熱塑性聚氨酯靜脈輸液器與藥物的相容性考察

朱雨秋 張虹 閆戈 Elena Draganoiu

1 路博潤特種化工制造（上海）有限公司生命科學(xué)部 （上海 200000）

2 中國科學(xué)院化學(xué)研究所 （北京 100000）

3路博潤先進(jìn)材料公司生命科學(xué)部 （美國 10001）

內(nèi)容提要： 實(shí)驗(yàn)選擇鹽酸莫西沙星注射液、多西他賽注射液、呋塞米注射液、注射用泮托拉唑鈉、甲硝唑氯化鈉注射液、鹽酸左氧氟沙星以及鹽酸雷尼替丁注射液，在模擬臨床使用的條件下，檢測上述不同藥液流經(jīng)不同材質(zhì)一次性使用靜脈輸液器 帶針產(chǎn)品前后相關(guān)性能指標(biāo)的變化情況，用以考察熱塑性聚氨酯（TPU）與其他兩種輸液器材料與上述各種不同類型藥物的相容性。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，TPU材質(zhì)輸液器與鹽酸莫西沙星注射液、多西他賽注射液、呋塞米注射液、甲硝唑氯化鈉注射液、鹽酸左氧氟沙星、鹽酸雷尼替丁注射液和注射用泮托拉唑鈉相容性良好，表現(xiàn)出類似或優(yōu)于TPE-S和PVC的性能。熱塑性彈性體TPE-S材質(zhì)輸液器產(chǎn)品與聚氯乙烯（PVC）材質(zhì)輸液器產(chǎn)品在注射用泮托拉唑鈉輸注過程中均存在吸附情況。TPU材質(zhì)輸液器產(chǎn)品對于注射用泮托拉唑鈉藥液的藥物相容性良好。

靜脈輸液是臨床治療手段中非常常見的一種。在評價和預(yù)測藥物劑量的輸送，臨床療效以及安全性上，藥物與靜脈輸液器（容器，導(dǎo)管，給藥系統(tǒng)）的相容性是非常重要的一項(xiàng)研究內(nèi)容。兩者之間的潛在相互作用包括藥物在IV輸液器上的吸著和滲透，輸液器成分向藥液的滲出以及藥物對輸液器材料的改性。通過研究藥液在輸液器的質(zhì)量變化行為可評價兩者相互作用的形式和程度。藥物的吸著分吸附和吸收，當(dāng)藥物吸附在輸液器管的內(nèi)表面時，表現(xiàn)為初期給與患者的藥物濃度下降，當(dāng)內(nèi)表面趨于飽和時，藥物濃度迅速上升；而吸收則為藥物遷移進(jìn)管壁，表現(xiàn)為初期藥物濃度低，當(dāng)管壁開始飽和，藥物濃度也慢慢恢復(fù)上升。藥物在輸液器上的滲透則表現(xiàn)為持續(xù)的藥物丟失，藥物遷移進(jìn)管壁并滲透出外表面，管壁表面永遠(yuǎn)無法達(dá)到飽和。多年來，聚氯乙烯（PVC）是IV輸液器的主流材料，隨著高分子材料技術(shù)的發(fā)展，熱塑性聚氨酯（TPU）在IV輸液器的應(yīng)用也越來越多。但是，沒有一個全面的研究來評價IV輸液器材料與藥物的相容性。

本研究通過建立體外相容性研究平臺，評價了TPU IV輸液器與一系列不同性質(zhì)的藥物之間的相容性，即考察藥液流經(jīng)一次性使用靜脈輸液器產(chǎn)品前后，藥液性能的改變情況，并同時與其他IV輸液器材料進(jìn)行比較。結(jié)合藥典對注射液的檢查項(xiàng)目以及本研究的目的，本研究的相容性探討的檢測項(xiàng)目為：藥液主成分含量、有關(guān)物質(zhì)、pH、可見異物以及不溶性微粒。其中，藥物含量和有關(guān)物質(zhì)為重點(diǎn)考察項(xiàng)目。

1.材料與方法

1.1 一般材料

儀器：高效液相色譜儀20A（日本島津，二極管陣列檢測器）；PHS-3C酸度計(jì)（上海精密科學(xué)儀器有限公司）；GWF-5JS微粒分析儀（天津醫(yī)療儀器有限公司）。

