青島市麻疹免疫前后傳染率分析

方海旭，陳 佶，趙繼軍

(青島大學(xué)復(fù)雜性科學(xué)研究所，山東 青島 266071)

0 引言

麻疹是由麻疹病毒(Measles Virus, MV)引起的急性呼吸道傳染病，通過(guò)空氣和直接接觸傳播[1]。麻疹的流行嚴(yán)重危害人類(lèi)健康，對(duì)它的控制與消除過(guò)程也產(chǎn)生了較大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。根據(jù)世界衛(wèi)生組織(WHO)的定義，麻疹的消除(Elimination)指一個(gè)區(qū)域連續(xù)12個(gè)月以上阻斷了麻疹在該區(qū)域的傳播，麻疹的根除指所有WHO區(qū)域?qū)崿F(xiàn)了麻疹的消除[2]。根據(jù)美洲麻疹消除的經(jīng)驗(yàn)，世界衛(wèi)生組織(WHO)將麻疹列為能夠根除的傳染病，目前的目標(biāo)是到2020年在至少5個(gè)WHO區(qū)域消除麻疹[3]。中國(guó)于1965年開(kāi)始使用麻疹疫苗，1979年開(kāi)始進(jìn)入計(jì)劃免疫管理階段，從20世紀(jì)70年代開(kāi)始麻疹發(fā)病率有了大幅下降。盡管中國(guó)麻疹的免疫率在近十幾年已達(dá)到了相當(dāng)高的水平(99%)，但仍是全球報(bào)告發(fā)病數(shù)最多的幾個(gè)國(guó)家之一，僅2016年全國(guó)麻疹發(fā)病數(shù)達(dá)到24 820例[4]。目前，對(duì)中國(guó)這種有高免疫率但仍沒(méi)有消除麻疹的情況產(chǎn)生的原因，并沒(méi)有清晰明確的解釋，這說(shuō)明對(duì)中國(guó)麻疹動(dòng)態(tài)傳播的認(rèn)識(shí)仍然有限。

中國(guó)對(duì)麻疹的研究一般集中在流行病學(xué)、病毒學(xué)、血清學(xué)等方面[5-7]。有較少的發(fā)病數(shù)周期性的研究，僅限于氣候和環(huán)境因素與發(fā)病數(shù)在統(tǒng)計(jì)上的相關(guān)性分析[8]。麻疹在中國(guó)的傳播動(dòng)態(tài)，包括傳染率及其季節(jié)性，則極少有文獻(xiàn)研究。

麻疹是兒童易感病中被研究最廣的疾病，被視為研究?jī)和赘胁鞑?dòng)態(tài)的典范。對(duì)歐美國(guó)家麻疹的動(dòng)態(tài)傳播特性的研究解釋了麻疹發(fā)病數(shù)在這些國(guó)家2-3年周期性形成的原因，揭示了免疫對(duì)麻疹傳播動(dòng)態(tài)的影響以及對(duì)發(fā)病人群年齡結(jié)構(gòu)的影響[9-11]，從而控制策略得到了相應(yīng)的調(diào)整。傳染率(transmission rate，記為β)是傳染病傳播特性中的一個(gè)重要參數(shù)[12]，是單位時(shí)間一個(gè)感染者有效傳染易感者的率。一般來(lái)說(shuō)，傳染率隨時(shí)間變化，變化的幅度稱為傳染率的季節(jié)性。對(duì)歐美國(guó)家的麻疹的研究發(fā)現(xiàn)，免疫實(shí)施前的麻疹發(fā)病數(shù)2-3年的周期性由其傳染率的季節(jié)性、傳染率的均值和易感者人數(shù)決定[13]；免疫實(shí)施后，免疫以及出生率的下降導(dǎo)致的易感者人數(shù)的減少使發(fā)病數(shù)周期延長(zhǎng)至3-5年。與歐美國(guó)家不同的是，中國(guó)麻疹的報(bào)告發(fā)病數(shù)在免疫前、免疫后均具有年周期性，說(shuō)明中國(guó)麻疹免疫實(shí)施前和實(shí)施后的動(dòng)態(tài)傳播特性與歐美甚至非洲國(guó)家的有很大不同。體現(xiàn)在傳染率及其季節(jié)性上，中國(guó)麻疹的傳播動(dòng)態(tài)到底是怎樣的，免疫實(shí)施后麻疹的傳播動(dòng)態(tài)是否發(fā)生了改變，這些問(wèn)題需要深入的研究。

