正交試驗(yàn)法優(yōu)選柔肝寶顆粒一步制粒工藝研究

郭小紅　冷靜　李杰

摘要：目的 優(yōu)選柔肝寶顆粒一步制粒的工藝條件。方法 采用L9（34）正交試驗(yàn)法，以顆粒成型率和流動性為指標(biāo)，考察影響柔肝寶顆粒一步制粒過程中的各因素。結(jié)果 噴霧速度對一步制粒工藝影響最大，其次是霧化壓力和物料溫度，進(jìn)風(fēng)溫度影響最小，最終確定最佳成型工藝參數(shù)為相對密度1.15（60 ℃）、噴霧速度55 mL/min、霧化壓力0.25 MPa、進(jìn)風(fēng)溫度75 ℃、物料溫度55 ℃，臨界相對濕度為63%。結(jié)論 優(yōu)選的一步制粒技術(shù)提高了制劑水平及產(chǎn)品質(zhì)量，可用于柔肝寶顆粒工業(yè)化生產(chǎn)。

關(guān)鍵詞：柔肝寶顆粒；成型工藝；正交試驗(yàn)；一步制粒

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.06.023

中圖分類號：R283.5 文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A 文章編號：1005-5304（2018）06-0095-04

Optimization of One-step Pelletization Technology of Rouganbao Granules

with Orthogonal Test Methodology

GUO Xiao-hong， LENG Jing， LI Jie， XU Chong， RAN Qiang， HUANG Yi

Chongqing Municipal Hospital of Traditional Chinese Medicine， Chongqing 400021， China

Abstract： Objective To optimize the process conditions of one-step pelletization of Rouganbao Granules. Methods The factors influencing the pelletization of Rouganbao Granules were investigated by L9（34） orthogonal test， with the indexes of forming rate and fluidity. Results The spraying speed had the greatest effect on one-step pelletization， followed by atomization pressure and material temperature， and wind temperature had the smallest effect. At last， the best process parameters were relative density 1.15 （60 ℃）， spray speed 55 mL/min， atomization pressure 0.25 MPa， wind temperature 75 ℃， material temperature 55 ℃， and critical relative humidity was 63%. Conclusion One-step pelletization technology can improve the preparation level and product quality， which can be used for the industrial production of Rouganbao Granules.

Keywords： Rouganbao Granules； forming process； orthogonal test； one-step pelletization

柔肝寶顆粒由西洋參、黃芪、當(dāng)歸、丹參、黃芩、柴胡、郁金、桃仁、白芍、茯苓、白術(shù)、防風(fēng)、蒺藜、鱉甲、土鱉蟲、淫羊藿、佛手、知母共18味中藥組成，系重慶市中醫(yī)院肝病科主任劉華寶主任中醫(yī)師的臨床經(jīng)驗(yàn)方，有益氣健脾、活血化瘀、軟堅(jiān)散結(jié)功效，臨床使用10余年，對氣虛血瘀型肝硬化及肝纖維化具有顯著療效[1-2]。原臨床應(yīng)用形式為湯劑，基于運(yùn)輸、貯存、攜帶等因素的考慮而改為顆粒制劑。顆粒劑制法有傳統(tǒng)濕法制粒、干法制粒、噴霧制粒。柔肝寶顆粒原制粒工藝為濕法制粒：西洋參粉碎成細(xì)粉，黃芩等17味藥水煎煮提取、濃縮得稠膏，加入西洋參粉末及適量糊精混合均勻，干燥，粉碎，噴入適量一定濃度的乙醇，制粒。原制備工藝存在輔料用量大、工序繁瑣、加熱時(shí)間長、干燥不均勻、顆粒易吸潮等缺點(diǎn)[3]。

一步制粒又稱噴霧制粒，將混合、制粒、干燥等多個(gè)環(huán)節(jié)在一臺設(shè)備一次完成，可減少輔料用量，縮短制粒時(shí)間，提升顆粒質(zhì)量[4]。一步制?？捎行П苊鉂穹ㄖ屏５娜秉c(diǎn)，且全程自動化控制，提高了生產(chǎn)效率，符合GMP要求。一步制粒的工藝參數(shù)受中藥復(fù)方藥味及性質(zhì)的影響而有所不同，由于一步制粒機(jī)的全自動化，各設(shè)備參數(shù)對成型效果十分重要[5]。本研究以顆粒的成型性和流動性為考察指標(biāo)，采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)法，對一步制粒的各影響因素進(jìn)行優(yōu)化，并確定最佳制備工藝。

1 儀器與試藥

PGL-10C型噴霧干燥制粒機(jī)（宏南科技公司），JJ600型電子天平（常熟市雙杰測試儀器廠），標(biāo)準(zhǔn)藥典篩（紹興市不銹鋼篩廠）。

柔肝寶顆粒流浸膏：按柔肝寶顆粒水提取制備工藝對處方藥材進(jìn)行提取、濃縮至相對密度為1.2（60 ℃），過200目篩，即得。西洋參細(xì)粉：西洋參粉碎，過5號篩，即得。糊精（天津市科密歐化學(xué)試劑有限公司，200目）。

