銅鹽催化氧氣氧化多組分串聯(lián)反應(yīng)合成多取代喹啉衍生物

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(許昌學(xué)院 化學(xué)化工學(xué)院，河南 許昌461000)

氮雜環(huán)普遍存在于有機分子中，常見于活性天然產(chǎn)物和藥物分子中.其中，2-羧基喹啉因具有獨特的藥理活性而得到廣泛關(guān)注，因此發(fā)展其新的合成方法是有機化學(xué)研究的重要內(nèi)容之一[1-4].眾所周知，自1959年Ugi等人報道四組分反應(yīng)合成寡肽類物質(zhì)以來，多組分反應(yīng)因其良好的原子經(jīng)濟性和環(huán)境友好性等特征而成為有機合成的研究熱點之一[5].經(jīng)過多年發(fā)展，多組分反應(yīng)在構(gòu)建氮雜環(huán)方面取得了一些重大進(jìn)展，如構(gòu)建二氫吡啶結(jié)構(gòu)的Hantzsch反應(yīng)，構(gòu)建咪唑環(huán)的Radziszewski反應(yīng)以及構(gòu)建二氫嘧啶酮的Biginelli反應(yīng)[6-7].然而關(guān)于多組分反應(yīng)合成喹啉結(jié)構(gòu)的研究還鮮有報道.現(xiàn)本文以一種在三氟甲基磺酸銅催化下，以氧氣為氧化劑，取代苯胺、乙醛酸乙酯、簡單烯烴三者之間發(fā)生串聯(lián)的Povarov-芳構(gòu)化反應(yīng)構(gòu)建取代喹啉的研究[8].該方法具有操作簡便、官能團(tuán)兼容性好、綠色環(huán)保等優(yōu)點.

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

循環(huán)水式多用真空泵，SHB-III型，鄭州長城科工貿(mào)有限公司；旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器，RE52-99型，上海亞榮生化儀器廠；紫外燈，WFH-204B型，杭州齊威儀器有限公司；旋片式真空泵，2XZ型，鄭州長城科工貿(mào)有限公司；電熱鼓風(fēng)干燥箱，101-0型，上海一恒；磁力攪拌器，C-MAG HS7型，德國IKA；分析電子天平，AUY220型，日本島津；核磁共振波譜儀，Advance 400MHz型，Bruker.

取代苯胺、乙醛酸乙酯、取代苯乙烯均為AR，安耐吉試劑；三氟甲基磺酸銅、N-羥基丁二酰亞胺均為AR，北京伊諾凱試劑有限公司；高純氧氣，99.99%，許昌電廠制氧廠；無水硫酸鎂、無水硫酸鈉、石油醚、乙酸乙酯、二氯甲烷均為AR，探索平臺.

1.2 取代喹啉的合成步驟

將取代苯胺(0.2 mmol, 1.0 eq)置于含有磁力轉(zhuǎn)子的10 mL圓底燒瓶中，先后加入無水1,2-二氯乙烷(2.0 mL)、乙醛酸乙酯(0.2 mmol, 1.0 eq)和事先干燥好的無水硫酸鎂(30 mg)，在氮氣保護(hù)下，室溫攪拌1 h；然后加入取代苯乙烯(0.4 mmol, 2.0 eq)、三氟甲基磺酸銅(0.04 mmol, 0.2 eq)、N-羥基丁二酰亞胺(0.04 mmol, 0.2 eq)，在氧氣環(huán)境下于60 ℃反應(yīng)過夜.反應(yīng)結(jié)束后，直接柱色譜分離得到白色至淡黃色固體.

2 結(jié)果與討論

2.1 多組分反應(yīng)合成取代喹啉條件篩選

我們選擇對甲苯胺、乙醛酸乙酯和苯乙烯作為反應(yīng)模型底物，對銅鹽催化劑、氧化劑、添加劑、反應(yīng)溶劑、反應(yīng)溫度等條件進(jìn)行篩選，確立最佳反應(yīng)條件，其反應(yīng)方程式見圖1.

圖1 多組分反應(yīng)模型方程式

2.1.1 銅鹽催化劑的篩選

我們對銅鹽、鐵鹽及鹽酸等催化劑進(jìn)行了篩選，結(jié)果顯示銅鹽為最好的催化劑，結(jié)果如下，多種一價和二價銅鹽都可催化反應(yīng)進(jìn)行，其中三氟甲基磺酸銅是最有效的催化劑，反應(yīng)產(chǎn)率為65%.我們推測，在反應(yīng)中二價銅被還原為一價銅并生成三氟甲烷磺酸而發(fā)揮催化作用，其數(shù)據(jù)見表1所示.

