肺泡灌洗技術(shù)在外源性過敏性肺泡炎診治中的應(yīng)用

楊莉 常紅生 胡祝紅 劉賢忠 王真 李曉娟 彭來君

310004 樹蘭（杭州）醫(yī)院呼吸內(nèi)科（楊莉）；浙江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院放射科（常紅生），呼吸科（胡祝紅、王真），肺功能室（李曉娟），骨髓室（彭來君）；寧波第二醫(yī)院杭州灣院區(qū)呼吸內(nèi)科（劉賢忠）

外源性過敏性肺泡炎（extrinsic allergic alveolitis，EAA)歸屬間質(zhì)性肺疾病，是易感個(gè)體吸入各種致敏原后發(fā)生的肺部炎癥反應(yīng)性疾病，表現(xiàn)為以肺臟間質(zhì)單核細(xì)胞性炎癥滲出、細(xì)支氣管炎和散在分布的非干酪樣壞死性肉芽腫為特征的病理改變[1]，致病原以真菌、嗜熱細(xì)菌或動(dòng)物蛋白為多[2]。但本病的癥狀和體征缺乏特異性，且表現(xiàn)為異質(zhì)性，故而診斷具有一定的困難[3]。臨床上EAA的診斷標(biāo)準(zhǔn)要求具備致病原吸入史、影像學(xué)特征、血清沉淀抗體的抗原和肺活檢肉芽腫病理[4]。但臨床實(shí)際操作中，很難達(dá)到診斷標(biāo)準(zhǔn)中所有的要求，尤其對(duì)患者開胸肺活檢或胸膜活檢，更是很難做到。筆者意欲通過對(duì)臨床實(shí)際病例的分析和治療隨訪，探討肺泡灌洗（BAL）對(duì)EAA的診斷價(jià)值，從而提出診斷的新思路。

1 臨床資料

例1 女，55歲，因胸悶氣急5月余，加重伴發(fā)熱咳嗽2d于2014年4月23日入院。既往貧血10年，否認(rèn)過敏史。體檢：兩肺呼吸音粗，未聞及明顯干濕啰音。血WBC5.9×109/L，Hb 73g/L，CRP 20mg/L，IgE 30.90U/ml，抗核抗體全套陰性，HIV陰性，血沉37mm/h，血半乳甘露聚糖（GM）陰性；多次痰細(xì)菌、真菌及結(jié)核桿菌檢測(cè)均為陰性；血?dú)夥治?pH 7.45，PaCO25.06kPa，PaO28.93kPa，SpO294%，氧合指數(shù)（PaO2/FiO2）203。肺部CT檢查可見沿支氣管分布多發(fā)散在小結(jié)節(jié)影、磨玻璃樣影和小斑片狀影（圖1）。肺功能檢測(cè)示彌散功能中度減低，支氣管舒張?jiān)囼?yàn)陰性。予以左氧氟沙星+頭孢西丁抗感染治療3d未見好轉(zhuǎn)。于4月26日纖維支氣管鏡下行右肺中葉BAL，灌注 0.9%氯化鈉注射液（37℃）160ml回抽 65ml，送檢GM、細(xì)菌、真菌培養(yǎng)及脫落細(xì)胞均陰性，細(xì)胞學(xué)分類：淋巴細(xì)胞72%，巨噬細(xì)胞18%，中性粒細(xì)胞8%，嗜酸性粒細(xì)胞2%；鐵染色陰性。追問病史，患者近1年在地下車庫打掃衛(wèi)生，發(fā)病前2d家中新飼養(yǎng)一只寵物狗。結(jié)合病史+肺部CT典型影像+BAL檢測(cè)結(jié)果診斷為EAA，予以甲潑尼龍琥珀酸鈉（甲強(qiáng)龍）40mg/d靜脈滴注，3d后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，復(fù)查肺功能提示彌散功能較治療前明顯好轉(zhuǎn)。4月30日肺部CT復(fù)查可見雙肺病灶較前明顯吸收（圖2）。繼續(xù)激素抗炎治療10d（甲強(qiáng)龍40mg×7d，30mg×3d）后出院。出院后繼續(xù)予甲潑尼龍片（美卓樂）口服，28mg/d，后根據(jù)病情逐漸減量，療程共8周，隨訪12個(gè)月，無咳嗽、咳痰、胸悶、氣急等不適?；颊咭蜇氀泄撬璐┐碳盎顧z，考慮骨髓增生異常綜合征，因病情穩(wěn)定而未予治療。

