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    富馬酸磷丙替諾福韋的相關(guān)專利分析

    2018-09-10 12:17:08王曉晨陸皞?cè)?/span>
    河南科技 2018年18期
    關(guān)鍵詞:專利分析

    王曉晨 陸皞?cè)?/p>

    摘要:富馬酸磷丙替諾福韋是一種新型核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI),臨床用于治療慢性乙型肝炎。本文通過對富馬酸磷丙替諾福韋的相關(guān)專利進(jìn)行分析,為我國醫(yī)藥企業(yè)對于該藥物的研究提供建議。

    關(guān)鍵詞:富馬酸磷丙替諾福韋;專利;分析

    中圖分類號:R969.1 文獻(xiàn)標(biāo)識碼:A 文章編號:1003-5168(2018)18-0052-03

    Analysis of the Patent about Tenofovir Alafenamide Fumarate

    WANG Xiaochen LU Haoran

    Abstract:Tenofovir Alafenamide Fumarate is new NRTI. It is used to treat hepadnaviridae. This paper analyzed the patent about Tenofovir Alafenamide Fumarate, in order to make recommendations for pharmaceutical companies.

    Key words:Tenofovir Alafenamide Fumarate;patent;analysis

    1 概述

    富馬酸磷丙替諾福韋(Tenofovir Alafenamide Fumarate,TAF),是美國吉利德科學(xué)公司(Gilead Science)研制的新型核苷類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑(NRTI),于2016年11月10日獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)批準(zhǔn)上市,商品名Vemlidy,用于慢性乙型肝炎患者的治療,于2016年12月19日獲得日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機(jī)構(gòu)批準(zhǔn)上市,又于2017年1月9日獲得歐洲藥物管理局批準(zhǔn)[1]。

    TAF是吉利德已上市藥物Viread(替諾福韋酯,TDF)的升級改良版。TDF作為國外乙肝初始治療首推藥物,它的抗病毒效果非常強(qiáng),而且具有8年零耐藥的數(shù)據(jù),是乙肝治療“高效、低耐藥”的理想藥物,唯一的缺點是長期服用可能對腎臟和骨密度有影響。

    相比之下,TAF在血漿中的穩(wěn)定性更好。TAF在血漿中的半衰期為90min(TDF為0.4min),相比TDF更能有效地將TFV送達(dá)到肝細(xì)胞。且TAFⅢ期研究的96周療效和安全性結(jié)果顯示,TAF在保持較高病毒抑制率的情況下,沒有發(fā)現(xiàn)耐藥。在肝細(xì)胞中,TAF被分解成為有活性的代謝產(chǎn)物——二磷酸替諾福韋。要達(dá)到相同活性代謝產(chǎn)物濃度所需的給藥劑量,TAF僅為TDF的約1/10(25mg/300mg),這使得TAF在血液系統(tǒng)中的暴露量減少了89%,并擁有更好的骨骼安全性和腎臟安全性。與原乙肝藥物TDF相比,TAF能有效改善骨骼安全性系數(shù),降低骨質(zhì)疏松癥風(fēng)險,且對腎臟的危害更小。TAF被譽(yù)為“久違了十年之久的乙肝新藥”“乙肝患者的新希望”。在歐洲肝臟研究學(xué)會(EASL)發(fā)布的《2017乙型肝炎管理指南》中,TAF被推薦為針對慢性乙肝患者的一線藥品。

    TDF和TAF結(jié)構(gòu)式如圖1所示。

    2 專利申請情況分析

    近年來,中國的企業(yè)和研究所針對該藥物進(jìn)行了一系列研究并申請了專利。本文以全球和中國范圍內(nèi)的專利申請數(shù)據(jù)為分析樣本,對TAF相關(guān)專利申請進(jìn)行統(tǒng)計分析,總結(jié)該領(lǐng)域的專利申請現(xiàn)狀以及研究進(jìn)展,以期為該領(lǐng)域相關(guān)研究人員提供參考。

    截至2018年4月,全球已公開的富馬酸膦丙替諾福韋(TAF)相關(guān)專利共56件,申請量分布見表1、圖2。

    可以看出,最早的專利出現(xiàn)在2001年,經(jīng)查,該專利是由美國吉利德公司通過PCT(專利合作協(xié)定)途徑申請的Vemlidy的化合物專利,在全球范圍進(jìn)行了化合物的保護(hù),其國際公開號為WO0208241A2。目前,該化合物專利在中國、歐洲、日本、美國等藥品主流市場均獲得授權(quán),這一專利最早于2021年7月在中國、歐洲和日本到期,在美國的專利獲得了291天的延長期,化合物的專利保護(hù)期延長到2022年5月。

