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    吸入性糖皮質激素治療哮喘相關專利申請劑型分析

    2018-09-10 07:22:44劉應梅辛雪
    河南科技 2018年9期
    關鍵詞:專利哮喘

    劉應梅 辛雪

    摘 要:吸入型糖皮質激素(ICS)是目前治療哮喘中應用最廣泛、最主要的抗炎藥物。本文對ICS治療哮喘相關專利申請劑型進行分析,以期為相關研究者提供有價值的專利信息,力求服務于我國相關技術的研發(fā)與創(chuàng)新。

    關鍵詞:吸入性糖皮質激素;哮喘;專利

    中圖分類號:R94 文獻標識碼:A 文章編號:1003-5168(2018)09-0050-03

    Analysis of Patents about Inhaled Corticosteroid in the Treatment of Asthma

    LIU Yingmei XIN Xue

    (Patent Examination Cooperation Sichuan Center of the Patent Office, SIPO, Chengdu Sichuan 610213)

    Abstract: Inhaled corticosteroid (ICS) is the most widely used and most important anti - inflammatory drug in the treatment of asthma. This paper analyzed the dosage forms of ICS for asthma related patents, in order to provide valuable patents information for relevant researchers, and strive to serve the R & D and innovation of related technologies in China.

    Key words:Inhaled corticosteroid; asthma; patent

    哮喘是常見的慢性呼吸道疾病,據(jù)統(tǒng)計,全球哮喘患病率為1%~18%。近年來,哮喘患病率仍在逐年提高,給家庭和社會帶來了沉重的負擔[1]。

    肺部吸入給藥由于吸收表面積巨大,給藥途徑無創(chuàng),可避免藥物的“首過效應”,起效迅速等,被世界衛(wèi)生組織(WHO)和歐美推薦為哮喘、慢性阻塞性肺?。–OPD)等呼吸道疾病的首選療法[2-3]。

    糖皮質激素是目前抑制哮喘氣道炎癥作用最強的藥物。吸入型糖皮質激素(ICS)直接作用于呼吸道靶器官,局部藥物濃度高,抗炎作用強,血液循環(huán)進入全身的藥物濃度較低,全身性不良反應較輕。ICS是目前治療哮喘中應用最廣泛、最主要的抗炎藥物,是輕、中和重度(持續(xù)發(fā)作)哮喘的第一線藥物。

    本文根據(jù)專利數(shù)據(jù)庫(CNABS、DWPI)對ICS治療哮喘進行全面檢索,對ICS治療哮喘相關專利申請的劑型進行分析,以期為相關研究者提供有價值的專利信息,力求服務于我國相關技術的研發(fā)與創(chuàng)新。

    1 劑型

    ICS治療哮喘的劑型主要有噴霧劑、氣霧劑和干粉吸入劑(也稱粉霧劑)。ICS治療哮喘的相關專利中,噴霧劑僅占12%,氣霧劑占46%,粉霧劑占42%,這與各劑型之間的特點有關。

    1.1 氣霧劑

    氣霧劑系指含藥溶液、乳液或混懸液與適宜的拋射劑共同裝封于具有特制閥門系統(tǒng)的耐壓容器,使用時借助拋射劑的壓力將內容物呈霧狀物噴出,用于肺部吸入的制劑。其具有攜帶方便、可靠耐用、應用快捷、劑量容易控制、不易污染及價格便宜等優(yōu)點。

    氣霧劑的改進主要體現(xiàn)在裝置、拋射劑及藥物的改進上。拋射劑是噴射藥物的動力,有時兼具藥物的溶劑作用。過去,氣霧劑的拋射劑以氟氯烷烴類(即氟利昂)拋射劑最為常用。1964年,F(xiàn)isons Pharm Ltd(菲森制藥有限公司)向美國專利局提交了一項氣霧劑組合物專利,公開號為US3560607 A,該專利中請求保護的氣霧劑包括小于100μm的精細固體藥物,作為推進劑的不超過2個碳原子的氟氯烷烴以及選自琥珀辛酯磺酸鈉及十二烷基苯磺酸鈉的陰離子表面活性劑,其中藥物占0.025%~20%,陰離子表面活性劑占0.05%~2%。氟氯烷烴由于沸點低、易控制、性質穩(wěn)定、毒性小等優(yōu)點,可謂是優(yōu)良的氣霧劑拋射劑。拋射劑為氟氯烷烴的相關專利申請還包括US19630324222(19631118),DE2320111A(19730419)、GB1981000031425(19811019),GB8920392A(19890908)和WO1991GB01960(19911107)等。

