肌萎縮側(cè)索硬化癥患者分裂腿現(xiàn)象分析

胡芳芳，靳嬌婷，秦 星，康 麗，賈 蕊， 劉 瀟，劉晨昱，張榮華，王 亮，黨靜霞

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西西安 710061)

肌萎縮側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis, ALS)是一種累及上、下運動神經(jīng)元的神經(jīng)系統(tǒng)變性病，臨床表現(xiàn)為逐漸進(jìn)展的肢體無力、肌肉萎縮、吞咽困難、言語不清，逐漸累及呼吸肌導(dǎo)致氣短，最終死于呼吸衰竭[1]。臨床上本病根據(jù)起病部位的不同分為延髓起病型和肢體起病型，而大約75%的ALS患者屬于肢體起病型[1-2]，表現(xiàn)為不對稱性的肢體遠(yuǎn)端肌肉的無力和萎縮，這種不對稱性的肢體遠(yuǎn)端肌肉無力和萎縮在臨床上早期很容易和頸、腰椎病混淆，導(dǎo)致臨床上誤診和誤治。多項研究已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，ALS患者早期出現(xiàn)上肢遠(yuǎn)端肌肉無力萎縮時，第一骨間肌和拇短展肌較小指展肌萎縮更顯著，神經(jīng)電生理檢查發(fā)現(xiàn)在第一骨間肌記錄的尺神經(jīng)復(fù)合動作電位波幅(compound muscle action potential, CMAP)顯著低于小指展肌記錄的尺神經(jīng)CMAP波幅，這種現(xiàn)象在2000年被Wilbourn稱為“分裂手”現(xiàn)象，分裂指數(shù)(SI=CMAPAPB×CMAPFDI/CMAPADM)用于表示分裂現(xiàn)象[3-5]。分裂手現(xiàn)象是ALS的早期臨床表現(xiàn)，具有較高特異性，可用于與頸髓型頸椎病的鑒別[4-6]。我們在臨床工作中也注意到，ALS患者除了上肢具有分裂手現(xiàn)象外，當(dāng)ALS患者出現(xiàn)腰膨大支配區(qū)受累時，早期也會出現(xiàn)下肢的“分裂腿”現(xiàn)象，主要表現(xiàn)為支配足背屈的脛前肌無力明顯重于支配足趾屈的腓腸肌無力，并且隨著病程進(jìn)展，脛前肌無力程度較腓腸肌無力程度更顯著。目前對分裂手研究報道較多，對分裂腿現(xiàn)象研究報道極少。我們通過對比分析ALS患者與正常人及腰椎病患者的脛神經(jīng)和腓總神經(jīng)CMAP波幅差異，研究并闡明分裂腿現(xiàn)象及其臨床價值。

1 對象與方法

1.1研究對象根據(jù)EI Escorial診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，在2012年至2017年連續(xù)收集278例臨床確診和臨床可能ALS患者，篩選其中有下肢無力癥狀和(或)針電極肌電圖存在明確的活動期及慢性期神經(jīng)源性損害的ALS患者154例，剔除神經(jīng)傳導(dǎo)及針電極肌電圖不全的數(shù)據(jù)60例，連枷腿4例，合并腫瘤患者2例。最終納入研究88例，其中男性45例(51.14%)，女性43例(48.86%)，平均年齡為(54.75±9.12)歲。

收集同期正常對照100例[年齡(55.13±12.76)歲，男∶女=1.6∶1]，腰椎病患者24例[年齡(56.79±9.07)歲，男∶女=2.43∶1]，腰椎病患者納入標(biāo)準(zhǔn)為患者有下肢無力癥狀，查體存在下肢肌肉萎縮，腰椎MRI提示L4/L5/S1硬膜囊受壓，隨訪無顯著進(jìn)展。

本研究調(diào)查內(nèi)容經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會審核通過，所有接受此項研究的患者均簽署了知情同意書。

