鐵調(diào)素在血液病與惡性腫瘤中的研究進(jìn)展

劉娜 梁鈺珩 張寶璽 吳曉莉 趙曉慶 馬夫天 史敏

【摘要】鐵是機(jī)體的重要微量元素，參與血紅蛋白的合成等多種重要生理過程。鐵調(diào)素是鐵的關(guān)鍵調(diào)節(jié)激素，對(duì)維持機(jī)體鐵平衡起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，鐵調(diào)素的變化導(dǎo)致的鐵代謝紊亂是導(dǎo)致多種血液病及惡性腫瘤的重要因素。該文對(duì)鐵調(diào)素在血液病與惡性腫瘤中的相關(guān)研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

【關(guān)鍵詞】鐵調(diào)素；血液??；腫瘤；鐵代謝

Research progress on hepcidin in hematological diseases and malignant tumorsLiu Na， Liang Yuheng，Zhang Baoxi，Wu Xiaoli， Zhao Xiaoqing，Ma Futian，Shi Min The Second Hospital of Hebei Medical University， Shijiazhuang 050000，China

Corresponding author， Zhang Baoxi， Email：zhangbaoxi2008@sinacom

【Abstract】Iron is a vital trace element of the body， which is involved in many important physiological processes such as the synthesis of hemoglobin Hepcidin， as a key regulator of iron， plays a pivotal role in maintaining the iron balance of the body Previous studies have demonstrated that iron metabolism disorder induced by hepcidin changes is a major factor leading to a variety of hematological diseases and malignant tumors In this article， the research progress on hepcidin in hematological diseases and malignant tumors was summarized

【Key words】Hepcidin； Hematological disease； Tumor； Iron metabolism

鐵是人體重要的微量元素之一，是構(gòu)成血紅素的主要成分。它不僅參與細(xì)胞的增殖和分化，還參與了能量代謝、細(xì)胞呼吸等多種生理過程。人體內(nèi)的鐵在小腸細(xì)胞吸收，肝臟和網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)儲(chǔ)存，骨髓利用。機(jī)體鐵代謝穩(wěn)態(tài)的維持是以鐵的高效保留及再循環(huán)為基礎(chǔ)。鐵缺乏會(huì)造成貧血和生長發(fā)育遲緩，鐵過載也會(huì)造成機(jī)體損傷。鐵調(diào)素是肝臟生成的多肽，是一種重要的負(fù)性鐵調(diào)節(jié)激素。Pigeon等在2001年首次證實(shí)鐵調(diào)素與機(jī)體鐵代謝密切相關(guān)，其作用機(jī)制是抑制腸道對(duì)鐵的吸收以及抑制單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)對(duì)鐵的釋放。鐵調(diào)素的異常表達(dá)見于慢性疾病性貧血、炎癥性貧血、遺傳性血色病、急性白血病（AL）等血液病中[12]。近年研究顯示，鐵調(diào)素還與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后存在密切關(guān)系，本文就此進(jìn)行綜述。

一、鐵調(diào)素概述

鐵調(diào)素是2000年Krause等首次從人體的血液中所分離提純的一種富含半胱氨酸的抗菌多肽，它能使膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白泛素化降解，下調(diào)鐵的輸出，從而進(jìn)行鐵的負(fù)性調(diào)節(jié)，該調(diào)節(jié)可能是通過核因子κB（NFκB）和IL6/JAK2/STAT3通路實(shí)現(xiàn)[3]。多項(xiàng)研究表明，鐵調(diào)素的表達(dá)與IL6水平呈正相關(guān)[45]。低氧、貧血及紅細(xì)胞生成增加能夠下調(diào)鐵調(diào)素的表達(dá)，這種循環(huán)調(diào)節(jié)能夠使機(jī)體內(nèi)鐵保持相對(duì)穩(wěn)定，避免了組織中鐵缺乏及過載。筆者前期研究也發(fā)現(xiàn)，再生障礙性貧血患兒血清鐵調(diào)素水平與輸血量相關(guān)[6]。在血液病及相關(guān)腫瘤患者中的鐵調(diào)素水平表達(dá)異常，可能與患者存在眾多因素引起骨髓抑制所導(dǎo)致的紅細(xì)胞生成障礙及免疫抑制有關(guān)，而治療或病情緩解后鐵調(diào)素水平明顯趨于正常，提示鐵調(diào)素的表達(dá)水平與血液病及相關(guān)腫瘤的發(fā)生及治療存在一定相關(guān)性。

