同時具有3個基因異常的嚴重痛風(fēng)一例及文獻復(fù)習(xí)

穆攀偉 林可意 趙鑫 曾龍驛

【摘要】目的探討常見的痛風(fēng)基因在痛風(fēng)中的作用。方法報道1例同時具有3個基因異常的嚴重痛風(fēng)患者，并以 “ABCG2”“SLC2A9”“SLC22A12”“MTHFR”分別與“痛風(fēng)/gout”或“高尿酸血癥/hyperuricemia”組合作為關(guān)鍵詞，在中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺、維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫和Pubmed進行檢索，收集并分析檢索到的相關(guān)文獻。結(jié)果該例為29歲男性患者，具有脊柱和全身多關(guān)節(jié)痛風(fēng)石，基因檢測發(fā)現(xiàn)其同時存在ABCG2、SLC2A9和SLC22A12的異常變異，具體表現(xiàn)為ABCG2：421 C>A（rs2231142）；SLC2A9：881 G>A（rs3733591）；SLC22A12：831-192 C>A（rs893006）。文獻檢索結(jié)果顯示，ABCG2和痛風(fēng)/高尿酸血癥英文文獻137篇、中文文獻11篇，SLC2A9和痛風(fēng)/高尿酸血癥英文文獻138篇、中文文獻8篇，SLC22A12和痛風(fēng)/高尿酸血癥英文文獻139篇、中文文獻4篇，MTHFR和痛風(fēng)/高尿酸血癥英文文獻11篇、中文文獻5篇。尚無報道同時具有ABCG2、SLC2A9和SLC22A12 3個基因異常的病例。結(jié)論遺傳因素在痛風(fēng)和高尿酸血癥中起著非常重要的作用，對于嚴重痛風(fēng)患者應(yīng)該及時進行基因檢測。

【關(guān)鍵詞】痛風(fēng)；基因變異；ABCG2基因；SLC2A9基因；SLC22A12基因；MTHFR基因

【Abstract】ObjectiveTo investigate the role of common genes associated with gout. MethodsOne case of serious gout with three genetic variations was reported. Literature review was performed in three Chinese databases （CNKI， Wanfang data and Chongqing Vip database） and PubMed using “ABCG2”， “SLC2A9”， “SLC22A12”，“MTHFR” in combination with gout or hyperuricemia as the keywords in both Chinese and English. Relevant literatures were retrieved and analyzed. ResultsA 29-year old male patient presented with tophi in his spine and intra-articular gouty tophi in multiple joints. Genetic testing detected abnormal genetic variations in ABCG2， SLC2A9 and SLC22A12 genes， which presented with 421 C>A （rs2231142） in ABCG2， 881 G>A （rs3733591） in SLC2A9 and 831-192 C>A （rs893006） in SLC22A12， respectively. Literature review retrieved 137 articles in English and 11 articles in Chinese analyzing the relationship between ABCG2 and gout/hyperuricemia， 138 articles in English and 8 articles in Chinese related to the correlation between SLC2A9 and gout/hyperuricemia， 139 articles in English and 4 articles in Chinese on SLC22A12 and gout/hyperuricemia， and 11 articles in English and 5 articles reporting the association between MTHFR and gout/hyperuricemia. No case with simultaneous three genetic variations has been reported. ConclusionsHereditary factors play a crucial role in gout and hyperuricemia. Genetic detection is required for patients with severe gout.

【Key words】Gout； Genetic variation； ABCG2 gene； SLC2A9 gene； SLC22A12 gene； MTHFR gene高尿酸血癥和痛風(fēng)已成為關(guān)節(jié)炎的常見病因，是代謝綜合征、2型糖尿病、高血壓病、冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。ü谛牟。⒙阅I臟病等疾病的獨立危險因素，其發(fā)病率不斷上升且有年輕化的趨勢，應(yīng)該引起足夠的重視[1]。遺傳因素影響高尿酸血癥和痛風(fēng)的全過程，對相關(guān)基因及其調(diào)控的研究已逐漸成為研究熱點。我科收治了1例嚴重痛風(fēng)患者，該患者存在脊柱和全身多關(guān)節(jié)痛風(fēng)石，對其進行4個常見相關(guān)基因（ABCG2、SLC2A9、SLC22A12和MTHFR）的檢測，發(fā)現(xiàn)其同時存在3個基因的變異?，F(xiàn)將該例報道如下，并檢索國內(nèi)外相關(guān)文獻，分析基因?qū)ν达L(fēng)/高尿酸血癥的作用。

