青竹湯治療成人still病的臨床研究

陶秋蓮 鄧田蓮 唐先平

【摘要】目的 通過隨機(jī)對照試驗(yàn)觀察青竹湯治療成人still?。ˋOSD）的療效。方法 選取2015年1月～2017年5月門診及住院AOSD患者（氣陰兩虛兼濕熱痹阻證）50例作為研究對象，將其隨機(jī)分為試驗(yàn)組和對照組，各25例，試驗(yàn)組予青竹湯1劑po bid，對照組予雙氯芬酸緩鈉釋片75 mg po bid，療程2周。記錄治療前后癥狀體征積分、白細(xì)胞（WBC）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、血沉（ESR）及血清鐵蛋白（SF）變化情況。療程結(jié)束后第4、8周隨訪記錄患者癥狀體征積分及糖皮質(zhì)激素服用量。結(jié)果 治療后試驗(yàn)組癥狀體征積分、WBC、CRP、ESR、SF指標(biāo)改善均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），無不良反應(yīng)；療程結(jié)束后第4、8周隨訪記錄試驗(yàn)組患者癥狀體征積分，改善明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；試驗(yàn)組口服激素用量減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論 青竹湯治療氣陰兩虛兼濕熱痹阻證AOSD療效確切，安全性高，可輔助撤減激素用量。

【關(guān)鍵詞】成人still病；青竹湯；療效

【中圖分類號(hào)】R259 【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A 【文章編號(hào)】ISSN.2095-6681.2018.22..04

A Clinical Study on Chinese Herbal Recipe Qingzhu Tang in the treatment of Adult Onset Still's Disease

TAO Qiu-lian1，DENG Tian-lian2*，TANG Xian-ping3

（1.Jingjiang city second people's hospital，Jiangsu Jinjiang 214531，China；

2.Liulitun Community Health Service Center Chaoyang，Beijing 100026，China；

3.Wangjing Hospital，China Academy of Chinese Medical sciences，Beijing 100102，China）

【Abstract】Objective Based on RCT，observing the effectiveness of Chinese Herbal Recipe Qingzhu Tang for the treatment of adult onset Still's disease （AOSD）.Methods 50 patients with AOSD （Qi and Yin deficiency and damp-heat blockage type） which came from Outpatient and inpatient from January 2015 to May 2017 were randomly divided into test group （n=25） and control group （n=25）.The test group was treated with Chinese Herbal Recipe Qingzhu Tang 200ml po bid，while the control group was treated with diclofenac sodium sustained release tablets 75mg po bid，the treatment course was 2 weeks.Recording the scores of symptoms and signs，level of WBC，CRP，ESR，SF before treatment and after treatment.At week 4 and week 8 after treatment，also recording the scores of symptoms and signs and the intake of glucocorticoid.Results Scores of symptoms and signs，level of WBC，CRP，ESR，SF that improved which in test group is better than the control group（P<0.05），and no adverse reaction；According to the follow-up record of symptoms and signs scores at week 4 and week 8 after treatment，test group was significantly superior to control group（P<0.01）；the dosage of corticosteroid use was decreased in patients of test group（P<0.05）.Conclusion The Chinese Herbal Recipe Qingzhu Tang cure AOSD efficacy and safty，at the same time can help reduce the dosage of

corticosteroid use.

