茵陳湯加減治療妊娠期肝內(nèi)膽汁瘀積癥meta分析

劉 瑤,洪培偉,范雪梅

(1.成都市新都區(qū)中醫(yī)醫(yī)院,成都 610500;2.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院發(fā)育與干細(xì)胞研究所，成都 610041；3.成都中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院，成都 610041)

妊娠期肝內(nèi)膽汁瘀積癥(Intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)是一種在妊娠期特有的疾病，多發(fā)生于妊娠晚期，以瘙癢、黃疸為其臨床主要特征，隨妊娠終止而迅速恢復(fù)，再次妊娠可復(fù)發(fā)。本病發(fā)病機(jī)制尚不明確，發(fā)病原因與雌激素急劇增加、遺傳因素、環(huán)境因素等有關(guān)。妊娠期肝內(nèi)膽汁瘀積癥的患病率隨國(guó)家和種族而不同。妊娠期肝內(nèi)膽汁瘀積癥主要危害胎兒，發(fā)生圍生期不良結(jié)局，如早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫、胎死宮內(nèi)等[1]。目前治療以緩解瘙癢癥狀，恢復(fù)肝功能，降低血膽汁酸水平，監(jiān)測(cè)胎兒宮內(nèi)狀況，改善妊娠結(jié)局為目的。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，妊娠期肝內(nèi)膽汁瘀積癥屬“妊娠瘙癢”“妊娠黃疸”范疇。妊娠后，陰血下注胞宮以養(yǎng)胎，肝血易虛，肝氣易郁，易感受濕熱之邪。濕熱蘊(yùn)積肝膽，肝失疏泄，膽汁外溢，侵淫肌膚，發(fā)為本病，治療以清熱利濕退黃為原則。茵陳湯以茵陳、大黃、梔子組成,組成簡(jiǎn)單，適宜本病。本研究對(duì)茵陳湯加減治療ICP的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行分析評(píng)價(jià)，了解茵陳湯加減治療ICP的有效性及安全性,以期為臨床決策提供循證依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn) 實(shí)驗(yàn)類型：隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)(RCT)。實(shí)驗(yàn)對(duì)象:診斷為妊娠期肝內(nèi)膽汁瘀積的患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《中華婦產(chǎn)科學(xué)》診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]。干預(yù)措施:實(shí)驗(yàn)組采用茵陳湯為主方的中草藥制劑(制劑型不限)，添加或未添加其他干預(yù)措施；對(duì)照組采用西藥治療。

1.2 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn) 重復(fù)報(bào)道；療效指標(biāo)不可用；動(dòng)物實(shí)驗(yàn)。

1.3 療效判定指標(biāo) 1)總有效率、瘙癢、黃疸癥狀改善情況；2)生化指標(biāo):谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、血清總膽汁酸(TBA)、直接膽紅素(DBIL)、總膽紅素(TBIL)的變化情況；3)妊娠結(jié)局：胎兒窘迫、羊水污染、早產(chǎn)率、新生兒體重、產(chǎn)后出血、剖宮產(chǎn)情況。4)不良反應(yīng)。

1.4 資料檢索 中文檢索詞：妊娠期肝內(nèi)膽汁瘀積癥、妊娠黃疸、妊娠瘙癢、中醫(yī)、中西醫(yī)、中藥、中草藥、湯藥；英文檢索詞：Intrahepatic cholestasis of pregnancy，cholestasis，intrahepatic，Cholestasis of pregnancy，regnant jaundice,pruritus gravidarum,drugs,Chinese herbal,medicine,Chinese tradition,Chinese traditional medicine,herb medice,phytotherapy。計(jì)算機(jī)檢索Cochrane，荷蘭醫(yī)學(xué)文摘數(shù)據(jù)庫(kù)(EMBASE)(1984～),(美)聯(lián)機(jī)醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)分析和檢索系統(tǒng) (MEDLINE)(1950～)，PubMed(1966～)，中國(guó)知網(wǎng)(CNKI)(1979)，中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)(CBM)(1978)，維普網(wǎng)(VIP)(1989～)，萬(wàn)方學(xué)位論文數(shù)據(jù)庫(kù)(1978)。中國(guó)ChiCTR，澳大利亞ANZCTR，英國(guó)ISRCTN，國(guó)際臨床試驗(yàn)注冊(cè)協(xié)作網(wǎng)ICTRP，美國(guó)ClinicalTrials.gov。最后檢索日期：2013年7月。

