血漿同型半胱氨酸水平與非高血壓腦小血管病患者腦白質(zhì)病變關(guān)系的研究

黃淑云 盧健聰 章成國(guó) 呂澤平 張薇平 林碧清 謝海群※

作者單位： 1.中山大學(xué)附屬佛山醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科 5280002.國(guó)家康復(fù)輔具研究中心附屬康復(fù)醫(yī)院 100176

腦小血管病(cerebralsmall vessel disease,CSVD)是累及腦的小穿支動(dòng)脈、小動(dòng)脈(直徑40～200μm)、毛細(xì)血管及小靜脈的病變所導(dǎo)致臨床、認(rèn)知、影像學(xué)及病理學(xué)改變的綜合征,是腦血管病的重要組成部分[1]。腦白質(zhì)高信號(hào)(white matter hyperintensity ,WMH)是CSVD在MRI上最常見的表現(xiàn)類型，嚴(yán)重WMH可增加癥狀性腦卒中、心肌梗死及全因死亡等臨床終點(diǎn)事件的風(fēng)險(xiǎn)[2～4]。導(dǎo)致WMH的因素很多，有年齡、血壓等，同型半胱氨酸(Homocysteine，Hcy)是一種含巰基氨基酸，代謝途徑受阻時(shí)導(dǎo)致血漿濃度升高，高濃度Hcy可誘發(fā)一系列血管性病理?yè)p害。關(guān)于Hcy與腦白質(zhì)的研究提示，血漿Hcy與正常人群的雙側(cè)額葉白質(zhì)、中腦、小腦中腳及腦橋呈正相關(guān)；血漿Hcy與急性缺血性腦卒中患者的側(cè)腦室周圍及額葉腦區(qū)的白質(zhì)相關(guān)，且高于9μmol/L是增加腦白質(zhì)高信號(hào)體積的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[5～7]。近年，關(guān)于高血壓合并Hcy增高的H型高血壓的相關(guān)研究不斷深入，且已從理論研究上升到實(shí)踐應(yīng)用的高度[8]，而在非高血壓患者中，Hcy的研究則鮮有發(fā)現(xiàn)。

1.資料與方法

1.1 研究對(duì)象 選自2010年1月至2012年8月在佛山市第一人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科就診的CSVD患者，該研究的104例非高血壓患者為本科室的一項(xiàng)隊(duì)列研究的人群，該隊(duì)列研究最終入組人數(shù)為368例。

1.1.1 隊(duì)列研究的納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡>50歲；②行頭顱MRI檢查提示存在WMH、腔隙性腦梗死等CSVD表現(xiàn)的患者;③腦卒中樣癥狀發(fā)作，頭顱MRI，特別是FLAIR序列未見明確的責(zé)任病灶患者；④具有腦小血管疾病臨床表現(xiàn)，如認(rèn)知功能下降(血管性認(rèn)知功能障礙)、抑郁、步態(tài)異常等。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn):①有自身免疫性、炎癥性疾病、多發(fā)性硬化、腫瘤等引起腦白質(zhì)病變病史的患者；②有嚴(yán)重心臟、肝臟、腎臟、甲狀腺、血液系統(tǒng)疾病的患者;③有服用葉酸、維生素B12及依那普利葉酸片等影響Hcy水平的患者。

本研究獲佛山市第一人民醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 資料采集

1.2.1 一般資料：①采集所有患者的年齡、性別、病史及血壓等。②相關(guān)血液檢測(cè)包括血糖、血脂、Hcy等的檢測(cè)。

1.2.2 影像學(xué)資料：①儀器參數(shù)：使用3.0T MR儀，選取T2WI及FLAIR序列進(jìn)行腦白質(zhì)損害評(píng)定。②腦白質(zhì)損害評(píng)分：根據(jù)ARWMCs分級(jí)方法，把顱腦MRI T2 flair序列上呈現(xiàn)高信號(hào)、面積≥5mm的病灶定義為腦白質(zhì)高信號(hào)(WMH),ARWMCs總分0～30。

2.結(jié)果

2.1 一般人群特征 本研究總數(shù)為104例。Hcy為11.61±4.33μmol/L，ARWMCs為3.93±4.94分，男性59例(56.73%)，有糖尿病病史14例(13.46%)，空腹血糖5.46±1.04mmol/L，甘油三脂1.67±1.10mmol/L,總膽固醇4.83±1.37mmol/L(見表1)。

表1 臨床資料和人口學(xué)特征

2.2 Hcy與CSVD腦白質(zhì)關(guān)系曲線 調(diào)整年齡、性別、空腹血糖、甘油三脂、總膽固醇、糖尿病病史后，擬合的Hcy與ARWMCs的平滑曲線提示，在非高血壓人群中，Hcy與ARWMCs呈U型關(guān)系，轉(zhuǎn)折點(diǎn)為10μmmol/L。在高血壓人群中，Hcy與ARWMC呈近似線性關(guān)系(見圖1)。