2 方法與結(jié)果

2.1 單因素考察

依據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道[6]及預(yù)試驗(yàn)，影響一步制粒的主要因素有流浸膏相對密度、進(jìn)風(fēng)溫度、風(fēng)機(jī)頻率、物料溫度、噴霧速度、霧化壓力等。不同工藝參數(shù)對顆粒的成型性和含水量影響較大，故在單因素考察中以成型率、含水量為考察指標(biāo)。

2.1.1 流浸膏相對密度

按50倍處方量稱取糊精和西洋參粉末，置于一步制粒機(jī)底部，混勻。將流浸膏相對密度分別調(diào)成1.10、1.15、1.20（60 ℃），調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)溫度、物料溫度、霧化壓力、噴霧速度、風(fēng)機(jī)頻率等，使物料呈沸騰狀態(tài)制粒，結(jié)果見表1?？梢?，流浸膏相對密度為1.15（60 ℃）所得顆粒質(zhì)量較高。

2.1.2 噴霧速度

按50倍處方量稱取糊精和西洋參粉末，置于一步制粒機(jī)底部，混勻。調(diào)節(jié)流浸膏相對密度為1.15（60 ℃），調(diào)節(jié)噴霧速度分別為40、55、70、85 mL/min，調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)溫度、物料溫度、噴霧壓力、風(fēng)機(jī)頻率等，使物料呈沸騰狀態(tài)制粒，觀察制粒情況，結(jié)果見表2?？梢姡瑖婌F速度為85 mL/min時(shí)物料濕度較大，易板結(jié)，故應(yīng)將噴霧速度控制在40～70 mL/min范圍內(nèi)。

2.1.3 霧化壓力

按50倍處方量稱取糊精和西洋參粉末，置于一步制粒機(jī)底部，混勻。調(diào)節(jié)流浸膏相對密度為1.15（60 ℃），調(diào)節(jié)噴霧速度為55 mL/min，分別調(diào)節(jié)噴霧壓力為0.1、0.2、0.3 MPa，調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)溫度、物料溫度、風(fēng)機(jī)頻率等，使物料呈沸騰狀態(tài)制粒，觀察制粒情況，結(jié)果見表3?？梢?，霧化壓力在0.2～0.3 MPa之間均合適。

2.1.4 進(jìn)風(fēng)溫度

按50倍處方量稱取糊精和西洋參粉末，置于一步制粒機(jī)底部，混勻。調(diào)節(jié)流浸膏相對密度為1.15（60 ℃），調(diào)節(jié)噴霧速度為55 mL/min，調(diào)節(jié)噴霧壓力為0.25 MPa，調(diào)節(jié)進(jìn)風(fēng)溫度為70、80、90 ℃，調(diào)節(jié)物料溫度、風(fēng)機(jī)頻率等，使物料呈沸騰狀態(tài)，觀察制粒情況，結(jié)果見表4?？梢姡M(jìn)風(fēng)溫度為70～90 ℃較為合適，且進(jìn)風(fēng)溫度隨物料實(shí)際溫度變化。

2.1.5 物料溫度

按50倍處方量稱取糊精和西洋參粉末，置于一步制粒機(jī)底部，混勻。調(diào)節(jié)流浸膏相對密度為1.15（60 ℃）、噴霧速度55 mL/min、噴霧壓力0.25 MPa、進(jìn)風(fēng)溫度80 ℃，調(diào)節(jié)物料溫度為40、50、60、70 ℃，調(diào)節(jié)風(fēng)機(jī)頻率使物料呈沸騰狀態(tài)制粒，觀察制粒情況，結(jié)果見表5?？梢?，物料溫度控制在50～60 ℃較為合適。

2.2 正交試驗(yàn)

2.2.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì)

一步制粒集混合、制粒、干燥為一體，可通過延長干燥時(shí)間以控制含水量[7]。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)干燥30 min后含水量基本無變化，故將干燥時(shí)間設(shè)為30 min。休止角反映了顆粒流動性和均一性。故在正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)中以成型率和休止角為考察指標(biāo)[8]。在單因素考察結(jié)果基礎(chǔ)上，確定流浸膏相對密度為1.15（60 ℃），影響柔肝寶顆粒成型性的主要因素為噴霧速度（A）、霧化壓力（B）、進(jìn)風(fēng)溫度（C）、物料溫度（D）4個(gè)因素，采用正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)L9（34）優(yōu)化成型工藝條件，因素水平見表6。