1.5 文獻(xiàn)納入 閱讀所有檢索文獻(xiàn)的摘要及關(guān)鍵詞，對(duì)可能符合納入標(biāo)準(zhǔn)的研究做進(jìn)一步的全文評(píng)價(jià)。

1.6 文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 2名研究者根據(jù)Cochrane Handbook指南獨(dú)立提取文獻(xiàn)信息，對(duì)試驗(yàn)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估，如有爭(zhēng)議，則與第三位研究者討論解決(納入試驗(yàn)具體信息未列出,可聯(lián)系作者獲取)。

1.7 統(tǒng)計(jì)分析 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan5.1版本進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。計(jì)數(shù)資料(如二分類變量)采用危險(xiǎn)比率(OR)，計(jì)量資料采用加權(quán)均數(shù)差(WMD)為合并統(tǒng)計(jì)量。連續(xù)變量的變化以差值的均數(shù)和標(biāo)準(zhǔn)差來(lái)衡量。對(duì)于計(jì)算多個(gè)研究結(jié)果采用異質(zhì)性檢驗(yàn)。如存在異質(zhì)性，則通過(guò)進(jìn)行亞組分析或隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行矯正。

2 結(jié)果

2.1 納入文獻(xiàn)情況 研究共發(fā)現(xiàn)54篇文獻(xiàn)符合納入標(biāo)準(zhǔn),所收集文獻(xiàn)研究均在國(guó)內(nèi)實(shí)施。

2.2 茵陳湯加減療效的統(tǒng)計(jì)分析結(jié)果

2.2.1 總有效率

2.2.1.1 茵陳湯加減方VS單純西藥組 有4個(gè)試驗(yàn)[3-6]進(jìn)行了茵陳湯加減方與單純西藥組總有效率的比較。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.87，I2=0%)。分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的總有效率顯著高于對(duì)照組(0R=4.98，95%CI[2.76，9.00]，P<0.00 001)。

2.2.1.2 茵陳湯加減方結(jié)合西藥組VS單純西藥組 有15個(gè)試驗(yàn)[7-21]進(jìn)行了茵陳湯加減方與單純西藥組總有效率的比較。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.82，I2=0%)。分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的總有效率顯著高于對(duì)照組(OR=4.86，95%CI[3.32，7.10]，P<0.00 001)。

2.2.2 皮膚瘙癢情況

2.2.2.1 茵陳湯加減方VS單純西藥組 有2個(gè)試驗(yàn)[22-23]進(jìn)行了茵陳湯加減方與單純西藥組皮膚瘙癢好轉(zhuǎn)的比較。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.27，I2=16%)。分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的皮膚瘙癢好轉(zhuǎn)率顯著高于對(duì)照組(0R=3.29，95%CI[1.62，6.71]，P=0.001)。

2.2.2.2 茵陳湯加減方結(jié)合西藥組VS單純西藥組 有14個(gè)試驗(yàn)[24-37]進(jìn)行了茵陳湯加減方與單純西藥組皮膚瘙癢好轉(zhuǎn)的比較。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，組間比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.0 001，I2=70%)。分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的皮膚瘙癢好轉(zhuǎn)率顯著高于對(duì)照組(0R=7.95，95%CI[3.70，17.09]，P<0.00 001)。

2.2.3 黃疸情況

2.2.3.1 茵陳湯加減方VS單純西藥組 陳怡[22]研究結(jié)果顯示，茵陳湯加減方黃疸消退率高于單純西藥組，兩者比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=0.88,95%CI[0.27,2.83],P>0.05)。