表1 催化劑對反應(yīng)的影響

2.1.2 溶劑對反應(yīng)的影響

對反應(yīng)溶劑進(jìn)行篩選，結(jié)果顯示甲苯(PhMe)、乙腈(CH3CN)、氯仿(CHCl3)、四氫呋喃(THF)、乙醚(Et2O)、二氯甲烷(DCM)等多種溶劑均可獲得目標(biāo)產(chǎn)物，其中1,2-二氯乙烷(DCE)為最好的反應(yīng)溶劑，其反應(yīng)產(chǎn)率可達(dá)85%，具體數(shù)值見表2所示.

表2 溶劑對反應(yīng)的影響

2.1.3 氧化劑對反應(yīng)的影響

氧化劑對于反應(yīng)的芳構(gòu)化過程有著重要影響，氧化能力過弱或過強都不利于反應(yīng)的順利進(jìn)行.結(jié)果表明，2,3-二氯-5,6-二氰基-1,4-苯醌(DDQ)、叔丁基過氧化氫(TBHP)、氧氣(O2)等非金屬單電子氧化劑都可以獲得產(chǎn)物.當(dāng)加入N-羥基丁二酰亞胺后(NHPI)后，可有效增強O2的氧化能力，反應(yīng)產(chǎn)率可提高到85%；硝酸鈰銨(CAN)、活性二氧化錳(MnO2)等金屬氧化劑則不能實現(xiàn)反應(yīng)，具體情況見表3所示.

表3 氧化劑對反應(yīng)的影響

2.1.4 溫度對反應(yīng)的影響

溫度對反應(yīng)活性有重要影響，0 ℃時不能發(fā)生反應(yīng).隨著溫度升高，反應(yīng)收率逐漸提高，結(jié)果顯示60 ℃為最佳反應(yīng)溫度，反應(yīng)收率可達(dá)85%，我們推測這是因為隨著溫度升高，氧氣的氧化能力增加所致；而溫度過高時，反應(yīng)活性過高導(dǎo)致副反應(yīng)出現(xiàn)，最終反應(yīng)體系比較混亂，產(chǎn)率又有所下降，其數(shù)據(jù)見表4所示.

表4 溫度對反應(yīng)的影響

經(jīng)過對催化劑、反應(yīng)溶劑、氧化劑、反應(yīng)溫度的篩選， “多組分一鍋合成”取代喹啉的最優(yōu)條件是：三氟甲基磺酸銅為催化劑(0.2 eq)，DCE為最佳反應(yīng)溶劑，NHPI/O2為氧化劑，最優(yōu)反應(yīng)溫度為60 ℃，反應(yīng)攪拌過夜.

2.2 三組份反應(yīng)的底物擴展

在得到最優(yōu)的反應(yīng)條件后，我們對取代苯胺、乙醛酸酯、烯烴的適用范圍進(jìn)行考察，得到了一系列多取代喹啉衍生物，結(jié)果見圖2所示.

圖2 多組分串聯(lián)反應(yīng)的底物適用性

我們首先對取代苯胺的適用范圍進(jìn)行了探討，無論是帶有給電子基還是吸電子基，反應(yīng)都可順利進(jìn)行，由于吸電子基的引入降低了反應(yīng)活性，導(dǎo)致產(chǎn)率會有一定程度的下降(4a-4d).接著我們對乙醛酸酯的烷基部分進(jìn)行考察，除了簡單的鏈狀烷基外，烯烴、芐基、苯環(huán)等多種官能團(tuán)均有較好的耐受性，同時苯環(huán)的大位阻效應(yīng)還會導(dǎo)致產(chǎn)率明顯降低(4e-4h).最后對烯烴進(jìn)行擴展，我們考察了多種4-取代的苯乙烯，結(jié)果表明，4-位取代基對反應(yīng)產(chǎn)率影響不大，反應(yīng)體系對多種取代基均有較好的兼容性(4i-4l).

2.3 8-氨基喹啉酰胺C-5位硝基化反應(yīng)機理

根據(jù)實驗現(xiàn)象和已報道的文獻(xiàn)，我們推測反應(yīng)歷經(jīng)如下機理，見圖3.首先，取代苯胺和乙醛酸酯發(fā)生縮合反應(yīng)生成亞胺酯中間體5，中間體5在路易斯酸三氟甲基磺酸銅的活化下和烯烴發(fā)生C-C偶聯(lián)生成四氫喹啉產(chǎn)物6.同時，NHPI和O2反應(yīng)生成氧自由基氧化物PINO，化合物6在PINO的作用下進(jìn)行芳構(gòu)化得到最終產(chǎn)物4.

圖3 推測的反應(yīng)機理

3 結(jié)論

以NHPI 為共催化劑，在溫和條件下建立了銅鹽催化、氧氣氧化的三組份環(huán)化-芳構(gòu)化串聯(lián)反應(yīng)，實現(xiàn)了多取代喹啉的高效簡便合成.體系具有良好的官能團(tuán)兼容性和較寬的底物適用范圍，反應(yīng)的副產(chǎn)物為無污染的水分子，原子利用率高、原料廉價易得、操作簡便，為喹啉類生物堿的合成提供了一種高效、綠色制備方法.