二、鐵調(diào)素與血液病

1骨髓增生異常綜合征（MDS）

MDS 是起源于造血干細(xì)胞的髓系克隆性疾病。目前研究認(rèn)為，輸血依賴是造成鐵超載及鐵調(diào)素表達(dá)異常的主要原因。也有研究顯示，在未接受輸血的MDS患者中同樣存在鐵代謝及鐵調(diào)素表達(dá)的異常，提示鐵超載可能先于輸血出現(xiàn)，而鐵調(diào)素表達(dá)的異常并非是鐵超載的繼發(fā)改變[7]。其原因可能是由于骨髓細(xì)胞增生異常導(dǎo)致紅細(xì)胞無效生成增加，同時(shí)，組織缺氧引起促紅細(xì)胞生成素（EPO）產(chǎn)生增加，致使大量鐵被攝入體內(nèi)。但有核紅細(xì)胞不能進(jìn)一步分化為成熟紅細(xì)胞，造成組織缺氧狀態(tài)持續(xù)，促使EPO繼續(xù)增加，容易形成惡性循環(huán)，并刺激機(jī)體生長分化因子15（GDF15）表達(dá)增加[8]。目前，國際上關(guān)于MDS患者鐵過載及祛鐵治療的研究已形成共識(shí)。歐洲白血病中心的研究顯示，使用鐵螯合劑的MDS 患者總體生存率優(yōu)于未使用螯合劑的患者[9]。加拿大的研究也證實(shí)，在輸血依賴的MDS患者中使用祛鐵治療的患者會(huì)獲得更好的生存率[10]。上述研究表明，在診治過程中檢測(cè)鐵調(diào)素水平及進(jìn)行祛鐵治療可能使MDS患者的生存獲益。

2AL

AL是造血系統(tǒng)惡性腫瘤，表現(xiàn)為造血細(xì)胞的成熟障礙及異常分化，患者可有特征性貧血和感染。由于多種因素引起的骨髓抑制造成紅細(xì)胞生成低下和機(jī)體免疫功能降低，不少患者需要多次輸血，加上其本身貧血致使EPO增加，表現(xiàn)為鐵吸收增加，但損耗不變，最終造成鐵過載引發(fā)一系列臨床癥狀。

研究顯示，AL患者體內(nèi)鐵調(diào)素水平存在高表達(dá)，可能是由于骨髓抑制所造成的紅細(xì)胞生成障礙致使組織內(nèi)鐵發(fā)生過載，反饋性地造成鐵調(diào)素的高表達(dá)[11]。治療前AL患者血清IL6水平升高且與鐵調(diào)素水平呈正相關(guān)，說明此階段的鐵代謝紊亂可能是通過IL6通路實(shí)現(xiàn)。研究同時(shí)顯示，AL患者在病情緩解前后EPO水平發(fā)生變化，且與網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)有關(guān)，推測(cè)EPO的變化可能是由于貧血所致。對(duì)紅白血病細(xì)胞株的體外研究顯示，IL6可能通過損害成熟紅細(xì)胞的線粒體直接導(dǎo)致紅細(xì)胞成熟受阻及血紅蛋白合成障礙[12]。筆者前期研究也發(fā)現(xiàn)，兒童急性淋巴細(xì)胞白血病患者初診時(shí)血清鐵調(diào)素水平高于病情緩解后，且與IL6水平呈正相關(guān)[13]。因此，鐵調(diào)素可能參與AL的發(fā)生，并可能對(duì)預(yù)后有提示意義。