    由于拋射劑氟氯烴化合物會導致臭氧層被破壞,并產(chǎn)生溫室效應,因此國際有關組織已要求停用。先靈公司(現(xiàn)已被默沙東收購)于1992年6月8日提交了專利申請WO1992US04618,其請求保護一種氣霧劑配方,其中主要含有有效數(shù)量的藥物,1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷,一種或幾種選自一類或幾類的下列物質的組分:賦形劑、表面活性劑和防腐劑、緩沖劑、抗氧化劑、甜味劑和遮味劑等添加劑。拋射劑為氫氟烷烴的專利還包括WO2006097556A2,WO2009089422A2,WO2006056527A1、US2006269484A1,和CN1233960A等。目前,氫氟烷烴被認為是最合適的氟利昂的替代品,其不含氯,不破壞大氣臭氧層。

    碳氫化合物和二甲醚也是氟利昂的替代品之一,CN1296814A公開了正丁烷、正丙烷或二甲醚與拋射劑134a混合使用;WO2006056527A1公開了拋射劑為正丙烷、正丁烷、異丁烷等。二甲醚由于易燃性問題,目前FDA尚未批準用于吸入氣霧劑。碳氫化合物拋射劑雖然穩(wěn)定、毒性不大,但易燃易爆,不宜單獨應用,常與本類或其他類型拋射劑聯(lián)用。

    壓縮氣體也是氟利昂的替代品之一,WO2007071052A1公開了推進劑為全氟化碳和二氧化碳的混合物。

    1.2 粉霧劑

    粉霧劑是指微粉化藥物或以膠囊、泡囊或多劑量貯庫形式,采用特制的干粉吸入裝置,由患者主動吸入霧化藥物至肺部的制劑。其具有患者呼吸啟動、吸入劑量范圍較大、肺部沉積量高于MDI、操作容易、攜帶方便、無須維修以及無拋射劑等優(yōu)點。

    粉霧劑的改進主要體現(xiàn)在裝置、藥物及賦形劑上。干粉吸入劑的粒徑對其效果具有很大的影響,粒徑較大的顆粒(大于5μm)容易沉積在上呼吸道,粒徑較小的顆粒(小于0.5μm)容易隨呼氣呼出,因此,控制干粉吸入劑的粒徑和分散性顯得尤為重要。1981年10月9日,葛蘭素公司向英國提出了申請?zhí)枮镚B1981000031425的專利申請,其請求保護包括微?;谋端姿啥狨ヒ凰衔锖椭辽僖环N藥學上可接受的干粉載體或賦形劑。其中,倍他米松二丙酸酯一水合物的有效粒徑小于10μm,至少90%倍他米松二丙酸酯一水合物的有效粒徑為2~5μm。

    粉霧劑的分散性會嚴重影響給藥效果,為了改善藥物的分散,CN1222282C公開了一種干粉組合物,包含布地奈德和一種選自單糖、二糖和多糖的載體物質,其中活性物質和載體物質的質量中值直徑小于10μm,而且其中組合物的注入堆積季度為0.28~0.38g/mL。

    微粉化粉末傾向于黏結和差流動,這兩者都造成差的霧化效率。為此,WO2010124198A2公開了使用在干粉吸入器中的聚結物抑制劑,包括至少一種活性藥物試劑、至少一種另外的功能賦形劑和至少一種賦形劑,如黏合劑,可用的至少一種另外的功能賦形劑包括但不限于硬脂酸鎂、膠態(tài)二氧化硅、二氧化硅、蔗糖硬脂酸酯、L-亮氨酸及其組合物。與不添加聚結物抑制劑相比,聚結物的粒度降低,分布更為均勻。

