胰島素劑型研究進展

劉容 楊佩月 張倩

摘 要：胰島素是用于治療糖尿病的蛋白質激素，存在不宜口服，患者順應性差以及可能會引發(fā)低血糖等問題。本文結合近年來胰島素劑型研究進展概況和臨床運用情況，對其發(fā)展方向作了初步探討。

關鍵字：胰島素；劑型

多次皮下注射胰島素，患者順應性低，且難以在體內模擬出24 h血糖接近正常[1]。近年來，胰島素劑型的發(fā)展大多著力于控制胰島素在體內釋放和改進給藥途徑兩大方面。

一、注射型胰島素新劑型的研究

（一）胰島素類似物

通過基因重組技術改變胰島素中的部分氨基酸結構，使其具有速、短、中、長效降血糖的不同效果[2]。

速效胰島素起效快、作用時間短，可有效預防餐后高血糖，常與長效胰島素聯(lián)用，可更好地維持血糖穩(wěn)定。短效胰島素半衰期短，血糖波動大，易出現(xiàn)夜間低血糖，限制其在臨床上的應用[3]。中效胰島素可用于夜間和空腹時胰島素分泌不足，也可拮抗清晨高血糖。長效胰島素可減少注射次數(shù)和血糖值的波動范圍。預混胰島素將作用時間不同的胰島素按不同比例混合，速效、短效成分用于控制餐后血糖，中效、長效成分主要替代基礎胰島素分泌，夜間及嚴重低血糖時間顯著減少[4]。

（二）胰島素注射筆和胰島素泵

胰島素筆將胰島素和注射器合二為一，方便患者完成注射過程[5]，并可減輕疼痛。胰島素泵模擬生理狀態(tài)下胰島素的分泌方式，是調控血糖、控制病情、防止或減緩并發(fā)癥發(fā)生的最佳治療方法[6]，但可能會發(fā)生漏注、脫針、胰島素泵受損等問題影響治療效果。

（三）閉路智能胰島素載藥體系

該載藥體系實現(xiàn)了從血糖檢測到胰島素釋放再到血糖檢測的閉回路，集血糖檢測與胰島素智能釋放于一體[7]，使胰島素根據(jù)體內血糖高低釋放，避免低血糖等不良反應，并可減少皮下注射的次數(shù)，但胰島素劑量較大易引起內分泌系統(tǒng)紊亂。

二、非注射型胰島素新劑型的研究

（一）口服胰島素

胰島素口服制劑給藥方便、無痛。口服胰島素遞送系統(tǒng)成為研究熱點，Biocon 公司采用雙親聚合物化學修飾胰島素技術研發(fā)的口服胰島素產(chǎn)品IN-105正在進行III 期臨床研究。Eli Lilly and Company公司采用抑制胰島素酶解技術研發(fā)的產(chǎn)品AI-401正在進行III 期臨床研究。Diasome Pharmaceuticals， Inc.公司采用脂質體包裹胰島素技術研發(fā)的Oral HDV Insulin正在進行III 期臨床研究。

（二）鼻腔或肺部給藥

鼻粘膜的有效吸收面積大，且經(jīng)毛細血管吸收可避免首過效應，提高生物利用度。肺泡的面積大，通透性好，蛋白酶活性較胃腸道低，可提高胰島素的吸收[8]。鼻粘膜的吸收劑量有限，開發(fā)鼻粘膜助滲劑是目前的研究熱點[9]。

（三）經(jīng)皮膚給藥

突破皮膚中角質層的物理屏障，提高皮膚的滲透性是經(jīng)皮給藥的難題，常聯(lián)用兩種或兩種以上促滲方法。王美玲[10]的研究結果表明糖尿病大鼠皮膚對胰島素的滲透性增加，糖尿病大鼠皮膚組胰島素溶液在36h的累積透皮量是經(jīng)正常皮膚組的3.2倍。

結語：

胰島素類似物聯(lián)合使用可減少毒副作用并可模擬人體胰島素分泌曲線。胰島素筆、胰島素泵提高了注射胰島素使用的順應性。另外，口服、鼻吸、肺吸以及經(jīng)皮吸收等新途徑的研究也將促進胰島素的發(fā)展。

參考文獻：

[1] Jennings AM，Lewis KS，Murdoch S，et al. Randomized trial comparing continuous subcutaneous insulin infusion and conventional insulin therapy in type Ⅱdiabetic patients poorly controlled with sulfonylureas. Diabetes Care，1991，14： 738-744.

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[3] 原海娟，胰島素及其類似物的研究進展，生物醫(yī)藥，2015，06，0157.

[4] 李春援，胰島素及其類似物的研究進展，中國醫(yī)療前沿，2007，11，85-86.

[5] Henry Howard Goldstein. Pen devices to improve patient adherence with insulin therapy in type 2 diabetes[J]. Postgraduate Medicine，2008，120（ 3） ： 172-179.

[6] 楊艷，楊莉琴，劉言，等. 722實時動態(tài)胰島素泵血糖監(jiān)測系統(tǒng)在臨床中的應用[J]. 現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生，2015，31（增 2）：61-63.

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（b） Zhang， Y. Q.； Yu， J. C.； Shen， Q. D.； Gu， Z. Prog. Chem. 2015， 27， 11 （in Chinese）. （張宇琪， 俞計成， 沈群東， 顧臻， 化學進展， 2015， 27， 11.）

[8] 沈贊聰， 張強， 魏樹禮.胰島素肺部給藥對大鼠的降血糖作用.藥學學報， 1999， 34：631-634 .

[9] 李德強， 趙伯欽， 張南雁， 等.肺吸入胰島素氣霧劑對實驗性糖尿病大鼠的治療作用.西安醫(yī)科大學學報， 2000 ，21 ：439-441 .

[10] 王美玲. 駐極體促進胰島素經(jīng)皮吸收及其機制的研究[D].上海：第二軍醫(yī)大學，2015.

作者簡介：劉容，女，出生于（1997-03-01），籍貫：四川綿陽，單位：鄭州大學，學歷：本科。楊佩月，女，出生于（1998-02-12），籍貫：陜西省，單位：鄭州大學，學歷：本科。張倩，女，出生于（1996-70-21），籍貫：四川綿陽，單位：鄭州大學，學歷：本科。