西格列汀聯(lián)合依帕司他治療糖尿病周圍神經(jīng)病變的效果觀察

裴靜德

【摘要】 目的：探討磷酸西格列汀片聯(lián)合依帕司他在糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）中的效果。方法：選擇2015年6月-2017年7月本院收治的DPN患者150例，根據(jù)治療方案不同分為對照1組、對照2組和觀察組，每組50例。對照1組采用甲鈷胺靜推治療，對照2組采用依帕司他治療，觀察組采用磷酸西格列汀片聯(lián)合依帕司他治療。比較三組臨床療效及對神經(jīng)功能、氧化應激的影響。結(jié)果：治療后4周，觀察組正中神經(jīng)與腓總神經(jīng)MNCV及SNCV均高于對照1組與對照2組（P<0.05），對照2組正中神經(jīng)與腓總神經(jīng)MNCV及SNCV均高于對照1組（P<0.05）；觀察組SOD、NO水平均高于對照1組和對照2組（P<0.05），觀察組MDA水平低于對照1組和對照2組（P<0.05），對照2組SOD、NO水平均高于對照1組（P<0.05），對照2組MDA水平低于對照1組（P<0.05）；觀察組不良反應發(fā)生率與對照1組、對照2組比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。結(jié)論：磷酸西格列汀片聯(lián)合依帕司他用于DPN有助于改善神經(jīng)功能，改善氧化應激及NO水平，且藥物安全性較高，值得推廣應用。

【關(guān)鍵詞】 糖尿病周圍神經(jīng)病變； 磷酸西格列汀片； 依帕司他； 神經(jīng)功能； 氧化應激

Effect Observation of Sitagliptin Combined with Epalrestat in the Treatment of Diabetic Peripheral Neuropathy/PEI Jingde.//Medical Innovation of China，2018，15（14）：033-037

【Abstract】 Objective：To investigate the effect of Sitagliptin Phosphate Tablets combined with Epalrestat on diabetic peripheral neuropathy（DPN）.Method：A total of 150 cases with DPN in our hospital from June 2015 to July 2017 were selected and divided into control group 1，control group 2 and observation group，according to the different treatment，50 cases in each group.The control group 1 was treated with Mecobalamin，the control group 2 was treated with Epalrestat，and the observation group was treated with Sitagliptin Phosphate Tablets and Epalrestat.The clinical efficacy and the effects on neurological function and oxidative stress were compared among the three groups.Result：4 weeks after treatment，MNCV and SNCV of the median nerve and common peroneal nerve in the observation group were higher than those in the control group 1 and the control group 2（P<0.05），MNCV and SNCV of the median nerve and common peroneal nerve in the control group 2 were higher than those in the control group 1（P<0.05）.The levels of SOD and NO in the observation group were higher than those in the control group 1 and the control group 2（P<0.05），the level of MDA in the observation group was lower than those in the control group 1 and the control group 2（P<0.05），the levels of SOD and NO in the control group 2 were higher than those in the control group 1（P<0.05），the level of MDA in the control 2 group was lower than that in the control group 1（P<0.05）.There was no significant difference in adverse reactions 4 weeks after treatment in the three groups（P>0.05）.Conclusion：The combination of Sitagliptin Phosphate Tablets and Epalrestat in the treatment of DPN can improve neurological function，improve oxidative stress and NO levels，and the drug is safe and should be widely applied.

【Key words】 Diabetic peripheral neuropathy； Sitagliptin Phosphate Tablets； Epalrestat； Neuronal function； Oxidative stress

First-authors address：Songzi Combine Traditional Chinese and Western Medicine Hospital，Songzi 434200，China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2018.14.008

糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN）是臨床上2型糖尿病患者中常見的慢性并發(fā)癥，屬于是一種糖尿病微血管疾病，臨床發(fā)病率達80%～100%，發(fā)病后如果得不到及時治療、干預，可累及感覺、運動和自主神經(jīng)，臨床表現(xiàn)為四肢對稱性復發(fā)性神經(jīng)病變，部分患者表現(xiàn)為單神經(jīng)病變，影響患者神經(jīng)功能正常發(fā)揮，典型癥狀為冷熱覺減退、皮膚麻木感、針刺樣疼痛，影響患者健康及生活[1]。目前，臨床上對于DPN尚無根治性治療藥物，甲鈷胺雖然能改善患者神經(jīng)功能，但是并不能從根本上實現(xiàn)疾病治療，導致患者預后較差[2]。研究表明：將磷酸西格列汀片聯(lián)合依帕司他用于DPN患者效果理想，有助于改善患者神經(jīng)功能，降低氧化應激水平，但是不同學者試驗結(jié)果存在爭議[3]。因此，本研究以2015年6月-2017年7月本院收治的糖尿病周圍神經(jīng)病變患者150例，探討磷酸西格列汀片聯(lián)合依帕司他在糖尿病周圍神經(jīng)病變患者中的效果，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2015年6月-2017年7月本院收治的糖尿病周圍神經(jīng)病變患者150例。納入標準：（1）符合2010年WHO制定的2型糖尿病臨床診斷標準[4]；（2）符合糖尿病周圍神經(jīng)病變臨床診斷標準，入院時伴有不同程度感覺神經(jīng)功能障礙，具有肢體麻木、皮膚疼痛及灼熱癥狀；（3）能遵循醫(yī)囑完成相關(guān)檢查、治療。排除標準：（1）合并由其他原因引起的神經(jīng)病變者；（2）合并嚴重心、肝、腎功能異常及精神異常者；（3）合并酮癥酸中毒或高血糖高滲狀態(tài)者。根據(jù)不同治療方案分為對照1組、對照2組和觀察組，每組50例。本研究均已得到醫(yī)院倫理委員會同意，患者及家屬對治療方案知情。