三、鐵調(diào)素與惡性腫瘤

1淋巴瘤

淋巴瘤是原發(fā)于淋巴結(jié)和（或）結(jié)外淋巴組織的惡性腫瘤。炎癥相關(guān)性貧血是淋巴瘤患者常見的貧血原因。免疫細(xì)胞激活炎癥細(xì)胞因子致使EPO合成受阻、紅細(xì)胞生成障礙、壽命降低及機(jī)體鐵穩(wěn)態(tài)失衡，從而引發(fā)貧血。同時(shí)貧血也是影響淋巴瘤預(yù)后的因素之一，改善淋巴瘤相關(guān)性貧血能提高患者生活質(zhì)量。一項(xiàng)關(guān)于非霍奇金淋巴瘤的研究顯示，血清鐵調(diào)素是影響血紅蛋白水平的重要因素，而與血清鐵和IL6水平無關(guān)。多因素的生存分析顯示，血清鐵調(diào)素25水平高者的累積病死率高于其他組，這說明鐵調(diào)素水平可能是影響預(yù)后的重要因素[14]。炎性細(xì)胞因子如TNFα、IFNα、IL1和IL6可通過促進(jìn)鐵調(diào)素的轉(zhuǎn)錄生成，抑制腸道對(duì)鐵的吸收和單核巨噬細(xì)胞系統(tǒng)對(duì)鐵的釋放。其中研究較為透徹的細(xì)胞因子為IL1和IL6，它們能刺激鐵調(diào)素抗菌肽（HAMP）基因的表達(dá)，促進(jìn)鐵調(diào)素的合成。這一結(jié)論在臨床試驗(yàn)中也得到證實(shí)，鐵調(diào)素的表達(dá)水平在霍奇金淋巴瘤患者中明顯升高，與IL6呈正相關(guān)[1516]。炎癥因子除了通過上述途徑調(diào)節(jié)鐵調(diào)素的合成并造成鐵代謝紊亂外，還可刺激單核巨噬細(xì)胞表面二價(jià)金屬轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的生成，從而抑制鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的表達(dá)，促使單核巨噬細(xì)胞內(nèi)的鐵大量儲(chǔ)存，進(jìn)而干擾了鐵在機(jī)體內(nèi)的代謝，引發(fā)貧血。因此，在分子水平上調(diào)節(jié)鐵調(diào)素的表達(dá)可能在改善淋巴瘤患者生活質(zhì)量上起關(guān)鍵性作用。

2非血液系統(tǒng)惡性腫瘤

機(jī)體內(nèi)鐵代謝的改變不僅會(huì)引起機(jī)體炎癥反應(yīng)、貧血和組織功能的改變，而且在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展方面同樣起到了重要的作用。鐵調(diào)素的高表達(dá)在乳腺癌、肺癌、前列腺癌以及胃腸道腫瘤中被發(fā)現(xiàn)[1720]。鐵調(diào)素能引起癌性貧血而且與腫瘤的侵襲、遷移相關(guān)。鐵調(diào)素促進(jìn)腫瘤發(fā)生、發(fā)展的可能機(jī)制包括以下幾點(diǎn)。

首先，鐵調(diào)素可通過調(diào)控膜鐵轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（FPN）的表達(dá)量影響腫瘤侵襲性[17]。該研究顯示，肝鐵調(diào)素的減少對(duì)小鼠模型的無腫瘤生存有益，同時(shí)FPN的過度表達(dá)抑制了小鼠腫瘤細(xì)胞生長及轉(zhuǎn)移。FPN的過度表達(dá)對(duì)腫瘤生長的抑制可能是通過抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化實(shí)現(xiàn)。這一理論在乳腺癌相關(guān)研究中得到證實(shí)，乳腺腫瘤細(xì)胞中鐵調(diào)素表達(dá)的增加伴隨FPN 轉(zhuǎn)錄水平降低，細(xì)胞內(nèi)的游離鐵增加，刺激腫瘤細(xì)胞的侵襲、遷移[18]。同時(shí)，前列腺癌組織的免疫組織化學(xué)染色顯示，鐵調(diào)素與FPN呈負(fù)相關(guān)，且FPN的表達(dá)水平與前列腺癌的分期、分級(jí)有關(guān)，F(xiàn)PN的表達(dá)越低，前列腺癌的惡性化程度越高[21]。鐵調(diào)素異常引起的鐵代謝失衡是腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移的基礎(chǔ)。