TPU材質(zhì)輸液器（一次性使用靜脈輸液器 帶針，型號：TPU-G，批號：131212，江蘇蘇云醫(yī)療器材有限公司）；TPE-S材質(zhì)輸液器（一次性使用靜脈輸液器 帶針，型號：TPE-S，批號：131212，江蘇蘇云醫(yī)療器材有限公司）；PVC材質(zhì)輸液器（一次性使用靜脈輸液器 帶針，型號：J8，批號：140305，江蘇蘇云醫(yī)療器材有限公司）。所有靜脈輸液器尺寸均一致，長1.6m，外徑4mm，內(nèi)徑2.4mm。見圖1～3。

圖1. TPU一次性使用靜脈輸液器 帶針

圖2. TPE-S一次性使用靜脈輸液器 帶針

試劑：醋酸銨（分析純，北京化工廠）；高氯酸鈉（分析純，天津市福晨化學(xué)試劑廠）；四丁基硫酸氫銨（分析純，天津市光復(fù)精細(xì)化工研究所）；磷酸二氫鉀（分析純，北京化工廠）；磷酸（分析純，北京化工廠）；甲醇（分析純，MREDA）；乙腈（色譜純，MREDA）；（分析純，北京化工廠）；氫氧化鈉（分析純，天津市福晨化學(xué)試劑廠）；四氫呋喃（分析純，MREDA）；冰醋酸（分析純，西隴化工股份有限公司）；超純水（MiLLiQ）。

鹽酸左氧氟沙星注射液（規(guī)格：2mL：0.1g，江蘇瑞年前進(jìn)制藥有限公司，批號：1411102）；鹽酸莫西沙星氯化鈉注射液（規(guī)格：250mL：莫西沙星0.4g：氯化鈉2.0g，Bayer Schering Pharma AG，批號：BXGK473）；多西他賽注射液（規(guī)格：0.5mL：20mg，江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，批號：15032015）；鹽酸雷尼替丁注射液（規(guī)格：2mL：50mg，杭州民生藥業(yè)有限公司，批號：1504091）；呋塞米注射液（規(guī)格：2mL：20mg，天津金耀集團(tuán)湖北天藥藥業(yè)股份有限公司，批號：41501262）；注射用泮托拉唑鈉（規(guī)格：40mg，辰欣藥業(yè)有限公司，批號：150301091）；甲硝唑氯化鈉注射液（規(guī)格：250mL：甲硝唑0.5g：氯化鈉2.25g，辰欣藥業(yè)有限公司，批號：1504251330）。

1.2.方法

本研究選擇了7種在醫(yī)院門急診、住院常用于靜脈輸液的藥物，同時也涵蓋了不同的適應(yīng)癥與不同的藥物性質(zhì)（水中溶解度和油水分配系數(shù)log P）。參考所選藥液的臨床使用說明書，模擬臨床用法與用量，在臨床使用范圍內(nèi)，選擇最大藥物使用量、最長滴注時間，設(shè)計(jì)本研究參數(shù)（藥物劑量、藥液體積、藥物濃度、滴注速度和滴注時間），考察各藥液流經(jīng)輸液器前后，各考察指標(biāo)（藥液主成分含量、有關(guān)物質(zhì)、pH、可見異物以及不溶性微粒）的變化情況。研究參數(shù)見表1。

在藥液滴注時，按照各藥物中國藥典ChP的檢測方法，于不同時間點(diǎn)測定藥液的藥物含量，計(jì)算與起始藥液濃度比[1]。有關(guān)物質(zhì)、pH、可見異物以及不溶性微粒在藥液滴注前和后分別測定。在檢測前，對各藥物中國藥典ChP的檢測方法進(jìn)行方法確認(rèn)。

3種靜脈輸液器（TPU材質(zhì)靜脈輸液器，TPE-S材質(zhì)靜脈輸液器，PVC材質(zhì)靜脈輸液器）進(jìn)行平行比較實(shí)驗(yàn)。

2.結(jié)果

2.1 有關(guān)物質(zhì)

7種藥液在流經(jīng)各靜脈輸液器前后的有關(guān)物質(zhì)沒有明顯的差異，見表2。

表1. 藥物性質(zhì)和研究參數(shù)

表2. 有關(guān)物質(zhì)檢測結(jié)果(%)

