急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后早期神經(jīng)功能惡化的研究

徐廣會(huì) 王蕾 張仲 何柳 方升 姜帥 龔蕉椒

急性缺血性腦卒中的早期神經(jīng)功能惡化(early neurologic deterioration, END)在臨床上較為常見，常預(yù)示著預(yù)后不良，可導(dǎo)致嚴(yán)重的神經(jīng)功能缺損，增加致殘率及病死率。針對(duì)急性缺血性腦卒中靜脈溶栓治療中END的危險(xiǎn)因素、發(fā)病機(jī)制、腦卒中病因分型等也是目前研究的熱點(diǎn)。END的界定目前存在爭議，有些研究界定為入院24 h后NIHSS評(píng)分≥2分[1]，或者入院后24 h NIHSS評(píng)分≥4分[2]，甚至有些研究將END界定為腦卒中后48～72 h NIHSS評(píng)分下降4分[3]，END的定義不同也導(dǎo)致了研究結(jié)果存在差異。雖然靜脈溶栓治療的有效性已經(jīng)得到全世界的認(rèn)可及執(zhí)行，但相比非溶栓治療，靜脈溶栓是否增加END的發(fā)生率目前仍存在較大的爭議，本研究主要對(duì)急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后END的發(fā)生率是否有別于非溶栓治療展開研究。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

連續(xù)收集2014年7月-2016年2月成都市第三人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科169例發(fā)病4.5 h內(nèi)急性缺血性腦卒中患者進(jìn)行回顧性研究。急性缺血性腦卒中患者在起病后3～4.5 h內(nèi)接受治療，并在至少24 h內(nèi)接受專業(yè)神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生評(píng)估神經(jīng)功能缺損情況，入院24 h后或24 h內(nèi)病情加重時(shí)行頭顱CT或MRI檢查。本研究方案經(jīng)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬治療前簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：年齡18～80歲，發(fā)病4.5 h內(nèi)，有明確神經(jīng)功能缺損，經(jīng)頭顱CT排除腦出血，患者或家屬知情。排除標(biāo)準(zhǔn)：活動(dòng)性出血，嚴(yán)重心肝腎功能不全病史，既往3個(gè)月內(nèi)頭部嚴(yán)重外傷或腦卒中病史，既往顱內(nèi)出血病史，顱內(nèi)占位，近期顱內(nèi)或脊髓手術(shù)，降壓治療后血壓仍高于185/110 mmHg，血糖<2.7 mmol/L，CT提示多個(gè)腦葉梗死(低密度面積>1/3大腦半球面積)。

1.2 治療

入組患者根據(jù)患者或家屬知情情況下同意或不同意分為靜脈溶栓組或非溶栓組。溶栓組給予阿替普酶(德國勃林格殷格翰藥業(yè)有限公司)0.9 mg/kg，最大劑量90 mg，最初10%在1 min內(nèi)靜脈推注完成，剩余90%于1 h內(nèi)勻速靜脈泵入，余治療同腦梗死常規(guī)處理。非溶栓組入院后給予阿司匹林腸溶片300 mg口服抗血小板聚集治療等腦梗死常規(guī)處理。

1.3 基線資料及評(píng)價(jià)指標(biāo)

(1)基線資料：收集患者性別、吸煙、飲酒，高血壓病、糖尿病、高脂血癥、腦梗死、心臟病、房顫等病史，發(fā)病前服用抗血小板聚集、抗凝、降壓、降糖、他汀等藥物，血小板計(jì)數(shù)，INR值，總膽固醇，收縮壓，舒張壓，發(fā)病前mRS評(píng)分；(2)評(píng)價(jià)指標(biāo)：評(píng)估入院時(shí)NIHSS評(píng)分，入院24 h NIHSS評(píng)分，根據(jù)NIHSS評(píng)分變化判斷有無早期神經(jīng)功能惡化，入院24 h后或24 h內(nèi)病情加重時(shí)行頭顱CT或MRI檢查，根據(jù)影像學(xué)判斷是否為缺血進(jìn)展、癥狀性出血或腦水腫。

1.4 END的界定及分型

選擇入院后24 h NIHSS評(píng)分≥2分界定為END，并且根據(jù)影像學(xué)分為3組：缺血進(jìn)展、癥狀性出血和腦水腫。其中癥狀性出血界定為由于腦出血占位效應(yīng)引起NIHSS評(píng)分增加≥2分。腦水腫界定為最初的腦梗死病灶在除外出血時(shí)出現(xiàn)明顯占位效應(yīng)，導(dǎo)致NIHSS評(píng)分增加≥2分。缺血進(jìn)展界定為最初的腦梗死病灶擴(kuò)大或者新出現(xiàn)其他的腦梗死病灶導(dǎo)致的NIHSS評(píng)分增加≥2分，由于根據(jù)MRI中彌散加權(quán)像可以清楚地界定是否為缺血進(jìn)展，但通過CT的判斷相對(duì)困難，在這些病例中在除外癥狀性腦出血和腦水腫后仍將其歸為缺血進(jìn)展。如果有兩種或兩種以上的原因?qū)е翹IHSS評(píng)分增加，選擇最可能導(dǎo)致癥狀加重的原因作為主要的END分型。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié) 果

2.1 基線資料比較

2組性別、吸煙、飲酒，高血壓病、糖尿病、高脂血癥、腦梗死、心臟病、房顫等病史，發(fā)病前服用抗血小板聚集、抗凝、降壓、降糖、他汀等藥物，血小板計(jì)數(shù)，INR值，總膽固醇，收縮壓，舒張壓，發(fā)病前mRS評(píng)分等基線資料均無明顯差異(P>0.05)(表1)。