    針對粉霧劑的顆粒尺寸及分散性、粉末的流動性以及賦形劑選擇等方面的專利包括EP0750492B1,WO9831350A1,WO0211803A1和WO9831352A1等。

    雖然粉霧劑的研究較多,但是其穩(wěn)定性較差(潮濕環(huán)境對于含乳糖等載體和水溶性藥物的粉霧劑可影響吸入量),易受吸氣流速影響(一般要求吸氣流速達到60L/min較佳),因此哮喘極重發(fā)作和嬰幼兒無法應用。

    1.3 噴霧劑

    噴霧劑系指含藥溶液、乳狀液或混懸液填充于特制的裝置中,使用時借助手動泵的壓力、高壓氣體、超聲振動或其他方法將內容物呈霧狀物釋出,用于肺部吸入的制劑。這是患者通過吸嘴或面罩將細霧狀藥物吸入肺部治療疾病的一種方法,是急診室、病房和兒科治療室常備的治療哮喘急性發(fā)作以及慢性病的醫(yī)療器械。噴霧劑分為噴射霧化器(Jet-nebulizer)、超聲霧化器(Ultrasonic Nebulizer)和振動篩霧化器(Vibrating Mesh Nebulizer)。

    由于某些患者,特別是兒童和老年患者,配合計量劑量的吸入器吸入藥物有困難,不能有效地運用這種施用方式,還有部分患者發(fā)現(xiàn)吸入干粉有困難或感到不適。因此,葛蘭素集團于1995年5月19日提交了申請?zhí)枮閃O1995EP01913(中國專利公告號為CN1098680C)的專利申請,該專利請求保護一種適于噴霧的含氟替卡松丙酸酯的藥物制劑,包含幾乎所有顆粒粒徑都小于12μm的氟替卡松丙酸酯,一種或多種表面活性劑,一種或多種緩沖劑和水。

    阿斯利康集團于1997年12月31日向美國專利局提交了布地奈德噴霧劑的專利申請,其公告號為US6899099B2,該申請請求保護布地奈德組合物的噴霧劑給藥劑量一天不超過一次,且在夜晚給藥,且適用于1天至15歲的嬰兒或兒童給藥。包含ICS治療哮喘的噴霧劑還包括專利申請US19980220137A(20051006)、WO2009US59970(20091008)、US201514683105A(201504

    09)和US201514671511A(20150327)等。

    噴霧劑可使較大劑量藥物到達肺深部,臨床療效好,無須拋射劑,啟動和吸入無須協(xié)調,適用于小兒給藥和哮喘發(fā)作的重癥患者。但是,有治療費用昂貴、攜帶不便、需維修等缺點,一般適宜醫(yī)院治療,所以在該領域噴霧劑的相關研究偏少。

    2 結論

    ICS治療哮喘經(jīng)歷了幾十年的發(fā)展,其專利布局已趨于成熟。在劑型方面,氣霧劑和粉霧劑的研究較多,噴霧劑研究較少,這是由于噴霧劑攜帶不便,一般適用于醫(yī)院治療。氣霧劑的改進主要包括對推進劑的改進;粉霧劑的改進主要包括對藥物粒徑和分散性的改進。

    參考文獻:

    [1] 朱婷婷,張維溪,李昌崇.2015年《全球哮喘防治創(chuàng)議》更新點概述[J].浙江臨床醫(yī)學,2016(8):1554-1556.

    [2] 舒宏,崔一民,侯曙光.肺部吸入給藥制劑及臨床應用[J].臨床藥物治療雜志,2014(2):18-24.

    [3] 何光杰,李宏,李靜,等.肺內吸入給藥治療哮喘和慢性阻塞性肺病研究進展[J].藥物評價研究,2015(6):690-696.

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