1.2臨床評估對所有納入的ALS患者收集以下指標(biāo)：①起病部位，根據(jù)患者和配偶提供的準(zhǔn)確病史，最早出現(xiàn)無力、萎縮癥狀的體區(qū)即為起病部位，包括延髓、頸膨大和腰膨大。②病程，根據(jù)患者和配偶提供的準(zhǔn)確病史，從最早出現(xiàn)無力、萎縮癥狀的時間至首次確診的時間。③ALSFRS-r評分(amyotrophic lateral sclerosis functional rating scale-revised)，根據(jù)患者和家屬提供病史，從延髓、頸膨大、腰膨大及呼吸四個方面評估ALS患者下運動神經(jīng)元受損程度[8-9]。④疾病進(jìn)展率=(48-首次ALSFRS-r)/病程[10-11]。

1.3神經(jīng)電生理檢查對所有納入研究的ALS患者、正常對照及腰椎病患者均行常規(guī)神經(jīng)傳導(dǎo)檢查(keypoint workstation)。要求被檢查者放松平臥，肢體皮溫不低于33 ℃。記錄電極置于趾短伸肌，參考電極置于記錄電極遠(yuǎn)端2 cm處，在踝背距記錄電極7.5 cm處刺激并記錄腓總神經(jīng)的CMAP；記錄電極置于踇展肌，參考電極置于第一踇趾關(guān)節(jié)處，在內(nèi)踝距記錄電極9 cm處刺激并記錄脛神經(jīng)的CMAP。刺激電量為波幅不再增高時的電量再增加20%，即達(dá)到超強刺激。CMAP定義為從基線至負(fù)向波波峰的波幅。記錄所有研究對象腓總神經(jīng)和脛神經(jīng)的CMAP波幅及兩者之比。腓總神經(jīng)和脛神經(jīng)的CMAP波幅之比即為分裂比(split leg index, SLI)[12]，即SLI=CMAP腓總神經(jīng)/CMAP脛神經(jīng)。

對脛前肌和腓腸肌進(jìn)行針電極肌電圖檢查，讓患者完全放松，觀察失神經(jīng)電位，靈敏度為每格100 μV，對被檢查肌肉進(jìn)行不同深度，多點檢查，根據(jù)失神經(jīng)電位多少進(jìn)行半定量：0，無失神經(jīng)電位；1，至少在一塊肌肉的兩個不同點檢測到持續(xù)時間超過2～3 s以上的自發(fā)電位發(fā)放；2，至少在一塊肌肉的三個或更多點檢測到中等量自發(fā)電位發(fā)放；3，檢查肌肉的所有點均可以見到很多自發(fā)電位發(fā)放；4，檢查肌肉的所有點均可以見到廣泛的、密集的自發(fā)電位發(fā)放[13]。

1.4統(tǒng)計學(xué)分析SLI值的正態(tài)性檢驗(Kolmogorov-Smirnov檢驗)示P=0.004，即SLI為非正態(tài)性分布的連續(xù)變量，用非參數(shù)檢驗(Kruskal-Wallis檢驗)比較ALS患者、正常對照和腰椎病患者之間SLI的差異，并進(jìn)一步應(yīng)用Wilcoxon檢驗進(jìn)行多重比較?？ǚ綑z驗用于ALS患者脛前肌和腓腸肌失神經(jīng)電位半定量的比較。Spearman相關(guān)用于分析病程、ALSFRS-r評分和疾病進(jìn)展率與SLI的相關(guān)性。ROC曲線用于判定區(qū)分ALS患者和腰椎病患者的最佳SLI界值，并計算其特異性和敏感性。檢驗水準(zhǔn)P=0.05，如進(jìn)行多重比較，校正后的檢驗水準(zhǔn)α′=0.05/[3×(3-1)/2]=0.017。

2 結(jié) 果

2.13組的基本信息性別和年齡在ALS患者、正常對照和腰椎病患者3組間無統(tǒng)計學(xué)差異(χ2=3.97，P=0.137；F=0.326，P=0.722)。88例ALS患者，平均病程為(12.95±8.96)月，平均ASFRS-r評分為37.97±6.16，平均進(jìn)展率為1.11±1.04。ALS患者中8例(9.0%)為延髓起病，47例(53.5%)為頸膨大起病，33例(37.5%)為腰膨大起病。對ALS和腰椎病患者選取有無力癥狀且神經(jīng)電生理檢查異常的脛神經(jīng)和腓總神經(jīng)，ALS患者共126條脛神經(jīng)和腓總神經(jīng)，腰椎病患者共24條脛神經(jīng)和腓總神經(jīng)，正常對照共200條脛神經(jīng)和腓總神經(jīng)。