【Key words】Adult onset Still's disease；Chinese Herbal Recipe Qingzhu Tang；Curative effect

成人斯蒂爾病（Adult Onset Still's Disease，AOSD）是一種以反復(fù)高熱、一過性多形性皮疹、關(guān)節(jié)炎（痛），并伴有白細(xì)胞明顯增高、肝脾及淋巴結(jié)腫大為主要特征，嚴(yán)重時(shí)伴有多系統(tǒng)受累的自身免疫疾病[1-2]。隨著國內(nèi)外風(fēng)濕病學(xué)的發(fā)展，近年來各界對AOSD的認(rèn)識(shí)也逐漸加深，其發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上升的趨勢。目前本病的西醫(yī)治療仍是首選非甾體抗炎藥（NSAIDs）及糖皮質(zhì)激素（GC）[3]，病情控制不佳時(shí)可聯(lián)合使用緩解風(fēng)濕病情藥物（DMARDs）。近期有學(xué)者提出對于難治性AOSD可考慮使用生物制劑及新型免疫抑制劑[4]，但因其多為小樣本無對照性研究，臨床應(yīng)用價(jià)值還有待證實(shí)，且價(jià)格昂貴，患者接受程度低，使臨床應(yīng)用相對受到限制。而長期應(yīng)用NSAIDs、DMARDs、GC所帶來的如肝腎損害、骨髓抑制、骨質(zhì)疏松等副作用[5]一直是臨床不容忽視的問題。特別是在撤減激素的過程中病情極易反復(fù)，常導(dǎo)致患者需長期服用維持量治療[6]。近年來中醫(yī)藥對AOSD的認(rèn)識(shí)和治療已取得不少進(jìn)展，特別是對其發(fā)熱、咽痛、關(guān)節(jié)痛的改善及協(xié)助順利撤減激素甚至替代激素上都彰顯出了很大優(yōu)勢[7]。目前各醫(yī)家對AOSD的辨證分型不統(tǒng)一，但通過我們前期對本病證型分布的流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，最常見證型為氣陰兩虛兼濕熱痹阻證[8]；同時(shí)從開展中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)分析AOSD用藥規(guī)律的研究得出，青竹湯為治療AOSD的核心組方[9]?；诖吮狙芯坎捎秒S機(jī)、平行、對照的試驗(yàn)方法，評價(jià)青竹湯對AOSD的療效及安全性，觀察其對糖皮質(zhì)激素撤減的影響，為臨床使用青竹湯治療AOSD提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2015年1月～2017年2月在靖江市第二人民醫(yī)院及中國中醫(yī)科學(xué)院望京醫(yī)院風(fēng)濕科就診的AOSD患者50例作為研究對象。采用隨機(jī)數(shù)字表[10]將其分為試驗(yàn)組與對照組，各25例，無脫落病例。其中，試驗(yàn)組男10例，女15例，平均年齡（38.5±13.2）歲，平均病程（32.5±11.6）月；對照組男8例，女17例，平均年齡（40.2±15.6）歲，平均病程（35.7±14.4）月。兩組患者在性別、年齡、病程等一般資料方面比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。

1.2 AOSD診斷標(biāo)準(zhǔn)

西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)風(fēng)濕病分會(huì)修訂的《成人斯蒂爾病診斷及治療指南》[11]：主要條件：①發(fā)熱≥39℃并持續(xù)1周以上；②關(guān)節(jié)痛持續(xù)2周以上；③典型皮疹；④血白細(xì)胞≥10×109個(gè)/L。次要條件：①咽痛；②淋巴結(jié)和（或）脾腫大；③肝功能異常；④類風(fēng)濕因子和抗核抗體陰性。以上診斷指標(biāo)符合5項(xiàng)或更多條件（至少含2項(xiàng)主要條件），并排除感染性疾病，惡性腫瘤，其他風(fēng)濕性疾病者，即可診斷。

中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照《簡明中西醫(yī)結(jié)合風(fēng)濕病學(xué)》[12]中AOSD氣陰兩虛，濕熱痹阻證中醫(yī)證候診斷標(biāo)準(zhǔn)：熱勢漸緩但低熱持續(xù)不退，五心煩熱，兩顴潮紅，盜汗，身疲乏力，皮疹隱隱未凈，關(guān)節(jié)酸痛而脹，夜間尤甚，口干溲赤，舌質(zhì)嫩紅或兼瘀斑，苔薄白或薄黃而干，脈細(xì)