2.2 入院時(shí)NIHSS評(píng)分與入院24 h后NIHSS評(píng)分比較

入院時(shí)溶栓組與非溶栓組NIHSS評(píng)分無明顯差異(Z=-0.178，P=0.239)，非溶栓組入院24 h后NIHSS評(píng)分與入院時(shí)NIHSS評(píng)分無明顯差異(Z=-0.086，P=0.932)，但溶栓組入院24 h后NIHSS評(píng)分與入院時(shí)NIHSS評(píng)分比較有明顯差異(Z=-4.629，P=0.001)，且入院24 h后NIHSS評(píng)分<入院時(shí)NIHSS評(píng)分(表2)。

2.3 早期神經(jīng)功能惡化的發(fā)生率

溶栓組共發(fā)生END 21例(11.70%)，其中癥狀性出血10例(8.47%)、腦梗死進(jìn)展5例(4.24%)、腦水腫6例(5.08%)。非溶栓組共發(fā)生END 6例，其中癥狀性出血1例(1.96%)、腦梗死進(jìn)展3例(5.88%)、腦水腫2例(3.92%)。2組無論在END還是癥狀性出血、腦梗死進(jìn)展、腦水腫均沒有明顯差異(P>0.05)(表3)。

表1 溶栓組與非溶栓組基線資料比較

注：INR為國際標(biāo)準(zhǔn)化比率；MRS為改良Rankin量表評(píng)分

表2 溶栓組與非溶栓組動(dòng)態(tài)NIHSS評(píng)分比較

注：NIHSS為美國國立衛(wèi)生研究所卒中量表

表3 溶栓組與非溶栓組END發(fā)生率比較(%)

注：b為Fisher精確檢驗(yàn)

3 討 論

很多研究都將END定義為入院后24 h NIHSS評(píng)分≥4分或2分，本研究選擇后者是因?yàn)榭紤]到目前急性缺血性腦卒中血管內(nèi)治療的快速發(fā)展、癥狀性腦出血的早期外科干預(yù)和腦卒中單元的普及，使對(duì)神經(jīng)功能缺損的監(jiān)測要求更高、更及時(shí)準(zhǔn)確，以指導(dǎo)針對(duì)END的積極處理。既往大多數(shù)針對(duì)急性腦梗死靜脈溶栓的研究中評(píng)估靜脈溶栓的安全性主要集中在分析溶栓后癥狀性出血上，但綜合評(píng)估靜脈溶栓后早期神經(jīng)功能惡化包括癥狀性出血、腦水腫及腦梗死進(jìn)展更能全面地評(píng)估腦梗死靜脈溶栓的安全性，以利于更積極地制訂治療方案。

本研究主要分析了腦梗死靜脈溶栓后早期神經(jīng)功能惡化的發(fā)生率，且與非溶栓組進(jìn)行比較，溶栓組在不增加早期神經(jīng)功能惡化的基礎(chǔ)上改善了早期患者神經(jīng)缺損癥狀，更加驗(yàn)證了靜脈溶栓治療的有效性與安全性。很多研究中END的發(fā)生率差別較大，本研究結(jié)果顯示END的發(fā)生率僅為11.7%，與Leigh[2]的研究相近，但明顯低于Sieqler[4](34%)、Kim[1](26.2%)等人的研究，考慮可能與本研究僅納入了低齡患者(<80歲)有關(guān)，這些患者無論在動(dòng)脈粥樣硬化、血管脆性、腦梗死分型等方面不同于高齡患者，且高齡患者入院時(shí)神經(jīng)功能缺損更嚴(yán)重[5]。

與非溶栓組癥狀性出血的發(fā)生率比較，溶栓組癥狀性出血發(fā)生率也沒有顯著增加。同時(shí)，相對(duì)與非溶栓患者入院后發(fā)生的腦梗死進(jìn)展，靜脈溶栓并未改善腦梗死患者的梗死進(jìn)展，即使是在刻意剔除高齡患者后。Seners[6]研究發(fā)現(xiàn)，除了直接的病因如腦出血和惡性水腫，溶栓后不能解釋的END與敏感血管信號(hào)的延伸獨(dú)立相關(guān)，而敏感血管信號(hào)的延伸說明原位血栓的延伸或者再栓塞。因此，為了降低惡性臨床事件的風(fēng)險(xiǎn)，對(duì)于靜脈溶栓后是否需要快速啟動(dòng)抗栓治療仍需進(jìn)一步研究。同時(shí)，Awadh[3]研究分析，對(duì)于心源性栓塞患者來說，雖然靜脈溶栓后二次栓塞形成發(fā)生幾率很低，但二次栓塞還是被認(rèn)為是心臟內(nèi)或血管內(nèi)血栓崩解出現(xiàn)的結(jié)果，同時(shí)動(dòng)脈-動(dòng)脈栓塞也是早期再發(fā)腦卒中的機(jī)制之一。

綜上所述，本研究通過對(duì)比分析靜脈溶栓與非溶栓腦梗死患者發(fā)現(xiàn)，靜脈溶栓能夠有效地改善腦梗死患者早期的神經(jīng)功能，同時(shí)在治療安全性上未增加早期神經(jīng)功能惡化的發(fā)生率，這再次驗(yàn)證了腦梗死靜脈溶栓治療的安全有效。