對象與方法

一、1例痛風(fēng)患者的臨床資料收集

我科于2016年5月診治1例嚴重痛風(fēng)患者，收集并分析其病史、體格檢查、實驗室及輔助檢查、治療及轉(zhuǎn)歸等資料。

二、文獻檢索

截至2017年12月，以“ABCG2”“SLC2A9”“SLC22A12”“MTHFR”分別與“痛風(fēng)”或“高尿酸血癥”組合作為關(guān)鍵詞，在中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺和維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫收錄的期刊論文進行檢索；以“ABCG2 and （gout or hyperuricemia）” ，“SLC2A9 and （gout or hyperuricemia）” “SLC22A12 and （gout or hyperuricemia）” “MTHFR and （gout or hyperuricemia）”為關(guān)鍵詞在Pubmed上檢索英文資料。收集并分析檢索到的資料。

結(jié)果

一、1例痛風(fēng)患者的病歷資料

1.病史與體格檢查

患者男，29歲，因“反復(fù)多關(guān)節(jié)腫痛6年，加重3年，右脛前潰瘍1周”于2016年5月入我院。6年前患者無明顯誘因出現(xiàn)右足部關(guān)節(jié)腫痛，伴皮溫升高，活動障礙，自服止痛藥（具體不詳）后癥狀緩解。此后關(guān)節(jié)腫痛反復(fù)發(fā)作，均自服止痛藥，一直未予規(guī)范治療。3年前關(guān)節(jié)疼痛擴散至全身其它地方，以雙足、雙膝、雙掌指和雙肘為主，并在上述關(guān)節(jié)出現(xiàn)結(jié)節(jié)，不規(guī)律自服“雙氯芬酸鈉膠囊”和“潑尼松”（劑量5～20 mg/d），癥狀反復(fù)，關(guān)節(jié)結(jié)節(jié)未能消退。1周前因“右脛前潰瘍”在外院就診，考慮“痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎”，以秋水仙堿0.5 mg、2次/日，依托考昔120 mg、1次/日和潑尼松15 mg、1次/日治療，潰瘍未能愈合，為進一步診治而入我科。患者近2年來體質(zhì)量下降近40 kg，3個月前確診“糖尿病”，考慮“藥源性可能性大”，予格列齊特緩釋片60 mg、2次/日，二甲雙胍 0.5 g、1次/晚治療，未監(jiān)測血糖。1周前在外院就診時發(fā)現(xiàn)血壓升高，收縮壓最高170 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），服用尼群地平10 mg、2次/日治療。否認有冠心病及腎病史。有吸煙史10余年，半包/日，有飲酒史10余年，喜飲啤酒，每次約6 000 ml，已戒酒1年。父母健在，母親有“2型糖尿病、高血壓病”史，家族中無類似病例及其它家族性遺傳病史。

入院體格檢查：體溫 36.8℃，脈搏 92次/分，呼吸 16次/分，血壓101/70 mm Hg，身高180 cm，體質(zhì)量100 kg，BMI 30.86 kg/m2。腰圍115 cm，臀圍120 cm，腰臀比0.96。全身皮膚菲薄，腹部見多發(fā)粗細不一紫紋。痛風(fēng)石彌漫分布，大小不一，以雙手、雙足、雙膝關(guān)節(jié)伸側(cè)及附近、骶尾部明顯，右脛前2處痛風(fēng)石融合并破潰，傷口直徑約2.5 cm，雙手多個掌指關(guān)節(jié)和雙膝關(guān)節(jié)變形伴活動障礙（圖1A 、B）。