本文將以青島市為例，分析麻疹在實(shí)施免疫前和實(shí)施后的傳染率以及傳染率的季節(jié)性。青島市地處山東半島東南部沿海，人口較為密集。截至2016年末，青島常住總?cè)丝谶_(dá)920.4萬(wàn)人。與全國(guó)情況類(lèi)似，青島市麻疹在免疫前后發(fā)病數(shù)均具有年周期性。本文將分析麻疹在青島的傳播季節(jié)性幅度，分析傳染率季節(jié)性在免疫后是否有所改變。分析結(jié)果將有助于了解麻疹在中國(guó)的動(dòng)態(tài)傳播特性，理解發(fā)病數(shù)年周期性產(chǎn)生的原因，并且可以根據(jù)傳染率季節(jié)性規(guī)律來(lái)制定相應(yīng)的麻疹消除計(jì)劃，例如在傳染率相對(duì)較低的月份，加強(qiáng)免疫力度和防控措施。

1 數(shù)據(jù)與方法

1.1 數(shù)據(jù)來(lái)源

從青島市疾病控制中心(www.qdcdc.org)獲得青島市1951-2014年的麻疹發(fā)病數(shù)的月報(bào)告數(shù)據(jù)，從1993年出版的青島市統(tǒng)計(jì)年鑒[14]獲得1951-1992年青島市出生率，從青島市統(tǒng)計(jì)信息網(wǎng)(www.stats-qd.gov.cn)獲得青島市1951-2014年的總?cè)丝跀?shù)及1993-2014年青島市出生率。中國(guó)學(xué)生每年寒暑假時(shí)間的安排變動(dòng)不大，暑假一般于7月初開(kāi)始到8月末結(jié)束，時(shí)長(zhǎng)為一個(gè)半月至兩個(gè)月；而寒假一般于1月中旬開(kāi)始到2月中旬結(jié)束，時(shí)長(zhǎng)為一個(gè)月。

1.2 麻疹傳播TSIR模型

使用Time Series Susceptible Infected Recovered (TSIR)模型分析青島市麻疹動(dòng)態(tài)傳染率，模型中考慮免疫覆蓋率和母體免疫。

TSIR模型僅考慮易感者、感染者所占人口的比例的變化，因而假設(shè)免疫力沒(méi)有衰減。在單位時(shí)間t，記易感者所占比例為S(t)、感染者所占比例為I(t)?？紤]時(shí)間步長(zhǎng)為傳染間隔[15]，傳染間隔是初始病例和次生病例臨床發(fā)病之間的時(shí)間長(zhǎng)度。麻疹潛伏期平均10天左右，病程平均17天左右，所以假設(shè)時(shí)間步長(zhǎng)為1個(gè)月[16]，則在t+1時(shí)刻，易感者比例和實(shí)際感染者比例可表達(dá)為

S(t+1)=S(t)+(1-c)B(t-d)-I(t+1)

(1)

I(t+1)=β(t)Iα(t)S(t)

(2)

