抗腫瘤藥物及其新型給藥系統(tǒng)的應(yīng)用及研究進展

張艷霞

【摘要】近年來，瓜果蔬菜中農(nóng)藥殘留量的升高及環(huán)境污染等因素導致我國腫瘤患者逐漸增加，腫瘤的發(fā)病機制多樣化。因此，對抗腫瘤藥物的研發(fā)勢在必行。本文查閱國內(nèi)外文獻，對近年來研究的抗腫瘤藥物及其新型給藥系統(tǒng)進行概括綜述，并介紹了國際上應(yīng)用前景較好的新型給藥系統(tǒng)。希望對抗腫瘤藥物及其新型有效給藥系統(tǒng)的研究提供參考。

【關(guān)鍵詞】抗腫瘤；新型給藥系統(tǒng)；研究進展

【中圖分類號】R943 【文獻標識碼】A 【文章編號】ISSN.2095-6681.2018.24..02

近年來，因各種原因?qū)е碌哪[瘤發(fā)生率增加幅度越來越高，腫瘤的治療也越來越受到人們的重視，采取何種安全有效方便快捷的治療方式，藥物劑型，作用機制等受到國內(nèi)外相關(guān)研究工作者的熱切關(guān)注?，F(xiàn)階段我國對治療癌癥的研究主要集中在抗癌藥物的開發(fā)上，但對抗癌藥物應(yīng)用的劑型研究還比較少，但隨著藥劑學不斷的發(fā)展，相信在不久的將來，一定會把最前沿的抗癌藥物通過有效的給藥系統(tǒng)應(yīng)用在合適的劑型上面。

1 抗腫瘤藥物

1.1 人參皂苷

肝癌是世界范圍內(nèi)的一種能夠嚴重危害人類生命的多發(fā)性惡性腫瘤，在我國亦有較高的發(fā)病率[1-2]。彭文婷等[3]等實驗表明，人參皂苷CK可抑制人肝細胞H2pG2的活力和侵襲。崔江河[4]等研究表明，人參皂苷CK和5-FU對人胰腺癌PANC-1細胞均具有抑制增殖和EMT及誘導其凋亡的作用。

1.2 普拉曲沙

普拉曲沙（pralatrexate）對皮膚受累T細胞淋巴瘤/白血病患者作用的試驗表明，普拉曲沙誘導的糜爛表明其對T細胞淋巴瘤治療的有效性[5]。試驗中該類患者受累皮膚上普拉曲沙誘導的糜爛是在表皮上浸潤的腫瘤細胞的凋亡，不是pralatrexate對角化細胞的細胞毒性。

1.3 白花蛇舌草

現(xiàn)階段研究表明，中草藥白花蛇舌草的藥理作用包括抗腫瘤、抗菌、抗氧化、增強非特異性免疫及保護神經(jīng)系統(tǒng)等。因其在惡性腫瘤和炎性疾病中的效果顯著，廣泛應(yīng)用于臨床，受到醫(yī)藥工作者的重視[6]，實驗證明該中草藥對人膠質(zhì)母細胞瘤和人乳腺癌等多種腫瘤細胞具有抑制其生長和誘導凋亡的作用[7]。文雪梅[8]等研究表明，白花蛇舌草可以抑制宮頸癌細胞的增殖分化，并能促進其凋亡。

1.4 茶多酚

茶多酚（TPs）具有中度抗腫瘤的作用，可作為biochemical modulator（生化調(diào)節(jié)劑）來發(fā)揮抗腫瘤的作用。生化調(diào)節(jié)劑作用于生化代謝的特定環(huán)節(jié)或靶點，可提高藥物的抗腫瘤效果或降低其毒性，甚至逆轉(zhuǎn)腫瘤細胞對抗腫瘤藥物的耐藥性[9]。茶多酚抗腫瘤機制主要是通過綜合作用于多靶點來達到腫瘤細胞的抑制增長、誘導凋亡和達到抑制腫瘤血管形成及腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的目的[10]。

1.5 其他抗腫瘤藥物

除以上幾種抗腫瘤藥物外，還有香菇多糖、表柔比星、戈舍瑞林、紫杉醇、康萊特、白細胞介素（IL）、吉它他濱等其他抗腫瘤藥物[11]。

2 新型給藥系統(tǒng)在抗腫瘤藥物中的應(yīng)用

2.1 納米粒

納米制劑，是指藥物的粒徑在10～1000 nm范圍內(nèi)的納米藥物。納米粒可穿過多數(shù)抗腫瘤藥物均難以穿過的血腦屏障因其經(jīng)過表面化學修飾后會產(chǎn)生特殊的腦靶向。根據(jù)腫瘤組織關(guān)于大顆粒和小顆粒穿過時的特性，同時控制納米粒的粒徑可提高對腫瘤組織的通透性，所以藥物顆粒的大小就決定了它能否通過血管進入腫瘤組織且長時間停留，發(fā)揮藥效。這就是腫瘤通透性增強和停滯效應(yīng)。介孔二氧化硅納米粒作為納米靶向抗腫瘤藥物的最新的突破性研究，因其特有的結(jié)構(gòu)及理化特性，作用于特定靶點，直接抑制腫瘤細胞的生長，對正常細胞和組織器官的毒副作用大大減少，且可長期用藥等優(yōu)點，有望成為抗腫瘤藥物的優(yōu)良載體。例如：納米技術(shù)通過腫瘤治療位點的藥物遞送，包含微創(chuàng)治療和高選擇性靶向腫瘤組織的無創(chuàng)方法等，可顯著提高乳腺癌的治療效果。張志文]研究表明，通過調(diào)控納米制劑的粒徑大小、形狀特性，表面便蛋白納米花冠修飾，以及模擬轉(zhuǎn)移過程中巨噬細胞仿生以及利用單核細胞智能仿生載體等策略，顯著改善了對乳腺癌轉(zhuǎn)移的治療效果，有效提高了納米制劑靶向并深部滲透到原發(fā)腫瘤與腫瘤轉(zhuǎn)移病灶的效率，為特異性靶向乳腺癌轉(zhuǎn)移納米載體設(shè)計構(gòu)建提供了有效策略。