    在2012至2017年,關(guān)于TAF的專利申請出現(xiàn)了逐年上升的情況,其中,從專利申請的國別分類(見圖3)。可以看出,關(guān)于TAF的申請以PCT申請方式為主,共占總量的70%以上,另外,中國的申請超過了20%,說明中國申請人在這一領(lǐng)域投入了科研力量。通過表2進(jìn)一步對PCT申請進(jìn)行分析,可見上述PCT申請中有13件進(jìn)入中國。

    可以看出,進(jìn)入中國的PCT申請中,美國的吉利德公司申請量最多,另外,印度西普拉公司、加拿大的Replicor公司、美國的CHDI也有相關(guān)申請。進(jìn)一步對上述13件專利的技術(shù)內(nèi)容進(jìn)行分析,在吉利德公司的9件專利中,有2件已授權(quán),國際公開號分別是WO2002008241,WO2013052094,其中,專利WO2002008241 的國內(nèi)授權(quán)號為CN1291994C,專利到期日為2021年7月20日,權(quán)利要求的保護(hù)范圍涉及通式化合物、富馬酸磷丙替諾福韋、組合物、用途;專利WO2013052094的國內(nèi)授權(quán)號為CN103842366B,專利到期日為2032年10月3日,權(quán)利要求的保護(hù)范圍涉及化合物的制備方法。由于上述化合物專利(CN1291994C)將于2021年7月到期,美國吉利德公司于2012年8月15日提交了PCT申請WO2013025788,國內(nèi)公開號為CN103732594A,目前該申請?zhí)幱诤献h組審查階段,權(quán)利要求涉及富馬酸磷丙替諾福韋化合物、晶體、組合物、制備方法、用途。吉利德公司進(jìn)入中國的另外6件專利申請涉及組合物、用途,目前有1件處于視撤階段,其余申請尚未結(jié)案。

    印度西普拉公司、加拿大的Replicor公司、美國的CHDI,這3個申請人的申請的專利目前均沒有授權(quán),其中,印度西普拉公司(Cipla Limited, India)的2件專利,涉及組合物、用途,一件已經(jīng)視撤失效,另一件尚未結(jié)案,而加拿大的Replicor公司、美國的CHDI的專利申請涉及組合物、用途,目前均未結(jié)案。

    與國際申請相比,國內(nèi)申請人從2014年開始對TAF進(jìn)行專利申請,目前共有12件國內(nèi)申請,來自11家不同的企業(yè),技術(shù)內(nèi)容涉及合成方法、晶體、新的鹽、組合物、用途。其中,成都苑東藥業(yè)有限公司的專利申請(CN105237571B)已授權(quán),技術(shù)內(nèi)容涉及新的鹽(半琥珀酸鹽、半酒石酸鹽)及其制備方法,另外的11件國內(nèi)申請中,2件駁回,9件尚未結(jié)案。國內(nèi)的專利申請見表3。

    3 結(jié)語

    通過上述對TAF的專利申請分析,可以看出,美國吉利德公司作為該藥物最早研發(fā)和上市銷售的公司,在化合物、制備方法、晶體、組合物、用途等多方面進(jìn)行了專利申請并獲得了授權(quán),隨著化合物專利在2021年即將到期,吉利德公司隨后的PCT申請WO2013025788,國內(nèi)公開號為CN103732594A,目前該申請?zhí)幱诤献h組審查階段,權(quán)利要求涉及富馬酸磷丙替諾福韋化合物、晶體、組合物、制備方法、用途,國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)和研究機(jī)構(gòu)要對該申請的最終結(jié)案情況引起關(guān)注;同時,國內(nèi)企業(yè)已經(jīng)開始在合成方法、晶型、新的鹽等方面進(jìn)行了研發(fā)投入并申請了相關(guān)專利,可以看出,國內(nèi)企業(yè)已經(jīng)在該領(lǐng)域積極尋找技術(shù)創(chuàng)新點,以規(guī)避吉利德公司的相關(guān)專利,隨著國內(nèi)企業(yè)和研究機(jī)構(gòu)的科技水平不斷提升,專利保護(hù)意識不斷增強(qiáng),國內(nèi)的申請人可以考慮借鑒美國吉利德公司、印度西普拉公司的專利申請模式,以PCT申請的方式走出國門,在更多地區(qū)獲得知識產(chǎn)權(quán)保護(hù),同時提升中國制藥行業(yè)的影響力。

    參考文獻(xiàn):

    [1] 馬帥,魏瑋,賈景雨,等.富馬酸替諾福韋酯的合成工藝改進(jìn)[J].中國藥物化學(xué)雜志,2013(5):372-376.

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