1.2 方法 三組均給予血糖控制常規(guī)方法治療，口服降糖藥物或聯(lián)合胰島素降糖治療，保證患者血糖水平控制在預期的范圍內(nèi)。（1）對照1組：采用甲鈷胺靜推治療。每次取500 μg甲鈷胺（生產(chǎn)廠家：亞寶藥業(yè)集團股份有限公司，批準文號：國藥準字H20041767），靜推，1次/d，連續(xù)治療4周（1個療程）。（2）對照2組：采用依帕司他治療。每次口服50 g依帕司他（生產(chǎn)廠家：揚子江藥業(yè)有限公司，批準文號：國藥準字H20030580），3次/d，連續(xù)治療4周（1個療程）。（3）觀察組：采用磷酸西格列汀片聯(lián)合依帕司治療。每次口服100 mg磷酸西格列汀片[生產(chǎn)廠家：Merck Sharp & Dohme Italia SPA（意大利）（杭州默沙東制藥有限公司分裝），批準文號：國藥準字J20140095]，1次/d，連續(xù)治療4周（1個療程），依帕司他用藥方法見對照2組。

1.3 觀察指標 （1）神經(jīng)功能。采用DISA2000型肌電圖儀測定患者治療前后正中神經(jīng)與腓總神經(jīng)運動傳導速度（MCV）和感覺神經(jīng)傳導速度（SCV）[5-6]。（2）炎癥因子水平。三組于治療前、治療后4周次日早晨空腹取靜脈血3 mL，完成血清分離后采用雙抗體夾心法測定三組治療前后超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）水平；采用比色法測定三組治療前后一氧化氮（NO）水平，有關(guān)操作嚴格遵循儀器操作說明書完成[7-8]。（3）安全性。觀察三組治療后藥物過敏、皮疹、惡心嘔吐、肝腎功能異常發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計學處理 采用SPSS 18.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗，三組間比較采用F檢驗；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 三組一般資料比較 對照1組：男31例，女19例；年齡52～78歲，平均（65.64±5.77）歲；糖尿病病程5～23年，平均（15.93±4.51）年；空腹血糖7.10～7.70 mmol/L，平均（7.50±0.50）mmol/L。對照2組：男30例，女20例；年齡51～79歲，平均（66.08±5.76）歲；糖尿病病程4～25年，平均（15.99±4.55）年；空腹血糖7.05～7.75 mmol/L，平均（7.54±0.56）mmol/L。觀察組：男30例，女20例；年齡54～79歲，平均（66.08±5.79）歲；糖尿病病程5～25年，平均（15.05±4.45）年；空腹血糖7.05～7.80 mmol/L，平均（7.60±0.60）mmol/L。三組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05），具有可比性。

2.2 三組治療前后神經(jīng)功能比較 治療前，三組正中神經(jīng)與腓總神經(jīng)的MNCV及SNCV比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后4周，三組正中神經(jīng)與腓總神經(jīng)的MNCV及SNCV均高于治療前，觀察組正中神經(jīng)與腓總神經(jīng)的MNCV及SNCV均高于對照1組與對照2組，對照2組正中神經(jīng)與腓總神經(jīng)的MNCV及SNCV均高于對照1組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表1。

2.3 三組治療前后氧化應激及NO水平比較 治療前，三組SOD、MDA及NO水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。治療后4周，三組SOD、NO水平均高于治療前，三組MDA水平均低于治療前；觀察組SOD、NO水平均高于對照1組和對照2組，觀察組MDA水平低于對照1組和對照2組；對照2組SOD、NO水平均高于對照1組，對照2組MDA水平低于對照1組，差異均有統(tǒng)計學意義（P<0.05）。見表2。

2.4 三組治療后4周安全性比較 治療后4周，觀察組的不良反應發(fā)生率與對照1組、對照2組比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），見表3。

3 討論

DPN是糖尿病患者中常見的并發(fā)癥之一，發(fā)病早期多表現(xiàn)以感覺為主的遠端對稱性神經(jīng)病變，以大纖維受損為主，首先影響傳導最快的有髓大纖維且越靠近遠側(cè)程度越嚴重，其病理病變主要為周圍神經(jīng)脫髓鞘或軸突突變性[9]。文獻[10]研究表明，長期高血糖及血脂代謝異常，導致營養(yǎng)神經(jīng)的小動脈內(nèi)膜及毛細血管基底膜增厚，導致血管內(nèi)皮細胞增生，引起神經(jīng)纖維缺血、缺氧。甲鈷胺屬于是一種內(nèi)源性的輔助酶B12，可以促進卵磷脂的合成和神經(jīng)元髓鞘的形成，多用于周圍神經(jīng)病變的治療[11]。但是，單一使用甲鈷胺并不能明顯改善患肢麻木、刺痛等癥狀，導致患者治療預后較差[12]。

