安宮牛黃丸聯(lián)合神經(jīng)生長因子治療急性腦出血臨床療效及安全性分析

耿峰 喻莉

武漢市中心醫(yī)院（武漢430014）

急性腦出血是臨床常見疾病，尤其多發(fā)于老年患者，該疾病發(fā)病迅速，病情較為嚴(yán)重，致殘率及致死率較高［1］。目前急性腦出血的治療手段包括手術(shù)治療和內(nèi)科保守治療。手術(shù)治療的風(fēng)險(xiǎn)和死亡率都較高，并不是臨床治療的最佳選擇。內(nèi)科治療主要是糾正酸堿平衡、預(yù)防感染和控制血壓，再給予營養(yǎng)、保護(hù)和修復(fù)類藥物治療［2］。但治療急性腦出血尚無特效藥，因此探索其有效治療藥物已經(jīng)成為當(dāng)前臨床研究的熱點(diǎn)［3］。神經(jīng)生長因子制劑已被證明能顯著改善急性腦出血患者的神經(jīng)營養(yǎng)狀況，降低神經(jīng)損傷程度，有利于神經(jīng)功能的恢復(fù)，常作為一種促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)的臨床西藥使用［4］。例如，采用尤瑞克林聯(lián)合鼠神經(jīng)生長因子治療急性缺血性腦卒中的療效顯著高于尤瑞克林治療組，可以顯著改善患者的臨床癥狀［5］。一項(xiàng)關(guān)于缺血性中風(fēng)治療的Meta分析結(jié)果顯示，安宮牛黃丸聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療組的治療有效率顯著高于單純西醫(yī)常規(guī)治療組，提示安宮牛黃丸輔助治療缺血性中風(fēng)急性期療效較好，可以顯著改善患者的神經(jīng)功能缺損程度［6］。而安宮牛黃丸聯(lián)合神經(jīng)生長因子治療急性腦缺血的臨床研究還比較少見。本文選取在2010年1月至2015年12月期間武漢市中心醫(yī)院收治的120例急性腦出血患者作為研究對(duì)象，具體探討了安宮牛黃丸聯(lián)合神經(jīng)生長因子治療急性腦出血臨床療效及安全性。為安宮牛黃丸輔助治療急性腦出血提供臨床依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料選取2010年1月-2015年12月期間武漢市中心醫(yī)院收治的120例急性腦出血患者，所有患者均符合腦出血診斷標(biāo)準(zhǔn)［7］。所有患者出血量在5～35 mL，并伴有意識(shí)障礙或明顯神經(jīng)功能損傷，但未出現(xiàn)呼吸衰竭。同時(shí)排除糖尿病、腦部腫瘤、血管性病變、動(dòng)脈血管瘤或外傷所致的蛛網(wǎng)膜下腔出血的患者。采用數(shù)字表法將120例患者分成兩組：對(duì)照組（n=60）和觀察組（n=60）。對(duì)照組男35例，女25例；年齡（55.6±11.3）歲；格拉斯昏迷（glasgow coma scale，GCS）評(píng)分（6.6±2.2）分；出血部位：腦葉18例，基底節(jié)區(qū)30例，丘腦8例，小腦2例，腦干1例。觀察組患者男37例，女23例；年齡（54.9±11.8）歲；GCS評(píng)分（6.8±2.4）分；出血部位：腦葉19例，基底節(jié)區(qū)28例，丘腦9例，小腦2例，腦干2例。兩組患者的一般資料包括性別、年齡、GCS評(píng)分、出血部位等比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)武漢市中心醫(yī)院倫理委員會(huì)研究后通過，所有患者及其家屬知情后簽署知情同意書。

1.2 治療方法所有患者均給予常規(guī)急性腦出血治療，包括抗生素預(yù)防肺部及其他感染，營養(yǎng)治療，糾正對(duì)水電解質(zhì)紊亂等。在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上，對(duì)照組患者給予鼠神經(jīng)生長因子注射液（北京舒泰神生物制藥股份有限公司，生產(chǎn)批號(hào)20100104）治療，用法和用量：30 μg/次，1次/d，肌肉注射，連續(xù)4周。觀察組患者在上述治療的基礎(chǔ)上給予口服安宮牛黃丸治療，住院第1天開始使用，1丸/次，1次/d，連用14 d。