2.2脛神經(jīng)和腓總神經(jīng)CMAP在ALS患者、正常對照和腰椎病患者3組間的差異脛神經(jīng)和腓總神經(jīng)CMAP在ALS患者、正常對照和腰椎病患者3組間有統(tǒng)計學(xué)差異，脛神經(jīng)CMAP在ALS患者中顯著高于腰椎病患者[脛神經(jīng)CMAPALS=(7.06±3.86)mV，脛神經(jīng)CMAP腰椎病=(3.31±1.72)mV，P<0.001]；腓總神經(jīng)CMAP在ALS和腰椎病患者兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異，但均較正常對照顯著減低(表1)。ALS患者中脛前肌失神經(jīng)電位半定量顯著多于腓腸肌(χ2=61.70，P<0.001，圖1)。

2.3SLI在ALS患者、正常對照和腰椎病患者間的對比Kruskal-Wallis檢驗可見SLI在ALS患者、正常對照和腰椎病患者3組間存在統(tǒng)計學(xué)差異(H=4.571，P=0.001)，多重比較后可見SLI在ALS患者顯著低于正常對照和腰椎病患者，而SLI在正常對照和腰椎病患者兩組間無統(tǒng)計學(xué)差異(圖2)。

2.4SLI與ALS患者臨床指標(biāo)間的關(guān)系A(chǔ)LS患者中SLI在延髓起病、頸膨大起病和腰膨大起病3組間無統(tǒng)計學(xué)差異(P=0.191)；SLI與病程、ALSFRS-r評分和疾病進(jìn)展率均無明顯相關(guān)性(Rs=0.012，P=0.914；Rs=-0.066，P=0.544；Rs=0.07，P=0.58)。

表1脛神經(jīng)和腓總神經(jīng)CMAP波幅在ALS患者、正常對照和腰椎病患者間的差異

圖1脛前肌的失神經(jīng)電位顯著多于腓腸肌

Fig.1 The percentage of positivedenervation potential was higher in tibials anterior muscle than gastrocnemius muscle

圖2SLI在ALS、正常對照和腰椎病患者3組間的比較

Fig.2 The difference of SLI among ALS, nornal controls and lumbar spondylosis

2.5ROC曲線SLI用于鑒別ALS和腰椎病患者時，最大曲線下面積為AUC=0.722，此時SLI=0.634，P=0.001(95%CI=60.9%～83.5%)，Yonden指數(shù)(J)=0.384，敏感性=63.4% (95%CI=44.68%～84.37%)，特異性=75% (95%CI=61.03%～77.69%)，陽性預(yù)測值=88.1%(圖3)。

圖3SLI可用于鑒別ALS和腰椎病的最佳診斷截斷值為0.634

Fig.3 SLI robustly defferentiated ALS and lumbar spondylosis patients, with an optimal diagnositc cut-off value of 0.634

3 討 論

本研究主要分析下肢受累的ALS患者與正常人和腰椎病患者下肢神經(jīng)電生理差異，發(fā)現(xiàn)脛神經(jīng)CMAP和腓總神經(jīng)CMAP波幅在ALS患者、正常人及腰椎病患者3組間存在顯著差異，ALS患者受累下肢的腓總神經(jīng)CMAP波幅減低較脛神經(jīng)CMAP波幅減低更為明顯，這種現(xiàn)象同時也被脛前肌和腓腸肌的半定量針電極肌電圖所證實，即脛前肌的失神經(jīng)電位顯著多于腓腸肌，此種現(xiàn)象稱為分裂腿現(xiàn)象，用腓總神經(jīng)CMAP波幅與脛神經(jīng)CMAP波幅之比即SLI表示。