2.實驗室及輔助檢查

血常規(guī)示白細胞11.8×109/L，中性粒細胞8.09×109/L，ESR 34.0 mm/h，CRP 53.4 mg/L。血液生化示尿酸611.0 μmol/L，肌酐202.0 μmol/L，葡萄糖4.75 mmol/L，甘油三酯4.26 mmol/L，轉(zhuǎn)氨酶和黃疸指數(shù)正常。GHbA1c 7.4%。雙腕關(guān)節(jié)X線檢查：符合痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎改變。腰椎X線檢查：①腰椎骨質(zhì)疏松并退行性變；②L1、L3椎體壓縮性骨折，以L3顯著；③考慮L4～5椎間盤病變。腰椎MRI：①L3椎體壓縮性骨折，L1～5椎體多發(fā)骨髓水腫；②腰椎退行性變，T10～L5椎體多發(fā)Schmorl結(jié)節(jié)并終板炎，L3/4、L4/5椎間盤膨出，腰背部皮下軟組織水腫；③L3/4、L4/5硬膜外間隙異常信號灶，考慮痛風(fēng)改變（圖1C）。腎核素：腎小球濾過率（GFR）左腎29.8 ml/min，右腎18.6 ml/min，雙腎灌注功能中度降低。彩色多普勒超聲檢查（彩超）示雙腎錐體回聲增強，需注意痛風(fēng)腎、腎結(jié)石形成。采用單堿基延伸法行痛風(fēng)風(fēng)險基因（ABCG2、SLC2A9、SLC22A12和MTHFR）測定，結(jié)果顯示：ABCG2基因變異， 421 C>A（rs2231142），為A/A變異型；SLC2A9基因變異， 881 G>A（rs3733591），為G/A變異型； SLC22A12基因變異， 831-192 C>A（rs893006），為C/C變異型；MTHFR呈現(xiàn)基因多態(tài)性，677 C>T。

3.診治經(jīng)過

入院診斷“痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎并下肢潰瘍、糖尿?。紤]為糖皮質(zhì)激素所致繼發(fā)性）、高血壓?。紤]為糖皮質(zhì)激素所致繼發(fā)性）、藥源性Cushing綜合征、肥胖癥”。予靜脈滴注頭孢美唑鈉2周，再口服莫西沙星1周抗感染。予潑尼松、秋水仙堿、依托考昔治療痛風(fēng)急性發(fā)作。予二甲雙胍并艾塞那肽降糖。曾使用氨氯地平/纈沙坦降壓，后因出現(xiàn)肌酐升高而停用，改用氨氯地平降壓。出院時右脛前潰瘍愈合，血壓100/80 mm Hg，ESR 14.0 mm/h、CRP 6.4 mg/L、血尿酸502 μmol/L，肌酐正常。給予別嘌醇0.1 g、3次/日，秋水仙堿0.5 mg、2次/日，潑尼松10 mg、2次/日，氨氯地平5 mg、1次/日、二甲雙胍1 g、2次/日和艾塞那肽5 μg、2次/日帶藥出院。出院診斷“痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎并下肢潰瘍、痛風(fēng)性腎病、繼發(fā)性糖尿?。ㄌ瞧べ|(zhì)激素所致）、高血壓?。ㄌ瞧べ|(zhì)激素所致）、藥源性Cushing綜合征、肥胖癥”。此后患者在門診復(fù)診，因血尿酸不達標，而在1個月后停用別嘌醇，改用非布司他 40 mg/d，再1個月后加量至80 mg/d。3個月后停用秋水仙堿，潑尼松逐漸減量，最低至2.5 mg/d。氨氯地平維持使用，血壓控制于100～130/80～90 mm Hg。5個月后因“食欲下降伴惡心嘔吐1周”而停用二甲雙胍和艾塞那肽。2016年11月患者在我院關(guān)節(jié)外科于全身麻醉下接受后路通道L3/4、L4/5椎管減壓術(shù)、病灶清除術(shù)和L2～5椎體經(jīng)皮椎弓根釘棒內(nèi)固定術(shù)。術(shù)中見關(guān)節(jié)突破壞，大量灰渣樣物質(zhì)位于關(guān)節(jié)突周圍、黃韌帶、硬膜囊周圍，并與硬膜囊、神經(jīng)根黏連。術(shù)后病理：送檢組織內(nèi)見大小不等多灶性淡藍色或粉染色無結(jié)構(gòu)物，部分組織周圍見異物巨細胞反應(yīng)，結(jié)合臨床，符合痛風(fēng)石診斷。