2.2.2 正交試驗(yàn)及結(jié)果分析

按50倍處方量稱取糊精和西洋參粉末，置于一步制粒機(jī)底部，混勻。取50倍處方量流浸膏（相對密度1.15，60 ℃），按正交試驗(yàn)設(shè)計(jì)參數(shù)進(jìn)行制粒，以顆粒成型性和流動性為考察指標(biāo)，對成型率和休止角進(jìn)行測定，進(jìn)行歸一化和綜合評分（權(quán)重系數(shù)各為0.5），正交試驗(yàn)結(jié)果見表7，方差分析見表8。

由表8可知，4個(gè)因素對一步制粒效果的影響順序?yàn)锳>B>D>C，其中A、B、D三因素對成型效果影響均有顯著影響（P<0.05），以噴霧速度影響最大，其次是霧化壓力和物料溫度，C因素對成型效果影響不明顯（P>0.05）。結(jié)合直觀分析，確定最佳成型工藝參數(shù)為A2B2C1D2，即噴霧速度為55 mL/min，霧化壓力為0.25 MPa，進(jìn)風(fēng)溫度為75 ℃，物料溫度為55 ℃。

2.2.3 工藝驗(yàn)證

按500倍處方量稱取糊精和西洋參粉末，置于一步制粒機(jī)底部，混勻。取500倍處方量流浸膏（相對密度為1.15，60 ℃），根據(jù)正交試驗(yàn)優(yōu)選的成型條件A2B2C1D2，進(jìn)行3批產(chǎn)品驗(yàn)證試驗(yàn)。3批試驗(yàn)所得顆粒的平均成型率為97.25%（RSD=2.13%），平均休止角為27.45°（RSD=1.78%）。制得顆粒符合2015年版《中華人民共和國藥典》四部0104“顆粒劑”的要求，表明該工藝可靠、穩(wěn)定、重復(fù)性好。

2.3 臨界相對濕度的測定

一步制粒能減少中藥復(fù)方顆粒輔料用量，本試驗(yàn)所用輔料糊精與干浸膏比例為1∶1，由于輔料的減少可能造成顆粒吸濕性較強(qiáng)，以及分裝環(huán)境濕度對顆粒影響較大，有必要測定顆粒臨界相對濕度。配制乙酸鉀、氯化鎂、碳酸鉀、溴化鈉、氯化鈉、氯化鉀、硝酸鉀過飽和溶液，分別置于玻璃干燥器中，室溫放置48 h，構(gòu)成不同相對濕度的環(huán)境[9]。將顆粒干燥至恒重，準(zhǔn)確稱取2 g，共6份，分別置于已恒重的稱量瓶中，攤開厚度約2 mm，各置于不同相對濕度的6種飽和溶液的干燥器內(nèi)，室溫保持7 d后取出，稱定質(zhì)量，計(jì)算吸濕率，結(jié)果見表9。以相對濕度為橫坐標(biāo)，平均吸濕率為縱坐標(biāo)，繪制曲線，作曲線兩端切線，切線交點(diǎn)對應(yīng)的橫坐標(biāo)值即為臨界相對濕度，結(jié)果見圖1。

3 討論

一步制粒顆粒的形成有2種方式——團(tuán)聚式和噴涂式。在制粒初期，顆粒主要以團(tuán)聚式長大，輔料與噴入的流浸膏在其黏合力作用下聚集，同時(shí)激發(fā)物料本身的黏性，濕潤顆粒間通過架橋作用相互聚集；當(dāng)顆?；拘纬珊?，噴入的流浸膏直接噴涂到顆粒表面，顆粒的流動性逐漸得到改善[10]。文謹(jǐn)?shù)萚11]對濕法制粒和一步制粒工藝進(jìn)行了對比研究，發(fā)現(xiàn)一步制粒制出的顆粒粒度均勻、流動性好、溶出度好，有效成分含量高，但由于顆粒表面積較大，吸濕性稍差，故可從包裝上注意防潮，而濕法制粒無論效率還是顆粒質(zhì)量均無法與一步制粒相比。一步制粒全程自動化，對各設(shè)備參數(shù)要求準(zhǔn)確，由于不同中藥復(fù)方的藥味及性質(zhì)的特殊性，流浸膏性質(zhì)及黏度不同，影響一步制粒的主要因素也不同，因此需對不同影響因素進(jìn)行考察，以篩選最佳工藝參數(shù)。

目前中藥顆粒劑成型工藝的篩選及工藝參數(shù)優(yōu)化多采用正交試驗(yàn)[12]。本試驗(yàn)過程中發(fā)現(xiàn)，噴霧速度和物料溫度存在交互作用，這可能與浸膏中含有大量糖類成分有關(guān)[13]。物料溫度過低時(shí)，因水分無法較好揮發(fā)，導(dǎo)致流浸膏和輔料在混合過程中結(jié)塊，甚至塌床；物料溫度過高時(shí)，若局部溫度高于物料的熔點(diǎn)，也會出現(xiàn)板結(jié)和塌床現(xiàn)象，同時(shí)輔料不能與流浸膏較好地混合，細(xì)粉較多。

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（收稿日期：2017-10-30）

（修回日期：2017-11-23；編輯：陳靜）