛上市的價格為3萬美元/年，價格降到10%依然會是3000美元/年，如果這3000美元全讓患者家庭自己負擔，中國有多少家庭能長期負擔得起？即便在人均可支配收入最高的上海，2016年城鎮(zhèn)居民人均可支配收入也不到6萬元人民幣。

一個良性競爭的仿制藥市場，對醫(yī)療最大的貢獻不是直接讓個人買得起藥，而是降低整體社會醫(yī)療支出，緩解全世界都在面對的社會總體醫(yī)療保障支出日漸超出可承受范圍的危機。而個人能否用得起藥，依靠的是一個良好的社會醫(yī)療保障體系的建立。

尋找合適的定價方式與醫(yī)療體系

支付方的議價可以在一定程度上降低新藥價格，借鑒歐洲國家的藥價與藥效掛鉤方式也是可取的。雖然這在一定程度上會造成新藥上市的推遲，但是，考慮到高藥價帶來的對整體醫(yī)療資源的占用，這種犧牲恐怕是必須的。至于具體議價的目標是什么，怎樣在保持藥企研發(fā)以及推廣新藥上市的積極性的同時降低藥價，是需要政策制定者仔細推敲討論的。一個競爭激烈的仿制藥市場也會降低藥費開支，但這個市場必須如同新藥一樣經(jīng)受嚴格的監(jiān)管。也正因此，《我不是藥神》里的模式不應該被允許，這種行為實質(zhì)上讓生產(chǎn)商規(guī)避了藥品監(jiān)督管理機構(gòu)的審核。藥品的生產(chǎn)是一個非常復雜的過程，個人很難判斷一個藥企的質(zhì)量水平?！段也皇撬幧瘛吩腿宋锖髞硪l(fā)的爭議，實際上也是由于個人代購時無法判斷那么多種仿制藥，到底哪個好，哪個可能有問題。

無論是新藥還是仿制藥的議價監(jiān)管都應該伴隨整個藥品生命周期。我們不僅要看一個藥剛上市時的價格，還要關(guān)注整個產(chǎn)品周期里的變化。目前世界上銷量最高的專利藥，如用于自身免疫病的修美樂（Humira），最近5年價格漲了一倍多。新基（Celgene）公司最近剛決定將所有產(chǎn)品在美國售價提高5.4%，需要注意的是，這是根據(jù)醫(yī)療通脹率來確認漲價幅度的，是高于一般的通貨膨脹率的，個別產(chǎn)品的售價還會提得更高。更為離譜的是一些藥企劍走偏鋒，通過與仿制藥企業(yè)簽署協(xié)議，人為推遲仿制藥上市時間，延長原研藥的周期。這些行為對醫(yī)療體系的破壞遠比專利藥本身的高定價更大。最近對美國Medicare支出前十位的處方藥統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)，在2011—2015年間，在排除通貨膨脹因素后，這10個藥的開支增加了32%，使用其中一種藥的人數(shù)卻減少了32%。也就是說，大家付了更多的錢，受惠的患者卻在減少。中國的醫(yī)療體制在革新，希望我們能在這個過程中避免這些歐美國家遇到的問題。

討論藥價不應脫離整個社會醫(yī)療保障體系的情況。藥價可能是所有醫(yī)療費用里最引人注目，也最容易產(chǎn)生爭議的一項。關(guān)于藥價的爭議也不限于中國，即便是國人眼中富裕且社會保障良好的歐美國家，近幾年對于藥價高昂也處于群情激憤狀態(tài)。但是，藥價并不是醫(yī)療負擔的全部，很多時候藥價甚至只是醫(yī)療負擔的一小部分。即便有著全世界最高的藥價，最積極的天價新藥上市，美國處方藥開支占整體醫(yī)療支出也只有10%，排在住院費用（32%）、醫(yī)務人員臨床診斷服務費用（20%）之后（數(shù)據(jù)源于2016年美國CMS統(tǒng)計）。

中國的醫(yī)療也要考慮整體的醫(yī)療負擔與支出，不能只片面考慮其中一個部分。醫(yī)院的經(jīng)營、醫(yī)務人員的收入、藥品的支出，這些都會是醫(yī)療支出的組成部分。我們應該如何去分配？我們的總體醫(yī)療支出應該在怎么樣的水平？患者應該承擔多少醫(yī)療費用，多少應該由我們的社會保障體系來支持？現(xiàn)代醫(yī)學以及制藥業(yè)的發(fā)展，我們已經(jīng)不能指望普通患者可以獨自承受全部醫(yī)療費用，現(xiàn)實地說，只有絕大部分都由醫(yī)?；蚱渌鐣Ｕ象w系、商業(yè)保險來支付，普通人才可能看得起病。那么，我們的醫(yī)保總體預算應該是多少才能滿足需求？

每個人都希望生活在一個生病后能得到有效醫(yī)治的世界里。但是，要有這樣的醫(yī)療環(huán)境、管理良好的醫(yī)院、優(yōu)秀的醫(yī)務人員、積極研發(fā)的制藥企業(yè)以及高普及的有效藥缺一不可。這些都需要有一定的經(jīng)濟投入才能實現(xiàn)。如果中國現(xiàn)在不能大幅增加總體的醫(yī)療預算，那不如從清理醫(yī)保里一些有效性可疑的中藥方劑、注射液以及未經(jīng)一致性認證的“仿藥”開始，更合理地分配有限的醫(yī)療資源。