截至2017年12月，以“ABCG2”“SLC2A9”“SLC22A12”“MTHFR”分別與“gout”或 hyperuricemia組合在Pubmed進行檢索，分別有137、138、139和11篇相關(guān)文獻，無病例報道。以 “ABCG2”“SLC2A9”“SLC22A12”“MTHFR”分別與“痛風(fēng)”或“高尿酸血癥”組合在CNKI、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺和維普中文科技期刊數(shù)據(jù)庫進行檢索，得到如下結(jié)果：①“ABCG2” +“痛風(fēng)”或“高尿酸血癥”14篇；②“SLC2A9” +“痛風(fēng)”或“高尿酸血癥”8篇，其中1篇與結(jié)果①的1篇重復(fù)；③“SLC22A12”+“痛風(fēng)”或“高尿酸血癥”4篇；④“MTHFR”+“痛風(fēng)”或“高尿酸血癥”5篇。其中探討ABCG2、SLC2A9、SLC22A12和MTHFR基因多態(tài)性與痛風(fēng)或高尿酸血癥關(guān)系的論著分別為4篇、4篇、4篇和5篇。薈萃分析有3篇，其中關(guān)于ABCG2有2篇，關(guān)于SLC22A12有2篇。有5篇為探討藥物和上述基因相關(guān)性的研究，其中雌二醇、葛根、虎杖-桂枝藥及穿山龍和ABCG2關(guān)系各1篇，痹寧和MTHFR關(guān)系1篇。其它文獻均為綜述。未檢索到同時具有2個或2個以上基因異常痛風(fēng)（或高尿酸血癥）患者的報道。

討論

遺傳因素在痛風(fēng)和高尿酸血癥中起著非常重要的作用。迄今全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）已經(jīng)鎖定一些和血尿酸水平變異有關(guān)的易感基因，常見的有ABCG2、SLC2A9 和SLC22A12等。

ABCG2基因位于4q22染色體，長度66 kb，由16個外顯子和15個內(nèi)含子組成，其編碼ABCG2蛋白，是一種ATP結(jié)合家族的多功能轉(zhuǎn)運蛋白，既表達于腎近端小管的刷狀膜端，參與頂端尿酸鹽的分泌，也表達于小腸和肝臟的上皮細胞頂端膜，其還具有腎外調(diào)節(jié)尿酸的作用。目前已經(jīng)確定該基因編碼蛋白的缺失，可以導(dǎo)致ABCG2尿酸鹽轉(zhuǎn)運減少53%[2]。Dehghan等于2008年最早報道了該基因與血尿酸水平相關(guān)，目前該基因與血尿酸水平的關(guān)系已經(jīng)在GWAS中被證實[3]。迄今已經(jīng)基本明確至少10%的白種人的痛風(fēng)與該位點突變有關(guān)。一項基于歐洲人群GWAS數(shù)據(jù)的薈萃分析顯示，該位點的多態(tài)性可引起0.57%血尿酸水平變異，且該基因?qū)δ行缘淖饔么笥谂訹3]。在白種人和黃種人中，ABCG2 與高尿酸血癥的最強關(guān)聯(lián)位點是rs2231142。我國的研究者發(fā)現(xiàn)漢族男性人群中rs2231142 位點AA基因型痛風(fēng)發(fā)病率遠高于CC基因型[4-5]。日本的研究顯示ABCG2功能嚴重失活者占痛風(fēng)早期發(fā)病患者（<20歲）的88.2%，ABCG2功能嚴重失活大大增加痛風(fēng)早期發(fā)病的危險（OR=22.2），其痛風(fēng)發(fā)病年齡較ABCG2功能正常者早6.5年[6]。由于該風(fēng)險等位基因頻率在亞洲人群中高達32%，因此推測在亞洲人群中，該基因和血尿酸的相關(guān)性可能較其它基因更強。

SLC2A9位于4p16.1，全長214 kb，含有13個編碼外顯子和1個非編碼外顯子，是目前被認為影響力最大的易感基因位點，該基因編碼葡萄糖轉(zhuǎn)運子9（GLUT9）[7]。人類GLUT9主要轉(zhuǎn)運尿酸，最初一項對撒丁島人的研究顯示3.5%的血尿酸水平和該基因有關(guān)，后來Vitart等發(fā)現(xiàn)該基因?qū)δ蛩岬呢暙I為1.7%～5.3%，存在明顯的性別差異，對女性的影響可達5.3%～6.0%，而對男性只有1.2%～1.7%[8]。后經(jīng)多個國家的研究證實，該基因在女性的突變率約為男性的2倍。此外該基因還存在種族特異性，Dalbeth等（2013年）的研究顯示，果糖負載增加能使高加索人SLC2A9基因表達上調(diào)和尿酸排泄下降，但對毛利人和太平洋祖先的種族則無效。目前，Yang（2014年）、Urano（2010年）、Tu（2010年）等已經(jīng)證實在中國漢族人群、所羅門群島人群和日本人群中，該基因的rs3733591是痛風(fēng)和高尿酸血癥的重要遺傳位點。但同時也有研究者發(fā)現(xiàn)該基因是腎性低尿酸血癥2型（RHUC2）的致病基因，其中也包括rs3733591位點[9]。我國學(xué)者也在2個低尿酸血癥的家系中發(fā)現(xiàn)SLC2A9基因p.P516T雜合突變是RHUC2的致病位點[10]。由此可見SLC2A9在調(diào)節(jié)血尿酸水平中起著十分重要的作用，其不但是高尿酸血癥的易感基因，也是尿酸水平低下的致病基因。