圖1 例1患者診斷前肺部C T表現(xiàn)

例2 男，53歲，因發(fā)熱8d于2015年5月14日入院。既往體健，否認(rèn)吸煙及過敏史，有登山嗜好（發(fā)病前2個(gè)月內(nèi)無野外活動(dòng)）。體檢：左肺呼吸音偏低，雙肺未聞及明顯干濕啰音。5月7日急診就診查血WBC 9.5×109/L，CRP 15mg/L，5月10日肺部CT檢查示左下肺團(tuán)塊狀影?？垢腥局委?周后仍發(fā)熱，復(fù)查血WBC 8.2×109/L，CRP 98mg/L，血?dú)夥治觯ㄎ次酰﹑H 7.45，PaO29.8kPa，PaCO24.4kPa，SpO295.8%；血沉 34mm/h；HIV 陰性；抗核抗體陰性；痰多次送檢真菌、細(xì)菌和結(jié)核桿菌均為陰性；IgE 786.5U/ml；血 GM 陰性；結(jié)核菌素試驗(yàn)（PPD）陰性。肺功能檢查示通氣和彌散功能輕度異常。于5月14日復(fù)查肺部CT示左下肺團(tuán)塊狀影病灶較前增大增濃（圖3）。5月15日行支氣管鏡下左肺下外側(cè)段BAL，灌洗液送檢微生物病原學(xué)及脫落細(xì)胞檢查均陰性；細(xì)胞學(xué)分類：淋巴細(xì)胞94%，巨噬細(xì)胞5%，中性粒細(xì)胞1%，嗜例3 女，30歲，因咳嗽4d、發(fā)熱2d于2016年1月28日入院，體溫最高38.5℃，發(fā)病前10d因染發(fā)出現(xiàn)右臉頰皮疹，抗過敏治療后好轉(zhuǎn)。否認(rèn)寵物、植物接觸史及其他過敏史。查體：兩肺未聞及明顯干濕啰音。血GM陰酸性粒細(xì)胞0%；鐵染色陰性。再追問病史，自述2個(gè)月前開始在臥室種養(yǎng)兩盆大型植物，回憶植物的根部有明顯霉菌。遂根據(jù)病史、影像學(xué)所見以及BAL檢測(cè)結(jié)果，臨床診斷為EAA，予甲強(qiáng)龍40mg/d靜脈滴注，5d后癥狀明顯好轉(zhuǎn)，5月19日復(fù)查肺部CT（圖4）及肺功能通氣和彌散功能均明顯好轉(zhuǎn)。繼續(xù)甲強(qiáng)龍30mg/d靜脈滴注治療1周后出院。出院繼續(xù)予美卓樂口服，20mg/d，以后根據(jù)病情逐步減量，總療程共8周。6月10日復(fù)查肺部CT病灶完全吸收。疾病痊愈后隨訪24個(gè)月，無發(fā)熱、咳嗽、咳痰等異常。性，血乳膠凝集試驗(yàn)陰性；血WBC 3.6×109/L，CRP 26mg/L，ESR 43mm/h，IgE 211.6U/m l，ANA、ANC 陰性；HIV、甲型流感病毒抗原陰性。肺部CT檢查示右肺上葉多發(fā)散在斑片狀影（圖5）。肺功能檢查示通氣和彌散功能基本正常。門急診及住院抗感染治療無效。纖維支氣管鏡下行右肺上葉BAL，灌洗液送檢，細(xì)胞學(xué)分類：淋巴細(xì)胞69%，巨噬細(xì)胞26%，中性粒細(xì)胞4%，嗜酸性粒細(xì)胞0%；鐵染色陰性；血GM陰性。追問病史，2個(gè)月前家中衛(wèi)生間裝修，屋頂曾出現(xiàn)大量霉菌斑。臨床診斷

圖3 例2患者診斷前肺部C T表現(xiàn)

圖2 例1患者治療7d后雙肺病灶明顯吸收

圖4 例2患者治療5d后肺部C T表現(xiàn)

圖5 例3患者診斷前肺部C T檢查所見

2 討論

根據(jù)2013美國胸科協(xié)會(huì)指南，EAA屬于肉芽腫性間質(zhì)性肺疾病的范疇。由于該疾病的多變性，到目前為止臨床診斷仍較為困難[3]。