其中，c為免疫覆蓋率，嬰兒成功接種疫苗后，具有了免疫力而進(jìn)入到恢復(fù)者倉(cāng)室，未免疫(1-c)比例的嬰兒進(jìn)入易感者倉(cāng)室。免疫實(shí)施前，即1964年前，c=0，而2000-2014年免疫率已達(dá)較高水平，我們將選取不同的c值來(lái)分析免疫率對(duì)參數(shù)估計(jì)的影響。B(t-d)為t-d時(shí)刻的出生率，d為新生兒從母體獲得的被動(dòng)免疫的時(shí)長(zhǎng)[17]，這里假設(shè)為6個(gè)月，因此出生率B(t-d)為t時(shí)刻半年前的出生率；β(t)是隨時(shí)間變化的傳染率；α(0<α<1)為接觸過(guò)程中人群的混合程度[11,18]，當(dāng)α=1，表示接觸是均勻混合的。當(dāng)α<1，表示接觸是不均勻混合的。由于感染麻疹后僅有部分人有癥狀并被診斷，進(jìn)入監(jiān)測(cè)系統(tǒng)的報(bào)告發(fā)病數(shù)僅占實(shí)際發(fā)病數(shù)一定的比例，稱為報(bào)告率[19-20]，記為ρ，ρ=Ir(t+1)/I(t+1)，Ir(t+1)為報(bào)告發(fā)病數(shù)占人口的比例。將該式代入到公式(1)并對(duì)式(1)進(jìn)行不同t值的累加，得：

(3)

(4)

下面估計(jì)傳染率β和參數(shù)α。將式(2)兩邊取對(duì)數(shù)，

lnI(t+1)=lnβ(t)+αlnI(t)+ln(S(t))

(5)

(6)

忽略式(6)中的高階項(xiàng)，代入式(5)中，

(7)

假設(shè)傳染率β(t)每年變化的模式相同，即每年的同一個(gè)月β(t)相同，因此β(t)=β(t)mod12。傳染率β(t)、參數(shù)α可以通過(guò)線性回歸模型(7)估算出。估計(jì)出的β(t)mod12是12個(gè)月的不同值的傳染率。

傳染率可表達(dá)為其均值和季節(jié)性：

β(t)=β0(1+β1)

(8)

其中，β0為傳染率均值，β1為傳染率季節(jié)性。在t時(shí)刻傳染率季節(jié)性可計(jì)算為：

β1(t)=(β(t)-β0)/β0

(9)

2 結(jié)果

2.1 青島市麻疹報(bào)告發(fā)病數(shù)

圖1 青島市1951-2014年麻疹報(bào)告發(fā)病數(shù)及出生率Fig.1 Reported measles cases and birth rate in Qingdao during 1951-2014

麻疹在中國(guó)的流行可以分多個(gè)階段，在不同流行階段其發(fā)病數(shù)均具有周期性。1965年之前是我國(guó)麻疹自然流行階段[21]，這個(gè)階段發(fā)病率高，發(fā)病高峰主要在冬春季，流行持續(xù)時(shí)間長(zhǎng)。1965年開(kāi)始使用麻疹疫苗后，發(fā)病高峰隨時(shí)間逐漸后移，持續(xù)時(shí)間逐漸縮短。即使近幾年疫苗接種率已達(dá)到很高水平，但發(fā)病數(shù)年周期性依然顯著。

青島市麻疹發(fā)病數(shù)周期性與全國(guó)發(fā)病數(shù)周期性特征相似，免疫實(shí)施前后均具有明顯的年周期性(見(jiàn)圖1)。青島市的出生率在1970年之前較高，之后明顯下降，21世紀(jì)以來(lái)一直在10‰左右。

分別選取了1951-1964年和2000-2014年兩個(gè)階段的青島市麻疹月發(fā)病數(shù)進(jìn)行傳染率分析。1951-1964年，麻疹呈現(xiàn)自然流行狀態(tài)，疫情嚴(yán)重，發(fā)病人數(shù)較多，發(fā)病高峰時(shí)間較長(zhǎng)，多集中在12月份到第二年5月份左右，8-10月為每年發(fā)病數(shù)最低的階段(見(jiàn)圖2a)。2000-2014年，麻疹免疫水平高，麻疹流行受到免疫控制的干擾，麻疹疫情已下降到較低水平，發(fā)病高峰多集中在3-6月左右，發(fā)病數(shù)峰值持續(xù)時(shí)間相對(duì)縮短，發(fā)病數(shù)從8月份到第二年2月份維持在較低水平(見(jiàn)圖2b)。

c和d為選用免疫覆蓋率為99.5%時(shí)估計(jì)的結(jié)果，圖中藍(lán)色陰影為上下95%置信區(qū)間所包括范圍。圖2 青島市1951-1964年、2000-2014年麻疹發(fā)病數(shù)年周期性及傳染率Fig.2 Seasonality pattern of reported cases and transmission rates in Qingdao during 1951-1964 and 2000-2014