ALS患者的SLI低于正常對照和腰椎病患者，如圖2所示，表示在下肢受累的ALS患者中腓總神經(jīng)CMAP減低較脛神經(jīng)CMAP減低更為顯著，因此SLI值明顯低于正常對照和腰椎病患者。腰椎病患者SLI與正常對照無顯著差異，表示腰椎病患者脛神經(jīng)和腓總神經(jīng)受累程度基本一致。CMAP波幅具有隨年齡增長而下降的特性，但在本研究中ALS患者、正常及腰椎病患者3組間年齡無統(tǒng)計學(xué)差異，且SLI和年齡之間無明顯相關(guān)性(Rs=0.127，P=0.208)。

根據(jù)EI Escorial的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，需要達(dá)到3個節(jié)段的上運動神經(jīng)元和下運動神經(jīng)元同時受累才可以確診ALS，但很多患者直到去世時都未能達(dá)到這個標(biāo)準(zhǔn)。而ALS目前需要早期診斷，早期治療，才可以延緩病情進(jìn)展。因此，對于早期的ALS患者，我們需要根據(jù)ALS的疾病特征與易誤診的相關(guān)疾病鑒別。目前的研究發(fā)現(xiàn)，分裂腿更常見于下肢受累的ALS患者[12]。本研究提示，SLI可用于ALS和腰椎病患者的鑒別，SLI在ALS患者中明顯減低，根據(jù)Yonden指數(shù)，最佳截斷值為0.634，其敏感性為63.4%特異性為75%，雖然敏感性不算很高，但依據(jù)SLI診斷ALS的準(zhǔn)確率高達(dá)88.1%，在很大程度上減少了對早期患者的誤診。SLI可作為診斷下肢受累ALS的一個簡單神經(jīng)電生理學(xué)指標(biāo)。我們的分析結(jié)果顯示，SLI和ALS患者的病程、ALSFRS-r評分和疾病進(jìn)展率均無相關(guān)性，提示ALS的病程和ALS病情的嚴(yán)重程度與分裂腿現(xiàn)象的出現(xiàn)無關(guān)，說明下肢受累的ALS患者在疾病早期即出現(xiàn)SLI減低，這一臨床特征的發(fā)現(xiàn)進(jìn)一步突出了其診斷效能。

關(guān)于分裂腿現(xiàn)象的機(jī)理目前還不甚明確，參考分裂手的機(jī)制，我們推測：①人類使用脛前肌和趾短伸肌的機(jī)會明顯多于踇展肌和腓腸肌，導(dǎo)致更多的氧化應(yīng)激和代謝需求；②ALS患者脊髓前角的退行性病變模式是隨機(jī)的，脛前肌和趾短伸肌的皮質(zhì)運動神經(jīng)元代表區(qū)域可能大于腓腸肌和踇展肌。因此，脛前肌和趾短伸肌與運動神經(jīng)元的皮質(zhì)脊髓束連接比踇展肌和腓腸肌更為廣泛，這可能導(dǎo)致脛前肌和趾短伸肌的脊髓運動神經(jīng)元存在更顯著的谷氨酸興奮毒性[4]。關(guān)于分裂腿現(xiàn)象的文獻(xiàn)報道很少，目前僅查找到1篇相關(guān)文獻(xiàn)，SIMON等[12]分析了52例ALS患者，認(rèn)為趾屈肌即腓腸肌的CMAP波幅減低較背屈肌即脛前肌的CMAP波幅減低顯著，此對分裂腿的定義與我們的研究結(jié)論相反，可能與該研究病例數(shù)較少且無正常對照或病例對照有關(guān)，因此，對分裂腿現(xiàn)象的研究還需大量臨床試驗進(jìn)一步分析。

本研究的局限性在于腰椎病患者例數(shù)較少，我們將在后續(xù)的工作中繼續(xù)觀察這一現(xiàn)象，收集腰椎病患者，用更多的數(shù)據(jù)說明SLI可用于ALS和腰椎病患者的鑒別，為ALS的早期診斷提供依據(jù)，減少誤診和漏診。