2.2.3.2 茵陳湯加減方結(jié)合西藥組VS單純西藥組 有2個(gè)試驗(yàn)[25-36]進(jìn)行了茵陳湯加減方與單純西藥組黃疸消退率比較。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.24，I2=28%)。分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的黃疸消退率顯著高于對(duì)照組(0R=17.97，95%CI[3.36,96.17]，P=0.0 007)。

2.2.4 治療前后生化指標(biāo)改善情況 見(jiàn)表1。

表1 生化指標(biāo)分析 例

2.2.4.1 總膽汁酸(TBA)水平

2.2.4.1.1 茵陳湯加減方VS單純西藥組 有4個(gè)試驗(yàn)[22,38,3，4]進(jìn)行了茵陳湯加減方與單純西藥組TBA水平的比較。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.00 001，I2=93%)。分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的TBA水平改善顯著高于對(duì)照組(0R=-9.44，95%CI[-16.43，-2.45]，P=0.008)。

2.2.4.1.2 茵陳湯加減方結(jié)合西藥組VS單純西藥組 有26個(gè)試驗(yàn)[7,9,13,14,16,19-21，25,27-29,31-35,39-47]進(jìn)行了茵陳湯加減方與單純西藥組TBA水平的比較。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.00 001,I2=100%)。分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的TBA水平改善顯著高于對(duì)照組(0R=-15.07，95%CI[-22.65，-7.48]，P<0.0 001)。

2.2.4.2 谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)水平

2.2.4.2.1 茵陳湯加減方VS單純西藥組 9個(gè)試驗(yàn)[3-6，22,23,38,48,49]進(jìn)行了茵陳湯加減方與單純西藥組ALT水平的比較。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.00 001，I2=87%)。分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的ALT水平改善顯著高于對(duì)照組(0R=-18.68，95%CI[-31.69，-5.66]，P=0.005)。

2.2.4.2.2 茵陳湯加減方結(jié)合西藥組VS單純西藥組 有27個(gè)試驗(yàn)[7,9,13-16,19-21,25,27-29,31,34,37,39-44,46,47,52,55]進(jìn)行了茵陳湯加減方與單純西藥組ALT水平的比較。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.00 001，I2=100%)。分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的ALT水平改善顯著高于對(duì)照組(0R=-28.06，95%CI[-45.94,-10.17]，P=0.002)。

2.2.4.3 谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)水平

2.2.4.3.1 茵陳湯加減方VS單純西藥組 7個(gè)試驗(yàn)[3-6，22,23,38]進(jìn)行了茵陳湯加減方與單純西藥組AST水平的比較。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.00 001，I2=88%)。分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的ASL水平改善顯著高于對(duì)照組(0R=-18.20，95%CI[-30.56,-5.84]，P=0.004)。

2.2.4.3.2 茵陳湯加減方結(jié)合西藥組VS單純西藥組 Meta分析結(jié)果顯示，2組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.4.4 總膽紅素(TBIL)水平

2.2.4.4.1 茵陳湯加減方VS單純西藥組 Meta分析結(jié)果顯示，2組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.4.4.2 茵陳湯加減方結(jié)合西藥組VS單純西藥組 有18個(gè)試驗(yàn)[14,16,19,21,25,28,31,32,37,39-41,45-47,50,52,55]進(jìn)行了茵陳湯加減方與單純西藥組TBIL水平的比較。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.00 001，I2=96%)。分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的TBIL水平改善顯著高于對(duì)照組(0R=-6.36，95%CI[-8.59,-4.14]，P<0.00 001)。

2.2.4.5 DBIL水平

2.2.4.5.1 茵陳湯加減方VS單純西藥組 Meta分析結(jié)果顯示，2組差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2.2.4.5.2 茵陳湯加減方結(jié)合西藥組VS單純西藥組 有8個(gè)試驗(yàn)[14,16,21,31,39,40,45,55]進(jìn)行了茵陳湯加減方與單純西藥組DBIL水平的比較。異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示,組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.00 001，I2=90%)。分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的DBIL水平改善顯著高于對(duì)照組(0R=-4.11，95%CI[-5.53,-2.69]，P<0.00 001)。