2.2 青島市麻疹傳染率季節(jié)性

表1 1951-1964年與2000-2014年青島麻疹傳染率的參數(shù)估計(jì)Tab.1 Estimation of measles transmission rate in Qingdao in 1951-1964 and 2000-2014

注：c=99.5%。

免疫后，青島市麻疹的高發(fā)病數(shù)主要發(fā)生在3-5月，傳染率峰值在2月，早于發(fā)病數(shù)峰值1-3個(gè)月，這與歐美、非洲等國(guó)家兒童易感病的傳染率與發(fā)病數(shù)峰值關(guān)系的情況類(lèi)似[22-23]。免疫前，發(fā)病高峰分布在12月至5月，這主要是因?yàn)檫@個(gè)階段出生率大幅波動(dòng)導(dǎo)致易感者人數(shù)的大幅變化，從而導(dǎo)致發(fā)病高峰在時(shí)間上的波動(dòng)。這個(gè)階段的傳染率峰值平均早于發(fā)病數(shù)峰值2.5個(gè)月。

免疫實(shí)施后，青島市麻疹傳染率季節(jié)性峰值比免疫實(shí)施前后移了兩個(gè)月(見(jiàn)圖3a、b)。傳染率實(shí)際上由人群接觸率決定[13]。傳染率季節(jié)性峰值后移現(xiàn)象說(shuō)明，中國(guó)每年人群接觸率的高峰從1964年以前的冬季12月室內(nèi)接觸改變?yōu)?月份春節(jié)前后的人群聚集。30多年前中國(guó)出現(xiàn)“春運(yùn)”現(xiàn)象后，春節(jié)期間人口接觸率大幅提高，傳染率季節(jié)性也出現(xiàn)明顯高峰。我們?cè)趯?duì)手足口病傳染率季節(jié)性的分析過(guò)程中也發(fā)現(xiàn)類(lèi)似的現(xiàn)象，安徽省手足口病傳染率季節(jié)性在2月最高[24](見(jiàn)圖3c)。因而，青島市麻疹傳染率季節(jié)性模式在免疫實(shí)施后的變化與中國(guó)社會(huì)因素的變化有很大關(guān)系。

a、b和c灰色陰影部分為每年寒假(春運(yùn)的時(shí)間段包含在內(nèi))的時(shí)間范圍，上下橫條為95%置信區(qū)間。c中所用數(shù)據(jù)來(lái)自文獻(xiàn)[24]。圖3 青島市麻疹傳染率季節(jié)性及安徽省手足口病的傳染率月季節(jié)性Fig.3 The transmission rate seasonality of measles in Qingdao and transmission rate of HFMD in Anhui province

在參閱了大量有關(guān)中國(guó)麻疹免疫率調(diào)查的資料后發(fā)現(xiàn)許多地區(qū)的免疫覆蓋率已達(dá)95%以上，甚至99%以上。對(duì)于青島市2000-2014年麻疹的免疫覆蓋率，本文選取了97%、98%、99%和99.5% 4個(gè)不同的免疫覆蓋率。其中當(dāng)選取99.5%的免疫覆蓋率時(shí)估計(jì)的報(bào)告率為34%。我們發(fā)現(xiàn)免疫覆蓋率的選取對(duì)傳染率季節(jié)性沒(méi)有影響，僅影響傳染率均值。參照歐洲麻疹報(bào)告率較高時(shí)為40%左右這一情況[25]，我們認(rèn)為以99.5%的免疫覆蓋率對(duì)青島市麻疹的傳染率進(jìn)行分析較為恰當(dāng)(結(jié)果見(jiàn)圖3b及表1)。

