慢性乙型肝炎以及肝硬化患者腸道菌群關系研究

李文旭

摘 要：我國屬于HBV感染高流行區(qū)，約有 1.3億人為HBsAg攜帶者。雖然一些口服抗病毒藥以及干擾素在臨床上已得到廣泛應用，但是慢性乙型肝炎（CHB）發(fā)展為肝硬化、重型肝炎的趨勢仍未得到有效地遏制。同時肝功能損害導致對內毒素的清除功能下降，膽汁和膽酸分泌減少，腸道微生物的代謝受到影響；再加上宿主防御能力降低等多種因素共同作用，最終導致腸腔內環(huán)境發(fā)生改變，即腸道菌群失調。

關鍵詞：乙型肝炎；肝硬化；腸道；菌群

一、慢性乙型肝炎以及肝硬化基本數(shù)據(jù)描述

據(jù)統(tǒng)計，大約有 10%-20%的慢性乙型肝炎 5 年后會發(fā)展為肝硬化，20%-23%的肝硬化可發(fā)展為失代償期肝硬化。肝炎后肝硬化是一種臨床常見的，由病毒性肝炎引起的慢性、進行性、彌漫性肝臟組織纖維性病變。其病理學標志是瘢痕組織替代了正常的肝臟軟組織，形成假小葉，進而出現(xiàn)門脈高壓，血流無法正常通過肝臟組織，導致胃腸道淤血和組織水腫，胃腸蠕動減慢，腸道通透性增加；

二、肝病與腸道分型之間的關系探討

人體正常的腸道微生物群落主要由細菌、古菌和真核生物等構成，平均重量約 1.5kg，是人體自身細胞數(shù)目的0.05 倍。2011 年以ArumugamM為首的研究小組對22 名志愿者的腸道微生物宏基因組進行測序比對，發(fā)現(xiàn)人體腸道中的微生物并非隨機組合，而是可以分為擬桿菌屬、普雷沃菌屬和瘤胃球菌屬 3 個腸型，并且這些腸型與宿主的年齡、性別、種族、體重指數(shù)以及地域環(huán)境無關。1 類腸型富含擬桿菌屬（22%—39%），擅長分解碳水化合物，抵抗肥胖；2 類腸型富含普雷沃氏菌屬（6%—36%）但擬桿菌屬數(shù)目減少（2%—17%），普雷沃氏菌屬能協(xié)同肌動蛋白降解腸道粘膜層的糖蛋白，增加腸道疼痛感；3 類腸型瘤胃球菌屬數(shù)目較多（0.1%—6.5%）而擬桿菌屬和普雷沃氏菌屬含量減少，其中瘤胃球菌屬有助于細胞吸收糖分而使體重增加。腸道分型概念提出以后，不少研究者試著找出疾病與腸道分型之間的關聯(lián)，以便于篩選和預防某種疾病，最大限度地控制疾病的發(fā)生發(fā)展。近年來，國內外有不少研究報道，慢性乙型肝炎以及肝硬化患者的腸道內存在不同程度的菌群失調，其菌群多樣性也常常降低。但究竟是哪種腸道微生物在慢性肝病發(fā)生發(fā)展中起著關鍵作用，其作用機制又有什么規(guī)律，目前仍不明確。采用熒光定量PCR法檢測 正常人、慢性乙型肝炎以及肝炎后肝硬化患者的常見腸道菌群，旨在闡明腸道菌群在肝病發(fā)展中所起的作用；并且比較三組人群擬桿菌屬、普雷沃菌屬以及瘤胃球菌屬含量，初步推測慢性肝病患者的腸道分型，為進一步從基因組水平探討慢性肝病與腸道分型之間的關系奠定理論基礎。

三、慢性乙型肝炎以及肝硬化患者的肝臟功能受損對腸道的影響

人體腸道內寄居著數(shù)以億計的微生物，它們在能量代謝、屏障保護、營養(yǎng)物質消化吸收以及免疫調節(jié)等方面發(fā)揮著至關重要的作用，一旦宿主與腸道微生物之間微妙的穩(wěn)態(tài)關系被打破，致使腸道菌群失調、紊亂甚至移位，就會誘發(fā)多種疾病，例如肥胖、炎癥性腸病、腸道腫瘤等。肝臟與腸道有著共同的胚胎學起源，二者在解剖和生物學功能上密切相關、相互影響，構成“腸-肝軸”。越來越多的研究 表明，慢性乙型肝炎以及肝硬化患者的肝臟功能受損后，可通過“腸一肝軸”改變膽汁分泌和減少腸道蠕動，導致腸道黏膜的破壞、腸道菌群失調和移位，進而引起細菌感染，甚至激發(fā)全身炎癥反應，影響機體血流狀態(tài)，誘發(fā)肝性腦病、肝腎綜合征、自發(fā)性腹膜炎等并發(fā)癥的發(fā)生發(fā)展。因此為有效救治慢性肝病患者，進一步揭示其發(fā)生發(fā)展的規(guī)律和機制，探索適當?shù)母深A和治療措施顯得尤為迫切。本研究采用熒光定量PCR法對 9 種腸道代表菌群進行定量檢測，發(fā)現(xiàn)慢性乙型肝炎以及肝硬化患者體內存在不同程度的菌群失調，表現(xiàn)為雙歧桿菌、乳酸桿菌、擬桿菌屬以及瘤胃球菌屬含量明顯減少；腸桿菌科細菌、腸球菌、梭菌屬、白色念珠菌以及普雷沃氏菌含量明顯增加，這與國內外有關文獻報道相符合。

四、菌落的影響研究

雙歧桿菌和乳酸桿菌屬腸共生菌，緊貼于腸道黏膜表面并與黏膜上皮細胞粘連形成膜菌群，它們能夠酸化腸道內環(huán)境，抑制腐敗菌和病原菌的生長，保護腸屏障，減少內毒素進入血液；產生醋酸、丁酸和乳酸等有機酸刺激腸道蠕動，促進排便，防止便秘；合成人體需要的維生素和氨基酸，刺激人體免疫系統(tǒng)，分解致癌物質，減少結腸癌的發(fā)生。由此可見，慢性乙型肝炎以及肝硬化患者體內雙歧桿菌和乳酸桿菌的減少使得腸屏障保護能力減弱，有害細菌大量繁殖，無形中增加了腸道感染的可能性。擬桿菌屬在正常情況下屬于腸道優(yōu)勢菌群，具有發(fā)酵碳水化合物，參與多糖、膽汁酸和類固醇代謝，維持腸道正常生理等諸多功能，對于維系人體自身健康具有重要意義。

肝硬化患者腸道微生物基因注釋到膽汁酸代謝通路的基因相對豐度顯著減少，并且擬桿菌屬含量也大大減少。這提示擬桿菌屬和BSHs（膽酸鹽水解酶）具有相互依存的關系：擬桿菌屬產生BSHs，初級膽汁酸經BSHs分解為次級膽汁酸，而BSHs介導的解離和脫輕基作用為擬桿菌屬提供碳源、氮源和能量來源。由此可見，肝硬化患者體內擬桿菌屬的減少可能會導致膽汁酸代謝失衡。

擬桿菌屬可以抑制一些具有較高易位潛能的物種的生長，而它們的選擇性減少會促進一些細菌的易位。腸球菌屬和腸桿菌科細菌通常在人體的空腸部位分離得到，卻在肝硬化患者的結腸內顯著增加，可能是擬桿菌屬的減少促使它們發(fā)生細菌易位。

參考文獻

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（作者單位：齊齊哈爾工程學院護理學專業(yè)）