2.2.5 妊娠結(jié)局

2.2.5.1 茵陳湯加減方VS單純西藥組 見(jiàn)表2。

表2 茵陳湯加減方VS單純西藥組妊娠結(jié)局

張新[5]研究結(jié)果顯示，茵陳湯加減方產(chǎn)后出血率低于單純西藥組,兩者比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。有2個(gè)[5，48]試驗(yàn)進(jìn)行了茵陳湯加減方VS單純西藥組的新生兒體質(zhì)量Meta分析。結(jié)果顯示，2組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(OR=39.79,95%CI[-39.36,118.94],P=0.32)。

2.2.5.2 茵陳湯加減方結(jié)合西藥組VS單純西藥組 見(jiàn)表3。

表3 茵陳湯加減方結(jié)合西藥組VS單純西藥組妊娠結(jié)局

有8個(gè)[7,16,19,29,32,37,44,55]試驗(yàn)進(jìn)行了茵陳湯加減方結(jié)合西藥組VS單純西藥組的新生兒體質(zhì)量Meta分析。結(jié)果顯示，異質(zhì)性檢驗(yàn)顯示，組間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.0 001，I2=43%)。分析結(jié)果顯示，試驗(yàn)組的新生兒體質(zhì)量顯著高于對(duì)照組(0R=271.04，95%CI[233.83,308.24],P<0.00 001)。

2.2.6 不良反應(yīng) 茵陳湯加減結(jié)合西藥組VS單純西藥組 有2個(gè)試驗(yàn)[25，40]對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行了觀察,1個(gè)試驗(yàn)[40]報(bào)道了部分不良反應(yīng)。丁少娜[40]研究報(bào)道治療組出現(xiàn)的主要不良反應(yīng)為惡心、頭痛、面色潮紅等，占6.4%(6/94)。茵陳湯加減方VS單純西藥組尚無(wú)文獻(xiàn)對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行觀察。

3 討論

3.1 納入試驗(yàn)的方法學(xué)質(zhì)量討論 本系統(tǒng)評(píng)價(jià)所納入的研究同時(shí)存在方法學(xué)質(zhì)量、試驗(yàn)設(shè)計(jì)問(wèn)題。本研究?jī)H有7個(gè)試驗(yàn)[6,16,22,37,48,49,55]為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，其余試驗(yàn)僅提及“隨機(jī)”，沒(méi)有詳細(xì)描述隨機(jī)方法,同時(shí)納入研究皆無(wú)提及分配隱藏。本研究54篇文獻(xiàn)中提及盲法的文獻(xiàn)僅1篇，且為單盲,其余皆無(wú)詳細(xì)的盲法描述，可能導(dǎo)致實(shí)施偏倚和測(cè)量偏倚的產(chǎn)生。因臨床試驗(yàn)觀察及隨訪時(shí)間長(zhǎng)，觀察對(duì)象可能因各種原因中斷隨訪或退出試驗(yàn)。納入研究中有1篇報(bào)告退出、失訪的情況,其余均未提及，產(chǎn)生的偏倚可能性較大，影響研究真實(shí)性。所納入試驗(yàn)中有2個(gè)試驗(yàn)[25,40]對(duì)不良反應(yīng)進(jìn)行了觀察,1個(gè)試驗(yàn)[40]報(bào)道了部分不良反應(yīng)。本研究納入試驗(yàn)發(fā)表年份均在1999～2012年，但納入研究均系客觀的質(zhì)量評(píng)價(jià)后獲得的，由此產(chǎn)生的選擇性偏倚較小。本研究所納入的研究均方法學(xué)質(zhì)量低下,目前仍缺乏茵陳湯加減方治療ICP的高質(zhì)量研究報(bào)道，同時(shí)存在各試驗(yàn)對(duì)照組西藥使用的藥物、方法、劑量、治療時(shí)間的差異，人群差異(人種、地理環(huán)境等差異)以及各試驗(yàn)生化指標(biāo)檢測(cè)時(shí)間的差異，可能會(huì)對(duì)結(jié)局指標(biāo)產(chǎn)生影響，導(dǎo)致異質(zhì)性產(chǎn)生，影響研究結(jié)果。