2.2 藥物含量

無論7種藥物的溶解度和油水分配系數(shù)Log P各不相同，TPU材質(zhì)靜脈輸液器都表現(xiàn)出很好的藥物回收率，在建議的臨床應(yīng)用參數(shù)下，藥物吸著幾乎不見，均達(dá)到95%以上的藥物回收，在超過臨床滴注時間的長期循環(huán)時間內(nèi)（達(dá)到4～24h）也沒有發(fā)生藥物吸著。在注射用泮托拉唑鈉的研究中發(fā)現(xiàn)，TPE-S材質(zhì)靜脈輸液器產(chǎn)品在接觸到藥液的初期存在吸著情況，藥液回收低至近85%，在整個循環(huán)時間內(nèi)與初始藥液濃度比在86.08%～94.52%；PVC材質(zhì)靜脈輸液器產(chǎn)品在整個藥液輸注過程中均存在吸著情況，與初始藥液濃度比在82.58%～90.71%；而TPU材質(zhì)靜脈輸液器對于該藥液有良好的藥物相容性。從藥物回收濃度曲線圖上可看出，藥物濃度在PVC材質(zhì)靜脈輸液器中的回復(fù)較緩慢，其吸著行為偏向于吸收；在TPE-S材質(zhì)靜脈輸液器中的上升較快，其吸著行為偏向于吸附。見圖4～7。

2.3 pH、可見異物以及不溶性微粒

7種藥液分別流經(jīng)TPU，TPE-S，PVC材質(zhì)靜脈輸液器的前后，其pH、不溶性微粒均未見明顯變化，也未檢測到可見異物。

3.討論

為了盡可能的全面評價輸液器在臨床使用過程中的安全性，本研究選擇了臨床上常用的不同類型性質(zhì)的藥液，包括有鹽酸莫西沙星注射液、多西他賽注射液、呋塞米注射液、注射用泮托拉唑鈉、甲硝唑氯化鈉注射液、鹽酸左氧氟沙星以及鹽酸雷尼替丁注射液。在模擬臨床使用的條件下開展上述不同類型性質(zhì)藥液對一次性使用靜脈輸液器產(chǎn)品的藥物相容性實(shí)驗(yàn)研究。模擬臨床使用方案，設(shè)計(jì)研究參數(shù)，建立體外研究平臺，進(jìn)行藥物與不同材質(zhì)靜脈輸液器的形容型實(shí)驗(yàn)，從藥物含量、有關(guān)物質(zhì)、pH、可見異物以及不溶性微粒評價藥物與輸液器材質(zhì)的相容性。TPU材質(zhì)靜脈輸液器表現(xiàn)出類似或優(yōu)于TPE-S和PVC的性能，對于不同性質(zhì)的藥物的吸著作用非常低。對于泮托拉唑鈉，TPU材質(zhì)靜脈輸液器的性能優(yōu)于TPE-S和PVC，且吸附作用小于TPE-S和PVC。TPU的特性及其與藥物的相容性使其非常適合用于血管內(nèi)輸液器。

圖4. 循環(huán)時間內(nèi)藥物流經(jīng)TPU材質(zhì)靜脈輸液器的回收率

圖5. 循環(huán)時間內(nèi)藥物流經(jīng)TPE-S材質(zhì)靜脈輸液器的回收率

另外，需指出，在研究方案制定上，需參照藥物的實(shí)際臨床使用方案，無論是劑量、稀釋濃度和滴注速度均要符合臨床方案。比如多西他賽，臨床滴注時，藥液濃度不得超過0.9mg/mL；泮托拉唑鈉必須在藥液配置后的4h內(nèi)使用并滴注完畢。臨床使用方案是根據(jù)藥物性質(zhì)，穩(wěn)定性，治療療效和安全性綜合下來并經(jīng)過多期臨床實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證而制定的，在評價藥物與輸液器材質(zhì)的相容性上，遵循臨床使用方案才能如實(shí)的反映評價結(jié)果。藥物的檢測方法需依據(jù)法定的檢測方法，并進(jìn)行方法確認(rèn)，如果自行開發(fā)檢測方法，更需要進(jìn)行方法學(xué)研究，這樣得到的數(shù)據(jù)才是準(zhǔn)確的。

圖6. 循環(huán)時間內(nèi)藥物流經(jīng)PVC材質(zhì)靜脈輸液器的回收率

圖7. 循環(huán)時間內(nèi)泮托拉唑分別流經(jīng)TPU, TPE-S, PVC材質(zhì)靜脈輸液器的回收率