2.2 脂質(zhì)體遞藥系統(tǒng)

脂質(zhì)體作為藥物載體，是類似細胞膜結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)囊泡，由一種由磷脂雙分子層構(gòu)成的，既可包載脂溶性藥物又可包載水溶性藥物，有緩釋作用、生物可降解且相容性好，故此類遞藥系統(tǒng)相較在口服給藥方面具有一定的優(yōu)勢。體外細胞實驗顯示在針對氧化損傷的L929小鼠成纖維細胞的逆轉(zhuǎn)上，PEG修飾的載有人參皂苷的脂質(zhì)體細胞存活率增加超過50%較無PEG修飾的脂質(zhì)體多了近29.7%，具有最好的療效，這是由于脂質(zhì)體穩(wěn)定性增強，擁有更大的載藥量，此外，PEG促使脂質(zhì)體在體內(nèi)的循環(huán)停留時間延長，從而靠腫瘤的高滲透及滯留效應(yīng)被動靶向于腫瘤組織。唐慕菲等研究表明，紫杉醇脂質(zhì)體可用于治療卵巢癌。目前已有抗腫瘤脂質(zhì)體產(chǎn)品上市，世界上第一個抗癌藥物脂質(zhì)體為美國Sequus公司生產(chǎn)的多柔比星脂質(zhì)體]。

2.3 膠束控釋釋放系統(tǒng)

膠束是用Ph敏感材料制備而來，釋放藥物依賴Ph的敏感變化，它能使藥物在腫瘤細胞周圍而不是在正常組織釋放，提高了抗腫瘤藥物在腫瘤細胞內(nèi)的滯留量，同時避免溶酶體對藥物的消耗。康可歆]等研究顯示，GEM具有低分子量和高通透性的特點，可以更容易地進入腫瘤細胞。采用膠束作為藥物載體，在腫瘤細胞內(nèi)的酸性環(huán)境下釋放GEM，維持細胞內(nèi)藥物的濃度，減少抗腫瘤藥物流失，更充分發(fā)揮藥物的抗腫瘤作用。共聚物膠束是一種新型藥物載體，其外殼親水，由疏水嵌段組成的內(nèi)核可以成為疏水藥物儲庫。相對其它載體系統(tǒng)，該新型藥物載體載藥量高、粒徑小、長循環(huán)、表面可修飾等優(yōu)勢。趙麗艷等人研究證明RGD靶向的Cur載藥膠束可非常顯著的提高難溶性藥物Cur的溶解度，并且能以水性液體的給藥形式注射給藥，有一定的腫瘤靶向作用，是一種具有良好研究價值和發(fā)展前景的新型給藥系統(tǒng)。

2.4 病毒顆粒藥物傳遞系統(tǒng)

在病毒顆粒表面的病毒性糖蛋白能激發(fā)免疫反應(yīng)，因而可充當具有免疫佐劑活性的運載工具或作為疫苗來增強機體免疫或用來預防某些疾病。病毒顆粒已成功用于人類疫苗制劑的制備，它既可以把免疫源轉(zhuǎn)移到體內(nèi)，還可引導機體激活針對特定抗原的免疫應(yīng)答反應(yīng)。宮頸癌是中國第二大婦科惡性腫瘤，是由人乳頭瘤病毒（HPV）人類生殖道常見的病毒所感染，該病毒亦可引起陰道癌、陰莖癌等多種腫瘤疾病。目前全球使用的預防性HPV疫苗，均由HPV主要衣殼蛋白L1組裝成的病毒樣顆粒制成，對相關(guān)類別的HPV感染及受感染的生殖器疣以及宮頸、陰戶、陰道的癌前病變可有效預防。

3 存在的問題及展望

隨著不同作用機制的抗腫瘤藥物的開發(fā)，不僅提高了惡性腫瘤的治療效果，也有了更多的治療方法可供選擇；靶向給藥系統(tǒng)研究的不斷深入也極大地推動了腫瘤學的發(fā)展。盡管抗癌藥物的研究已經(jīng)取得了一定的進展，但目前依然面臨著很多的挑戰(zhàn)，其中很重要的一個原因就是有效的抗癌藥物不能應(yīng)用到合適的劑型當中，進而無法開發(fā)其應(yīng)有的治療效果。但是，現(xiàn)階段發(fā)達的科學技術(shù)以及深入的研究將大大改善以上不足，國家的大力投入，相信通過不斷的摸索努力更多有效的新型給藥系統(tǒng)會有更大范圍的應(yīng)用?？鼓[瘤藥物的靶向給藥傳遞研究一直是藥劑學研究的重點，聚合物膠束作為一種新型的載體系統(tǒng)因其有著諸多的優(yōu)勢成為研究熱門課題，但普通的聚合物膠束只能被動蓄積于腫瘤組織內(nèi)，靶向效率不高，因此，聚合膠束及主動靶向的新型納米劑型特異性免疫極強的病毒顆粒傳遞系統(tǒng)具有各自不同的良好的研究和開發(fā)前景，發(fā)揮更安全有效的靶向治療腫瘤的作用。

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本文編輯：劉欣悅