注：調(diào)整年齡、性別、空腹血糖、甘油三脂、總膽固醇、糖尿病病史。圖1 按是否高血壓分層Hcy與ARWMCs關(guān)系的平滑曲線

2.3 Hcy與非高血壓患者ARWMCs關(guān)系的多因素回歸分析 在非高血壓人群中，調(diào)整年齡、性別、空腹血糖、甘油三脂、總膽固醇、糖尿病病史后的多因素回歸分析顯示，當(dāng)Hcy≥10μmol/L，β(95%CI)P,0.7(0.1～1.4),P=0.04，當(dāng)Hcy<10μmol/L，Hcy與ARWMCs的關(guān)系無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.33)，見表2。

表2 Hcy與腦白質(zhì)病變關(guān)系的多因素回歸分析

注：模型1未變量調(diào)整；模型2調(diào)整年齡、性別、空腹血糖、甘油三脂、總膽固醇、高密度脂蛋白、糖尿病病史。

3.討論

WMH是CSVD在MRI上的最常見表現(xiàn)形式，與年齡高度相關(guān)，在血壓正?；颊咧幸矎V泛存在。有學(xué)者提出，Hcy水平可能是腦白質(zhì)病變的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，與腦卒中患者腦白質(zhì)病變體積呈正相關(guān)，β(95%CI)P為0.093(0.041～0.145)0.001[9]。本研究的平滑曲線(圖1)顯示，Hcy在高血壓和非高血壓患者中的影響存在明顯差異，在高血壓人群中，Hcy對(duì)WMH的影響是持續(xù)存在的線性關(guān)系，推測(cè)原因，可能由于Hcy與高血壓共同作用所致；而在非高血壓人群中，Hcy對(duì)WMH的影響呈“U”型曲線，且轉(zhuǎn)折點(diǎn)前后的影響截然不同，結(jié)合多因素回歸分析結(jié)果，當(dāng)Hcy≥10μmol/L，Hcy每升高1μmol/L，ARWMCs升高0.7分；當(dāng)Hcy<10μmol/L，Hcy與ARWMCs無(wú)明顯相關(guān)性，即在非高血壓CSVD患者中，高Hcy對(duì)腦白質(zhì)影響是明顯正相關(guān)的,且獨(dú)立于高血壓存在。

腦白質(zhì)是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要組成部分，是神經(jīng)纖維聚集的地方，髓鞘脫失導(dǎo)致的腦白質(zhì)病變可導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)及認(rèn)知功能等障礙。既往研究提示，血漿Hcy升高是心腦血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素,增加發(fā)生動(dòng)脈粥樣硬化性血管疾病2～3倍的風(fēng)險(xiǎn)，Hcy>14μmol/L,阿爾茨海默病的發(fā)生危險(xiǎn)增加1.8倍。Hcy>16μmol/L增加腦卒中風(fēng)險(xiǎn)87%;Hcy>18μmol/L增加3倍高血壓患病率[10～14]。高血壓和年齡是腦白質(zhì)病變最重要的危險(xiǎn)因素，而本研究發(fā)現(xiàn)，在非高血壓患者中，Hcy≥10μmol/L，增加患者腦白質(zhì)病變的風(fēng)險(xiǎn)，它是獨(dú)立于年齡和高血壓的。高Hcy對(duì)腦小血管病的影響大于大血管病，可能機(jī)制有[15～21]：①血管內(nèi)皮毒害作用；②血管舒縮調(diào)節(jié)功能障礙，抑制腦小血管擴(kuò)張；③促進(jìn)小血管平滑肌細(xì)胞增殖，增加動(dòng)脈僵硬度，甚至腦小血管閉塞；④使血腦屏障功能破壞，通透性升高，溢出血漿成分損傷腦小血管；⑤自由基的生成與機(jī)體抗氧化能力失衡,影響血管和神經(jīng)細(xì)胞的氧化還原信號(hào)通路,導(dǎo)致神經(jīng)功能失常。⑥使凝血、脂質(zhì)代謝功能異常，導(dǎo)致脂質(zhì)條紋病變和纖維斑塊的形成，加速動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成。⑦抑制內(nèi)皮細(xì)胞血管緊張素轉(zhuǎn)換酶的活性，影響腦血管生理功能和腦血流動(dòng)力學(xué)異常,加速腦血管疾病的進(jìn)程。這些機(jī)制是不依賴高血壓的，因此，對(duì)于非高血壓的患者，當(dāng)血漿Hcy水平長(zhǎng)期達(dá)到一定程度，理論上是可以導(dǎo)致腦白質(zhì)損傷的。

隨著社會(huì)人口高齡化的加速及頭顱MRI檢查的普及，CSVD的患病率也將會(huì)迅猛增長(zhǎng)，腦白質(zhì)病變與認(rèn)知功能及腦卒中的發(fā)生及復(fù)發(fā)密切相關(guān)[22～24]，對(duì)腦白質(zhì)病變的治療和預(yù)防即是對(duì)相關(guān)臨床終點(diǎn)事件的預(yù)防。本研究為在非高血壓CSVD患者中腦白質(zhì)病變的發(fā)生及預(yù)防提供了理論依據(jù)。