1.3 觀察指標(biāo)和療效評(píng)價(jià)比較治療前后兩組患者的血清相關(guān)指標(biāo)（NSE，S100B，MBP）、NIHSS和ADL評(píng)分以及治療后兩組患者的臨床療效、不良反應(yīng)情況、血清乳酸和血清CRP的表達(dá)水平。臨床療效的評(píng)價(jià)根據(jù)患者的神經(jīng)功能缺損程度分成痊愈、顯效、有效、無效和加重。其中痊愈是指神經(jīng)功能缺損程度好轉(zhuǎn)91%～100%；顯效是指神經(jīng)功能缺損程度好轉(zhuǎn)46%～90%；有效是指神經(jīng)功能缺損程度好轉(zhuǎn)18%～45%；無效是指神經(jīng)功能缺損程度好轉(zhuǎn)率＜18%或者加重；臨床治療的總有效率=（痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+有效例數(shù)）/總例數(shù)×100%。神經(jīng)功能缺損程度評(píng)分采用NIHSS法進(jìn)行評(píng)分：神經(jīng)功能正?；蚪咏?～1分；神經(jīng)功能輕度缺損為2～4分；神經(jīng)功能中度缺損為5～15分；神經(jīng)功能中重度缺損為16～20分；神經(jīng)功能重度缺損為20分以上。ADL采用改良巴氏指數(shù)（BI）評(píng)估，最低0分，最高100分，分值越低表示日常生活能力越差。血清NSE、S100B和MBP的檢測均采用酶聯(lián)免疫吸附法，血清CRP的測定用全自動(dòng)生化儀，血清乳酸的測定采用乳酸測定儀。同時(shí)統(tǒng)計(jì)不良反應(yīng)情況，其中包括：消化道出血、肺部感染、腎功能損傷、便秘等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，計(jì)量采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，兩組間比較采用t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分率（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者臨床療效比較觀察組患者治療總有效率（96.7%）顯著高于對(duì)照組患者（76.6%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組患者臨床療效比較Tab.1 Comparison of clinical efficacy between two groups of patients 例

2.2 兩組患者血清NSE、S100B、MBP、血清乳酸及CRP水平比較兩組患者治療前血清NSE、S100B和MBP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），觀察組患者治療后血清NSE、S100B、MBP、血清乳酸及CRP水平均顯著低于對(duì)照組患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表2）。

表2 兩組患者血清NSE、S100B和MBP蛋白及血清乳酸、CRP水平比較Tab.2 Comparison of serum NSE，S100Band MBPprotein and serum lactate and CRPlevels in two groups ± s

表2 兩組患者血清NSE、S100B和MBP蛋白及血清乳酸、CRP水平比較Tab.2 Comparison of serum NSE，S100Band MBPprotein and serum lactate and CRPlevels in two groups ± s

注：與對(duì)照組治療后比較，*P＜0.05

組別對(duì)照組觀察組例數(shù)60 60 NSE（μg/L）治療前46.1±5.3 45.9±4.1治療后33.1±4.3 20.3±3.8*S100B（μg/L）治療前1.4±0.2 1.3±0.1治療后0.9±0.2 0.5±0.1*MBP（mg/L）治療前19.4±3.2 19.2±3.1治療后13.2±4.2 7.4±2.2*乳酸（mmoL/L）2.6±0.7 1.9±0.5*CRP（mg/L）203.5±44.7 88.8±22.7*

2.3 兩組患者治療前后NIHSS和ADL評(píng)分比較兩組患者治療前NIHSS和ADL評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），觀察組患者治療后NI?HSS評(píng)分顯著低于對(duì)照組患者，ADL評(píng)分顯著高于對(duì)照組患者，且差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者治療前后NIHSS和ADL評(píng)分比較Tab.3 Comparison of NIHSSand ADL scores before and after treatment in the two groups of patients ± s

表3 兩組患者治療前后NIHSS和ADL評(píng)分比較Tab.3 Comparison of NIHSSand ADL scores before and after treatment in the two groups of patients ± s

注：與對(duì)照組治療后比較，*P＜0.05

組別對(duì)照組觀察組例數(shù)60 60 NIHSS評(píng)分治療前25.2±6.6 24.8±6.3治療后16.4±3.4 7.2±1.9*ADL評(píng)分治療前27.2±9.5 27.5±8.9治療后56.2±5.5 72.2±4.5*

2.4 兩組患者不良反應(yīng)情況比較觀察組患者不良反應(yīng)發(fā)生率（18.3%）顯著低于對(duì)照組患者（46.7%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）（表4）。

表4 兩組患者不良反應(yīng)情況比較Tab.4 Comparison of adverse reactions between the two groups of patients 例