近年來，磷酸西格列汀片聯(lián)合依帕司在糖尿病周圍神經(jīng)病變患者中得到應用，且效果理想。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療后4周正中神經(jīng)與腓總神經(jīng)的MNCV及SNCV均高于對照1組與對照2組（P<0.05），對照2組治療后4周正中神經(jīng)與腓總神經(jīng)的MNCV及SNCV均高于對照1組（P<0.05）。提示：磷酸西格列汀片聯(lián)合依帕司的使用有助于改善糖尿病周圍神經(jīng)病變神經(jīng)功能，利于患者恢復。依帕司他屬于是一種新型的醛糖還原酶抑制劑，用于糖尿病周圍神經(jīng)病變中能促進糖基化最終產(chǎn)物的早期形成，有助于加快葡萄糖的流出。同時，藥物中的有效成分能調(diào)節(jié)糖尿病多元醇代謝通路發(fā)生紊亂，減少果糖、山梨醇在體內(nèi)發(fā)生蓄積，有助于促進細胞外肌醇進入細胞中，避免對細胞產(chǎn)生損傷，有助于改善人體內(nèi)的鈣離子水平，體改神經(jīng)傳導速度，對改善糖尿病周圍神經(jīng)病變具有重要的作用[13-14]。磷酸西格列汀片屬于2型糖尿病周圍神經(jīng)病變患者中常用藥物，能抑制二肽基肽酶4，有助于促使具有活性的GLP-1將2個N端氨基酸脫去，形成無活性的GLO-1降解產(chǎn)物，促使其進入血液循環(huán)中[15]。現(xiàn)代藥理研究結(jié)果表明：磷酸西格列汀片能延長內(nèi)源性腸促胰島素活性，有助于改善α細胞與β細胞功能紊亂，有助于調(diào)節(jié)、維持患者血糖水平，對改善糖尿病神經(jīng)病變癥狀，降低胰高糖素水平具有重要的作用[16-17]。

糖尿病周圍神經(jīng)病變的發(fā)生、發(fā)展是一個多因素過程，代謝紊亂、血管損害及氧化應激均能參與疾病的發(fā)生、發(fā)展。持續(xù)的高血糖能激活機體內(nèi)非經(jīng)典能力途徑，激活多元醇代謝通路[18]。SOD屬于是一種金屬酶，可以通過歧化反應清除機體內(nèi)的氧自由基，保護細胞免受氧自由基的損傷；丙二醛MDA是自由基通過其反應鏈使神經(jīng)細胞膜上的磷脂內(nèi)不飽和磷脂酸、其他磷脂、蛋白、核酸而發(fā)生氧化反應的生成物，其濃度水平能反映細胞基質(zhì)損傷程度；NO屬于是一種抗炎介質(zhì)，又是細胞間信息傳遞的重要調(diào)節(jié)因子，多源于內(nèi)皮細胞、巨噬細胞，有助于調(diào)節(jié)血管張力，對抗炎癥反應。文獻[19]研究表明，糖尿病周圍神經(jīng)病變患者伴有NO合成、釋放功能缺陷，但是低濃度的NO會引起神經(jīng)內(nèi)膜血管舒張不良，導致局部血流量下降。臨床上，將磷酸西格列汀片聯(lián)合依帕司他用于糖尿病周圍神經(jīng)病變中有助于改善神經(jīng)功能，改善氧化應激及NO水平，對提高臨床效果，促進患者恢復具有重要的意義。本研究結(jié)果顯示，治療后4周，

觀察組SOD、NO水平均高于對照1組和對照2組（P<0.05），觀察組MDA水平低于對照1組和對照2組（P<0.05），對照2組SOD、NO水平均高于對照1組（P<0.05），對照2組MDA水平低于對照1組（P<0.05）。同時，磷酸西格列汀片聯(lián)合依帕司他的使用不會由于藥物聯(lián)合使用增加不良反應發(fā)生率，藥物安全性較高，有助于提高臨床效果。本研究結(jié)果顯示，治療后4周，觀察組不良反應發(fā)生率與對照1組、對照2組比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。提示：磷酸西格列汀片聯(lián)合依帕司他用于糖尿病周圍神經(jīng)病變中具有較高的安全性。但是，患者采用磷酸西格列汀片聯(lián)合依帕司他治療時應加強患者預后評估，了解患者病情變化情況，善于根據(jù)患者恢復調(diào)節(jié)藥物劑量，使得患者的治療更具科學性。

綜上所述，磷酸西格列汀片聯(lián)合依帕司他用于糖尿病周圍神經(jīng)病變中有助于改善神經(jīng)功能，改善氧化應激及NO水平，且藥物安全性較高，值得推廣應用。

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（收稿日期：2018-02-28） （本文編輯：張帥）