部分EAA患者具有典型的外源性物質(zhì)吸入史和肺部CT影像學(xué)特征（沿支氣管分布的磨玻璃和小結(jié)節(jié)影），不需要病理活檢即可診斷[5]，如本文例1患者。但臨床上，50%的EAA患者無明顯的外源性物質(zhì)吸入史，也沒有典型的肺部CT影像學(xué)表現(xiàn)，對(duì)于這樣的患者，需要特異性的檢查幫助診斷和鑒別診斷。

本文例1患者盡管無病理活檢，但發(fā)病前1年以清掃小區(qū)地下車庫為主要工作，病情加重前2d新飼養(yǎng)小狗，根據(jù)其有致敏物吸入史+典型肺部CT表現(xiàn)+BAL灌洗液中淋巴細(xì)胞比例顯著升高以及排除其他感染性和非感染性疾病，可診斷為EAA。而例2和例3患者不具備典型的肺部CT影像學(xué)表現(xiàn)，在臨床診療過程中，若沒有BAL灌洗液細(xì)胞學(xué)分類檢查的輔助診斷，很難會(huì)考慮EAA的診斷。根據(jù)BAL灌洗液中淋巴細(xì)胞比例顯著升高，且均有霉菌吸入病史，排除其他可能的感染性和非感染性疾病，故而提出EAA的臨床診斷。該2例患者之所以沒有出現(xiàn)EAA典型的癥狀和肺部CT影像學(xué)表現(xiàn)，可能與患者吸入霉菌孢子量較少及機(jī)體的反應(yīng)性有關(guān)。而這同時(shí)可能也是EAA診斷困難的另一個(gè)原因。

圖6 例3患者治療4d后肺部C T復(fù)查所見

由于缺乏診斷的金標(biāo)準(zhǔn)，有學(xué)者提出EAA的診斷為EAA，予甲強(qiáng)龍30mg/d靜脈推注，4d后復(fù)查肺部CT病灶較前明顯吸收（圖6）。出院繼續(xù)予美卓樂口服，20mg/d，1周后自行停用，咳嗽明顯加重，再次服用美卓樂，16mg/d，癥狀緩解后根據(jù)病情逐步緩慢減量至停藥，總療程6周。隨訪3個(gè)月，病情穩(wěn)定。需要結(jié)合患者的病史、肺部CT影像學(xué)表現(xiàn)、BAL灌洗液細(xì)胞學(xué)分類檢查、特異性抗原及必要時(shí)的活檢才能得出[8]。BAL在EAA診斷中的作用，近幾年逐漸得到了一定的認(rèn)可[9]。EAA發(fā)生后24h，灌洗液的細(xì)胞學(xué)分類以淋巴細(xì)胞比例增高為主，第2～7天淋巴細(xì)胞比例明顯增高[6]。如果灌洗液的細(xì)胞學(xué)分類不是以淋巴細(xì)胞比例增高為主，即可排除EAA診斷[7]。灌洗液中CD4/CD8比值＜1常提示為EAA，但該比值＜1常見于夏季型的EAA，而其他季節(jié)發(fā)生的EAA往往是＞1[6]，故這一指標(biāo)對(duì)于EAA的診斷價(jià)值有所限制。盡管近些年國內(nèi)外有關(guān)BAL用于EAA診斷的價(jià)值有所報(bào)道，但均沒有系統(tǒng)的研究結(jié)果和客觀的依據(jù)。

在與EAA的鑒別診斷中，最不容忽視的是隱源性機(jī)化性肺炎（COP）。COP是一種以肺泡內(nèi)、肺泡管、呼吸性細(xì)支氣管及終末細(xì)支氣管腔內(nèi)有機(jī)化性肉芽組織為病理特點(diǎn)，對(duì)糖皮質(zhì)激素治療反應(yīng)良好的間質(zhì)性肺疾病。COP患者行BAL，其灌洗液的CD4/CD8比值下降，細(xì)胞學(xué)分類雖有淋巴細(xì)胞比例增加，但不同于EAA，還有中性粒細(xì)胞比例的增加[1]。

總之，對(duì)于不明原因的發(fā)熱、咳嗽（干咳為主）、胸悶、氣急的患者，結(jié)合外源性物質(zhì)吸入病史+肺部不典型/典型影像學(xué)表現(xiàn)+BAL灌洗液細(xì)胞學(xué)分類中淋巴細(xì)胞比例升高（cut－off值＞65%）+排除其他感染、腫瘤、免疫系統(tǒng)等疾病，可以臨床診斷為EAA。但這一基于既往臨床經(jīng)驗(yàn)提出的新設(shè)想，因病例數(shù)有限，還需要在以后的臨床實(shí)踐中加以驗(yàn)證和探索。