3 討論

目前，臨床治療急性腦出血的原則為降低顱內(nèi)壓和水腫、改善血管痙攣、抑制細(xì)胞凋亡、主動(dòng)保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞以及積極抗炎等［8-9］。其中常見藥物包括鼠神經(jīng)生長因子、安宮牛黃丸、依達(dá)拉奉、尼莫地平以及胞二磷膽堿等。鼠神經(jīng)生長因子具有營養(yǎng)、保護(hù)和修復(fù)神經(jīng)元功效，是臨床治療急性腦出血的常用藥物之一。安宮牛黃丸為臨床常用藥物，其主要成分包括牛黃、水牛角濃縮粉、麝香、珍珠、朱砂、雄黃、黃連、黃芩、梔子、郁金以及冰片等多種有效成分，具有清熱、鎮(zhèn)靜中樞神經(jīng)系統(tǒng)、復(fù)蘇及腦保護(hù)以及抗驚厥等功效。臨床研究認(rèn)為其對(duì)腦出血的陽閉癥有獨(dú)特療效。因此本研究首次選取安宮牛黃丸聯(lián)合神經(jīng)生長因子的治療方式來治療急性腦出血。研究結(jié)果顯示觀察組患者的臨床療效顯著高于單獨(dú)神經(jīng)生長因子治療組的臨床療效（P＜0.05），且NIHSS和ADL評(píng)分也顯著優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05）。由此表明，安宮牛黃丸聯(lián)合神經(jīng)生長因子的治療療效顯著高于神經(jīng)生長因子單獨(dú)用藥。

急性腦出血后，血腫本身的占位性病變易引起腦水腫、腦神經(jīng)細(xì)胞壞死、原發(fā)性損傷加重等一系列并發(fā)癥。且出血過程中產(chǎn)生的自由基可破壞透明脂酸、脂類、核酸及蛋白等物質(zhì)，進(jìn)而引起神經(jīng)元功能喪失［10-11］。腦細(xì)胞死亡造成的神經(jīng)遞質(zhì)代謝紊亂、血腦屏障破壞等是導(dǎo)致腦水腫的主要原因，這都可使心腦血管疾病進(jìn)一步加重［12］。而NSE、S100B和MBP這三個(gè)蛋白在急性腦出血引起的腦損傷中起到非常重要的作用。其中NSE由神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞和大腦神經(jīng)元分泌，S100B蛋白由大腦膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞分泌，MBP由少突膠質(zhì)細(xì)胞分泌［13-15］。急性腦出血引起的神經(jīng)元受損導(dǎo)致大量NSE、S100B和MBP蛋白漏出，進(jìn)而引起血清中的相關(guān)指標(biāo)迅速升高。因此，臨床檢測血清NSE、S100B和MBP蛋白有利于了解患者的臨床治療效果和預(yù)后情況。本研究結(jié)果顯示觀察組患者在治療后血清NSE、S100B、MBP水平均顯著降低（P＜0.05）。這表明安宮牛黃丸聯(lián)合神經(jīng)生長因子的治療可顯著減少了NSE、S100B和MBP蛋白漏出，減輕出血部位神經(jīng)元受損程度。

急性腦出血患者常伴有多種不良反應(yīng)，如消化道出血、肺部感染、腎功能損傷、便秘等，這都嚴(yán)重影響患者的預(yù)后，而早期控制炎癥反應(yīng)對(duì)急性腦出血的臨床治療具有重要意義。本研究采用血清乳酸、CRP等作為炎癥指標(biāo)來考察急性腦出血患者治療后的炎癥反應(yīng)情況。結(jié)果顯示，經(jīng)治療后觀察組患者的血清乳酸、CRP水平均顯著低于對(duì)照組，且不良反應(yīng)發(fā)生率較低（P＜0.05）。這表明宮牛黃丸聯(lián)合神經(jīng)生長因子可以緩解炎癥反應(yīng)，降低患者出現(xiàn)多器官功能衰竭的風(fēng)險(xiǎn)。其具體機(jī)制可能為鼠神經(jīng)生長因子藥物可增強(qiáng)機(jī)體清除自由基的能力，加速清除自由基，進(jìn)而促進(jìn)腦組織抗氧化活性，以及提高超氧化物歧化酶活性［16-17］。而安宮牛黃丸可以興奮大腦皮質(zhì)，修復(fù)受損腦細(xì)胞，保護(hù)血腦屏障，降低毛細(xì)血管通透性，通過腦組織缺氧耐受、改善神經(jīng)功能［18-22］。因此安宮牛黃丸聯(lián)合神經(jīng)生長因子給藥在治療急性腦出血方面可能存在協(xié)同作用，能夠顯著提高急性腦出血臨床治療療效。當(dāng)然，本研究還存在一定的局限性，僅考量了安宮牛黃丸聯(lián)合神經(jīng)生長因子治療急性腦出血的臨床療效和安全性，未對(duì)其作用機(jī)制進(jìn)行深入探討。

綜上所述，安宮牛黃丸聯(lián)合神經(jīng)生長因子能夠顯著提高急性腦出血患者的治療效果，改善臨床癥狀和生化指標(biāo)，減少不良反應(yīng)發(fā)生，值得臨床推廣應(yīng)用。但其具體作用機(jī)制還有待后期進(jìn)一步研究。