3.2 系統(tǒng)評(píng)價(jià)分析結(jié)果討論

3.2.1 茵陳湯加減方VS單純西藥組 與單純西藥組相比,茵陳湯加減方治療后總有效率、皮膚瘙癢好轉(zhuǎn)率，血清TBA、ALT、AST水平改善顯著高于對(duì)照組,羊水污染、早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，而在其他黃疸消退率、TBIL、DBIL水平改善、剖宮產(chǎn)率、產(chǎn)后出血、新生兒體質(zhì)量方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。單純西藥組通過(guò)使用藥物緩解瘙癢癥狀，恢復(fù)肝功能，降低血膽汁酸水平，達(dá)到改善妊娠結(jié)局的目的。而中醫(yī)學(xué)以清熱利濕退黃為原則治療本病。茵陳湯中茵陳清利濕熱、退黃疸，梔子瀉火除煩、清熱利濕、涼血解毒，大黃瀉熱逐瘀、利膽退黃。同時(shí)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，茵陳能使膽汁流量增加，促進(jìn)膽酸和膽紅素的排泄，有明顯的利膽作用；梔子可增加膽汁流通，有明顯的利膽和改善膽汁瘀積作用[18]。中醫(yī)學(xué)從整體出發(fā)，辨證論治，應(yīng)用茵陳湯加減方治療ICP能明顯減輕瘙癢,降低早產(chǎn)、羊水污染、胎兒窘迫發(fā)生率。

3.2.2 茵陳湯加減方結(jié)合西藥組VS單純西藥組 與單純西藥組相比,茵陳湯加減方結(jié)合西藥組治療后總有效率、皮膚瘙癢好轉(zhuǎn)率、黃疸消退率，血清TBA、ALT、TBIL、DBIL水平改善，新生兒體重顯著高于對(duì)照組，羊水污染、早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫、產(chǎn)后出血發(fā)生率、剖宮產(chǎn)率明顯低于對(duì)照組,而在其他AST水平改善方面無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。中西醫(yī)聯(lián)合療法將中醫(yī)整體辨證論治與西醫(yī)對(duì)靶器官的調(diào)節(jié)相結(jié)合共同治療疾病，更具有優(yōu)勢(shì)。

3.3 本系統(tǒng)評(píng)價(jià)的意義 本研究全面客觀收集茵陳湯加減方治療ICP臨床證據(jù)而做的評(píng)價(jià),相信能對(duì)臨床決策起一定的幫助作用。但因所納入臨床試驗(yàn)欠規(guī)范且方法學(xué)質(zhì)量偏低，尚未得出一個(gè)較為概括性的結(jié)論。因研究納入人群均為中國(guó)人，該結(jié)論存在一定局限性。綜上，茵陳湯加減方對(duì)皮膚瘙癢改善較單純的西藥組治療好，早產(chǎn)、羊水污染、胎兒宮內(nèi)窘迫發(fā)生率較單純西藥組低；茵陳湯加減方結(jié)合西藥組對(duì)皮膚瘙癢好轉(zhuǎn)、黃疸消退較單純的西藥組好，羊水污染、早產(chǎn)、胎兒宮內(nèi)窘迫、產(chǎn)后出血發(fā)生率、剖宮產(chǎn)率明顯低于單純西藥組。生化指標(biāo)，如AST、ALT、TBA、DBIL、TBIL,因各試驗(yàn)組間異質(zhì)性較大，茵陳湯加減方在生化指標(biāo)上的改善尚有待大規(guī)模臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)進(jìn)行驗(yàn)證。目前尚無(wú)充分證據(jù)證明茵陳湯加減方治療ICP的有效性和安全性優(yōu)于單純西藥治療。故此為全面評(píng)估茵陳湯治療ICP的有效性和安全性，尚需更多嚴(yán)格設(shè)計(jì)的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)支持。

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