微數(shù)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合上述西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)及中醫(yī)辨證分型標(biāo)準(zhǔn)；②年齡18～70歲；③能配合用藥及定期隨訪，簽署知情同意書。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并有嚴(yán)重心、腦、肝、腎、造血系統(tǒng)疾病及精神?。虎谌焉锘虿溉槠趮D女；③合并感染性疾病，惡性腫瘤，其他風(fēng)濕性疾病患者；④1個(gè)月內(nèi)參加過或正在參加其他藥物臨床試驗(yàn)者。

1.5 治療方法

試驗(yàn)組予青竹湯（青蒿20 g，炙鱉甲15 g，知母10 g，地骨皮20 g，丹皮12 g，淡竹葉12 g，生石膏20 g，生薏米

30 g，黨參10 g，麥冬10 g，法半夏9 g，炙甘草6 g，半枝蓮15 g）口服，由各院藥劑科統(tǒng)一制備，1劑/d，bid，療程2周。對照組予雙氯芬酸鈉緩釋片（扶他林，北京諾華制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H10980297）口服，75 mg/次，bid，療程2周。

1.6 觀察指標(biāo)及療效評定標(biāo)準(zhǔn)

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[13]設(shè)計(jì)癥狀積分表，總分31分，記錄治療前后總積分（積分越高，癥狀越重）；記錄白細(xì)胞（WBC）、C-反應(yīng)蛋白（CRP）、血沉（ESR）及血清鐵蛋白（SF）變化情況。療程結(jié)束后第4、8周隨訪記錄患者癥狀體征積分及糖皮質(zhì)激素服用量。安全性指標(biāo)：心電圖，血常規(guī)，肝、腎功能。記錄不良反應(yīng)并分析原因。用尼莫地平法判定中醫(yī)證候療效，療效指數(shù)（n）=[（治療前積分-治療后積分）/療前積

分×100%]。

1.7 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（n），百分?jǐn)?shù)（%）表示，計(jì)量資料以“x±s”表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用x2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組療效比較

試驗(yàn)組總有效率為92%，對照組為80%，試驗(yàn)組中醫(yī)證候療效優(yōu)于對照組，兩組對比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（x2=4.946，P<0.05）。見表1。

2.2 兩組治療前后化驗(yàn)值比較

治療后兩組外周血WBC、CRP均較前改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），試驗(yàn)組ESR、SF指標(biāo)下降（P<0.05）；試驗(yàn)組WBC、CRP、ESR、SF改善程度均優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；提示青竹湯可以很好的降低炎性指標(biāo)及血清鐵蛋白。見表2。

2.3 隨訪兩組中醫(yī)癥候積分、激素用量比較

治療后兩組癥狀體征積分均較前明顯改善，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）；組間比較，試驗(yàn)組治療后、及兩次隨訪積分改善程度均明顯優(yōu)于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01），提示青竹湯近、遠(yuǎn)期療效確切。第4，第8周隨訪時(shí)，試驗(yàn)組口服激素用量較前減少，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），對照組無明顯變化，兩組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義

（P<0.05），說明青竹湯可幫助撤減激素用量。見表3，表4。

3 討 論

成人斯蒂爾?。ˋOSD）屬少見的自身免疫性疾病，其發(fā)病率低于1/10萬[14]，其病因及發(fā)病機(jī)制至今尚未明確，更多認(rèn)為與感染、遺傳及免疫因素相關(guān)，且因缺乏診斷金標(biāo)準(zhǔn)，目前尚屬排除性診斷的疾病。AOSD可累及全身多系統(tǒng)，實(shí)際臨床上并不少見，容易誤診漏診[15]。隨著近年分子生物學(xué)的崛起及風(fēng)濕免疫學(xué)科的快速發(fā)展，我們得以對本病有了更多的了解，治療上也除了傳統(tǒng)用藥外增加了新型生物制劑