其次，鐵調(diào)素通過骨形成蛋白（BMP）/Smad 信號(hào)通路引起貧血并影響腫瘤增殖、侵襲[22]。BMP是TGFβ家族成員，其在細(xì)胞增殖、凋亡以及侵襲的過程中起著重要的作用。BMP可以通過與絲/蘇氨酸激酶受體結(jié)合形成復(fù)合物，調(diào)控Smad4 基因的失活，進(jìn)而導(dǎo)致鐵調(diào)素的合成受阻，造成鐵代謝的紊亂。

再次，鐵調(diào)素可通過酪氨酸激酶/信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)子和轉(zhuǎn)錄激活子（JAK/STAT）信號(hào)通路引起貧血及腫瘤侵襲的發(fā)生。研究表明，IL6可通過與細(xì)胞膜上的IL6受體進(jìn)行結(jié)合，刺激JAK2/STAT3信號(hào)通路，從而使鐵調(diào)素的合成增加[3]。Tanno等[23]的研究顯示，前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者的血清鐵調(diào)素水平高于無發(fā)生骨轉(zhuǎn)移者，并且和 IL6呈正相關(guān)，因而JAK/STAT信號(hào)通路也可能參與腫瘤的侵襲。在胃腸道腫瘤中發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤性貧血患者的血清IL6水平明顯高于無貧血的患者，且與鐵調(diào)素呈正相關(guān)，由于惡性腫瘤患者常感染導(dǎo)致IL6的表達(dá)升高，進(jìn)而引起鐵調(diào)素的表達(dá)增加，造成腸道鐵的吸收及網(wǎng)狀內(nèi)皮系統(tǒng)對(duì)鐵的釋放下降，從而引發(fā)惡性腫瘤性貧血的產(chǎn)生[24]。鐵調(diào)素通過何種信號(hào)通路調(diào)控機(jī)制對(duì)腫瘤細(xì)胞的胞內(nèi)鐵產(chǎn)生影響，值得進(jìn)一步的研究。

四、鐵調(diào)素調(diào)節(jié)組織細(xì)胞鐵穩(wěn)態(tài)的分子機(jī)制

目前國內(nèi)外有關(guān)鐵調(diào)素及其生理學(xué)作用的基礎(chǔ)性研究已經(jīng)有了很大的進(jìn)展，已經(jīng)明確鐵調(diào)素可通過調(diào)控十二指腸對(duì)鐵吸收和巨噬細(xì)胞對(duì)鐵的釋放過程調(diào)節(jié)組織細(xì)胞內(nèi)的鐵穩(wěn)態(tài)。涉及到的分子機(jī)制主要有：①機(jī)體處于貧血時(shí)所導(dǎo)致的低氧狀態(tài)，低氧誘導(dǎo)因子（HIF）可以通過HIF/低氧反應(yīng)元件信號(hào)通路與Smad蛋白通路導(dǎo)致鐵調(diào)素表達(dá)降低；②EPO的高表達(dá)能通過EPO受體及C/EBP途徑抑制鐵調(diào)素的轉(zhuǎn)錄水平下調(diào)其表達(dá)；③IL6可通過與其受體結(jié)合，激活JAK/STAT信號(hào)通路，導(dǎo)致STAT3磷酸化，促使STAT3結(jié)合到Hepc基因的啟動(dòng)子區(qū)域，激活鐵調(diào)素的轉(zhuǎn)錄；④生長分化因子也可通過抑制BMP/Smad信號(hào)在體外抑制鐵調(diào)素的表達(dá)[25]。然而，鐵調(diào)素在對(duì)于不同疾病時(shí)的特定分子機(jī)制仍不明確，特別是其在惡性血液病及腫瘤中的作用越來越受到關(guān)注。在惡性腫瘤性貧血患者中，鐵調(diào)素的單克隆抗體也被證實(shí)可提高血清鐵水平并且耐受性良好[26]。

五、結(jié)語

鐵調(diào)素是鐵的關(guān)鍵調(diào)節(jié)激素，對(duì)維持機(jī)體鐵平衡起著重要作用。研究發(fā)現(xiàn)，鐵調(diào)素的變化導(dǎo)致的鐵代謝紊亂是導(dǎo)致多種血液病及惡性腫瘤的重要因素，研究鐵調(diào)素具體的分子機(jī)制對(duì)于臨床上的精準(zhǔn)化治療有重要意義。

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（收稿日期：20171210）

（本文編輯：林燕薇）