3 討論

通過(guò)對(duì)青島市1951-1964年和2000-2014年兩個(gè)時(shí)間段麻疹傳染率的估計(jì)，發(fā)現(xiàn)青島市麻疹傳染率在兩個(gè)流行階段均具有強(qiáng)季節(jié)性，且免疫前后傳染率季節(jié)性呈現(xiàn)明顯差異。實(shí)施免疫前(1951-1964年)傳染率12月達(dá)到峰值，在7、8月達(dá)到最低；而實(shí)施免疫后(2000-2014年)，峰值推遲至2月份，2月之后傳染率維持在較低水平。

青島市麻疹在1951-1964年階段為自然流行階段，將該階段傳染率季節(jié)性與同時(shí)期英格爾和威爾士的麻疹傳染率[25]進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)青島市麻疹在自然流行階段的傳染率季節(jié)性遠(yuǎn)大于同時(shí)期的英格蘭與威爾士的傳染率季節(jié)性(25%)。將2000-2014年免疫實(shí)施后的麻疹傳染率與非洲近幾年麻疹傳染率[23]進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)青島市最近14年的麻疹傳染率季節(jié)性遠(yuǎn)大于非洲近年的麻疹傳染率季節(jié)性(60%左右)。

青島市麻疹免疫后傳染率季節(jié)性高峰較免疫實(shí)施前后移2個(gè)月的現(xiàn)象，與春節(jié)期間人群接觸率增大有關(guān)。青島市免疫后的麻疹傳染率季節(jié)性高峰在2月份，這與中國(guó)每年春節(jié)期間所在的月份吻合，春節(jié)期間的春運(yùn)使得人口聚集增多，接觸率大幅提高。此外，接觸率的年齡結(jié)構(gòu)也是影響疾病動(dòng)態(tài)特性的重要因素[26]。因而，青島市麻疹免疫后傳染率季節(jié)性高峰的后移，還可能與麻疹發(fā)病的年齡結(jié)構(gòu)發(fā)生了改變有關(guān)。麻疹發(fā)病數(shù)的年齡占比隨免疫的實(shí)施發(fā)生了變化[27]，15歲以上人群發(fā)病人數(shù)近幾年顯著提高，且占比較高的成年組的年齡逐漸增大。例如，1990-2003年全青島市共報(bào)告成人麻疹230例，占病例總數(shù)的45.63%[28]。成年人為春運(yùn)的主力人群，麻疹傳染率季節(jié)性在2月份出現(xiàn)顯著高峰，極可能是春節(jié)期間的高的人群接觸率與免疫后麻疹發(fā)病年齡結(jié)構(gòu)發(fā)生變化的共同結(jié)果。這需要應(yīng)用年齡結(jié)構(gòu)的模型進(jìn)行深入分析。

本文僅分析了青島市的麻疹傳染率特性。全國(guó)許多地區(qū)，如西安、合肥及哈爾濱等地區(qū)，與青島市具有極為相似的麻疹發(fā)病數(shù)周期性特征[29-31]，因而，本文的分析方法與結(jié)果有助于對(duì)全國(guó)麻疹的傳播動(dòng)態(tài)特性的了解。同時(shí)，對(duì)麻疹傳染率的分析，也可與其他兒童易感病的傳播動(dòng)態(tài)[32]相對(duì)比。既然在免疫前后青島市麻疹傳播的動(dòng)態(tài)特性發(fā)生了很大變化，很有必要對(duì)全國(guó)的麻疹傳播動(dòng)態(tài)做詳盡的分析，并根據(jù)結(jié)果相應(yīng)調(diào)整麻疹的控制措施。根據(jù)結(jié)果，麻疹的強(qiáng)化免疫(SIA)應(yīng)在傳染率較低的時(shí)間段。以青島為例，強(qiáng)化免疫應(yīng)在5月至12月期間進(jìn)行。