等藥物的選擇。同時(shí)中醫(yī)藥在治療本病上也得到了長足進(jìn)展。

根據(jù)本病高熱、一過性皮疹、咽痛的臨床表現(xiàn)可歸屬于“溫病”、“痹證”范疇[16]：胡蔭奇[17]等認(rèn)為本病乃正氣虧虛，風(fēng)寒濕熱邪乘虛侵襲機(jī)體，伏于體內(nèi)，日久而化熱、生痰、致瘀、耗氣傷津，每逢勞累、七情、感邪后，引起體內(nèi)伏邪而發(fā)病。屬于本虛標(biāo)實(shí)之證，而氣陰兩虛、濕熱痰瘀互結(jié)為病情反復(fù)發(fā)作之根源。唐先平[18]等認(rèn)為AOSD的病情發(fā)展與其治療上需長期服用激素有關(guān)，并基于《內(nèi)經(jīng)》“壯火、少火”理論提出“壯火食氣”乃病機(jī)轉(zhuǎn)化關(guān)鍵。研究證實(shí)激素藥性辛、溫，歸腎、脾、肺經(jīng)，具有補(bǔ)火助陽、溫補(bǔ)脾腎等功效[19]，因此我們認(rèn)為激素可耗散元?dú)?，火為陽邪，易耗傷津液。根?jù)此病因病機(jī)，確立了益氣養(yǎng)陰、清熱透邪的治療原則。在辨證施治的同時(shí)配合使用類激素作用的中藥，可提高療效，減少激素用量及用藥時(shí)間，減少AOSD復(fù)發(fā)，從而達(dá)到優(yōu)勢互補(bǔ)。

本課題選用青竹湯為經(jīng)方青蒿鱉甲湯合竹葉石膏湯加減而成，青蒿鱉甲湯出自《溫病條辨》，有養(yǎng)陰透熱之功效，竹葉石膏湯出自《傷寒論》，為治療溫病氣津兩傷之名方。方中青蒿清熱透絡(luò)，引邪外出，竹葉清熱瀉火、除煩生津，二者共同為君；鱉甲滋陰退熱、入絡(luò)搜邪，領(lǐng)青蒿直達(dá)陰分，石膏清熱瀉火、除煩止渴，生薏米健脾滲濕、清熱除痹，半枝蓮清熱解毒、利水消腫，四者共同為臣；地骨皮、知母清熱瀉火，丹皮內(nèi)清血中伏熱，外透伏陰之邪，黨參益氣生津，半夏降逆止嘔，共同為佐；甘草、麥冬益氣養(yǎng)陰、調(diào)和諸藥，共為使藥。諸藥合用，共奏益氣養(yǎng)陰，利濕除痹之功。現(xiàn)代藥理研究認(rèn)為：青蒿、地骨皮、丹皮、生薏米、半枝蓮[20-24]均具有一定的抗菌、殺蟲、解熱、抗炎作用及免疫調(diào)節(jié)作用。鱉甲、黨參、麥

冬[25-27]可增強(qiáng)機(jī)體免疫力。竹葉、石膏[28，29]具有較強(qiáng)的退熱及抑菌作用。半夏[30]可止吐，保護(hù)胃黏膜并促進(jìn)其修復(fù)。甘草、知母[31，32]具有皮質(zhì)激素樣抗炎作用，可增強(qiáng)免疫力。綜合來看，青竹湯具有調(diào)節(jié)免疫及一定的解熱鎮(zhèn)痛作用。

本臨床研究結(jié)果中青竹湯無論在治療總有效率、中醫(yī)證候積分還是CRP、ESR、SF等炎性指標(biāo)改善上，均優(yōu)于對照組，且遠(yuǎn)期能輔助撤減激素用量，安全性高，無明顯不良反應(yīng)，對肝、腎亦無毒副作用，可作為臨床治療AOSD參考。

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本文編輯：劉欣悅