SLC22A12位于11q13，含有11個外顯子和9個內(nèi)含子，全長2.6 kb，是第1個被發(fā)現(xiàn)的尿酸轉(zhuǎn)運蛋白基因。該基因編碼人尿酸轉(zhuǎn)運蛋白1（hURAT1），此蛋白在調(diào)節(jié)腎小管尿酸鹽重吸收中起著重要作用，有研究表明hURAT1和高尿酸血癥的發(fā)生有關(guān)（Ichida等，2004年），但也有研究顯示原發(fā)性RHUC患者存在hURAT1基因突變（Enomoto等，2002年）。SLC22A12基因多態(tài)性和尿酸的關(guān)聯(lián)較弱，薈萃分析顯示，該基因?qū)ρ蛩嵊?.13%的貢獻[11]。Flynn等[12]的研究顯示該基因上的rs475688、rs7932775、rs3825018和rs476037等4個位點與痛風(fēng)存在關(guān)聯(lián)，且具有明顯的種族差異性。該基因的N端有3種不同的多態(tài)性，均有較大意義，且在有關(guān)德國人的研究中顯示其可以降低尿酸的排泄率（Graessler等，2006年）。Shima等（2006年）有關(guān)日本人群的研究顯示該基因的rs893006和男性血尿酸水平相關(guān)，以TT型患者的血尿酸水平最低。我國的研究表明在其內(nèi)含子區(qū)和外顯子區(qū)各有一個位點與高尿酸血癥密切相關(guān)[13]。丙磺舒、苯溴馬隆和氯沙坦可以顯著增加SLC22A12基因為野生型的高血壓病患者尿酸清除率與肌酐清除率的比值，從而降低血尿酸水平；而在該基因為純合子或復(fù)合雜合子的高血壓病和低尿酸血癥患者中并未發(fā)現(xiàn)這種作用。上述均提示深入了解該基因?qū)ρ邪l(fā)評估藥物以及指導(dǎo)個體化用藥有一定價值。

MTHFR基因是近年發(fā)現(xiàn)的與血尿酸水平可能相關(guān)的基因，其編碼亞甲基四氫葉酸還原酶，定位于1p36.3，全長19.3 kb，共有11個外顯子。該基因rs1801133位點的多態(tài)性以胞嘧啶被胸腺嘧啶替換最為常見。由于該多態(tài)性位于催化區(qū)域，而MTHFR是同型半胱氨酸代謝的關(guān)鍵酶，故該位點變異可降低MTHFR活性，并增加血漿總體同型半胱氨酸水平，進而與血尿酸水平增加相關(guān)。但是該位點和高尿酸血癥的關(guān)聯(lián)性目前尚未統(tǒng)一，有研究顯示其可能是獨立的危險因素，也有研究顯示兩者并無關(guān)聯(lián)[14-15]。對于該基因和血尿酸的關(guān)系還需要進行更多的研究。

痛風(fēng)的發(fā)生與內(nèi)在易感因素和不良生活方式密切相關(guān)[1]。本文的患者具有3個常見基因的變異，是導(dǎo)致其嚴重痛風(fēng)的內(nèi)在因素。該患者既往大量飲酒、有糖尿病和高血壓病病史，這對其嚴重痛風(fēng)也有影響。目前已經(jīng)明確，酒精特別是啤酒對痛風(fēng)有顯著影響；GHbA1c升高會增加痛風(fēng)的風(fēng)險；血壓每升高10 mm Hg，血尿酸會升高0.03 mmol/L[1，16-17]。由此可見，易感的遺傳背景、不良的生活方式和既往疾病史共同引發(fā)了該患者的嚴重痛風(fēng)。

目前我國人群所特異的痛風(fēng)和高尿酸血癥的遺傳學(xué)研究尚欠缺，對基因位點的分子機制亦有待探討，對其深入研究不僅可幫助篩查高危人群，還能為痛風(fēng)、高尿酸血癥以及誘發(fā)病與伴發(fā)病的治療提供新的思路，以助于達到及時進行干預(yù)和規(guī)范治療的目的，避免患者產(chǎn)生嚴重并發(fā)癥[18]。

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