苯炔、喹啉及二氯甲烷三組分串聯(lián)反應(yīng)制備二氫喹啉衍生物

李志娟，劉凱，翦輝，李文娟，何林*

（石河子大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院/化工綠色過程新疆兵團(tuán)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,石河子832003）

含氮雜環(huán)化合物通常具有獨(dú)特的藥理特性，在醫(yī)藥和農(nóng)藥方面得到了廣泛的應(yīng)用[1-2]，并且含氮的雜環(huán)化合物比較容易進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，是很多藥物的前體化合物，因此，科研工作者不斷對(duì)該類化合物進(jìn)行進(jìn)一步研究，以探索其在各方面的應(yīng)用價(jià)值[3]。喹啉類衍生物是一種在化學(xué)分析、藥物篩選等很多領(lǐng)域都有著重要作用的含氮雜環(huán)化合物[4]，但經(jīng)典的喹啉衍生物合成法，如Skraup合成法[5]、Doebner Miller合成法[6]等都是在高溫、強(qiáng)酸等比較苛刻的條件下進(jìn)行，具有一定的危險(xiǎn)性與不實(shí)用性，并且底物適用范圍較窄，所以，科研工作者一直在尋找更簡(jiǎn)單方便的方法合成此類化合物。Friedl nder合成法[7]和Ranu的微波輻照法[8]是現(xiàn)在應(yīng)用比較廣泛的合成喹啉類衍生物的方法，其中Friedl nder合成法經(jīng)過一系列縮合反應(yīng)得到目標(biāo)產(chǎn)物，反應(yīng)條件相對(duì)來說不太苛刻，Wang[9]和Kumar S等[10]在此基礎(chǔ)上也進(jìn)行了改進(jìn)。另外，近些年來，去芳構(gòu)化反應(yīng)研究逐漸引起了越來越多的科研工作者的廣泛興趣，其為芳香結(jié)構(gòu)的構(gòu)建和功能化提供了極其有效與便捷的途徑，此類反應(yīng)也是合成喹啉衍生物的重要方法之一[11-12]。

苯炔是可以和各種親核試劑反應(yīng)的高活性有機(jī)中間體，近年來苯炔的合成越來越方便，常用的方法是在氟離子作用下，2-（三甲基硅基）三氟甲烷磺酸苯酯原位產(chǎn)生苯炔，然后它可以通過各種類型的反應(yīng)生成一系列雜環(huán)化合物[13]。

本課題組長(zhǎng)期從事苯炔的合成，以苯炔作為主要反應(yīng)物，生成含有N、O原子的雜環(huán)化合物[14-19]。在此研究的基礎(chǔ)上，首先，假定缺電子的苯炔與富電子的喹啉發(fā)生插入的N-芳基化反應(yīng)，進(jìn)而生成兩性離子中間體；然后與亞磷酸酯經(jīng)過質(zhì)子轉(zhuǎn)移和親核加成生成含氮脫芳構(gòu)磷化產(chǎn)物[20]（eq1），在條件優(yōu)化時(shí)發(fā)現(xiàn)，當(dāng)以二氯甲烷和三氯甲烷作為溶劑時(shí)，溶劑也會(huì)作為反應(yīng)物參與此反應(yīng)，生成氯代的雜環(huán)化合物（eq2）。本研究以2-（三甲基硅基）三氟甲烷磺酸苯酯作為苯炔前體，在二氯甲烷為溶劑的條件下與喹啉插入反應(yīng)作為模型反應(yīng)，進(jìn)行了一系列的條件優(yōu)化和底物拓展，之前研究的反應(yīng)路線如下：

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 實(shí)驗(yàn)儀器與試劑

1H NMR以 TMS為內(nèi)標(biāo)，CDCl3為溶劑，用Bruker-DMX 400型核磁共振儀測(cè)試；溶劑經(jīng)過干燥處理；薄層色譜板是青島海洋化工廠GF254硅膠板；柱層析硅膠是青島海洋化工廠生產(chǎn)（200-300目）；其他化學(xué)試劑均為分析純，購買于阿拉丁化學(xué)試劑公司。

1.2 實(shí)驗(yàn)步驟和化合物的解構(gòu)表征

1.2.1 苯炔、喹啉和二氯甲烷的三組分串聯(lián)反應(yīng)的一般過程

將10 mL的反應(yīng)管放入紅外干燥箱干燥20 min，冷卻到室溫后分別稱取 34.9 mg（0.6 mmol）KF和 158.6 mg（0.6 mmol）18-crown-6置于該反應(yīng)管中，抽真空20 min，再換氮?dú)?，如此反?fù)3次；再在氮?dú)獾谋Ｗo(hù)下加入2.0 mL無水DCM。攪拌條件下逐滴加入110 μL苯炔前體（0.45 mmol）和氮雜芳烴（0.3 mmol）。在室溫下攪拌反應(yīng)，TLC跟蹤監(jiān)測(cè)，反應(yīng)結(jié)束后減壓除去溶劑，剩余物通過硅膠柱層析分離得到純凈產(chǎn)物。

1.2.2 目標(biāo)化合物的結(jié)構(gòu)表征

1,2-Dihydro-1-phenyl-2-dichlormethyl-quinoline(3a)。淡黃色油狀物；1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ7.45-7.33(m,4H),7.26-7.20(m,1H),7.13(dd,J=7.5,1.6 Hz,1H),7.06(m,1H),6.87-6.78(m,2H),6.73(dd,J=8.2,0.9 Hz,1H),6.01(dd,J=9.6,5.3 Hz,1H),5.55(d,J=5.8 Hz,1H),4.91(m,1H)。13CNMR(100 MHz,CDCl3)δ146.1,141.1,129.8,128.8,128.7,127.4,125.2,125.1,123.0,120.1,118.4,117.4,74.2,66.9。

6-Fluoro-2-dichlormethyl-1-phenyl-1,2-dihydroquinoline(3b)。淡黃色油狀物；1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ7.39(d,J=15.8 Hz,2H),7.31(d,J=16.0 Hz,2H),7.19(d,J=14.5 Hz,1H),6.89(dd,J=8.5,2.5 Hz,1H),6.81(d,J=15.0 Hz,2H),6.76(d,J=9.6 Hz,1H),6.10(dd,J=9.6,5.5 Hz,1H),5.51(d,J=6.5 Hz,1H),4.86-4.82(m,1H)。13CNMR(100 MHz,CDCl3)δ146.9,129.7,127.7,127.6,124.6,123.8,120.7,120.1,120.1,115.5,115.3,113.3,113.0,73.9,66.7。

6-Chloro-2-dichlormethyl-1-phenyl-1,2-dihydroquinoline(3c)。淡黃色油狀物；1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ7.44(d,J=19.8 Hz,2H),7.35(d,J=9.8 Hz,2H),7.27(d,J=17.1 Hz,1H),7.10(d,J=2.5 Hz,1H),6.99(dd,J=8.7,2.5 Hz,1H),6.75(d,J=9.7 Hz,1H),6.60(d,J=8.7 Hz,1H),6.05(dd,J=9.7,5.3 Hz,1H),5.57(d,J=5.4 Hz,1H),4.93(m,1H)。13CNMR(100 MHz,CDCl3)δ145.4,139.9,130.0,128.5,128.0,126.8,125.8,125.5,124.6,123.9,119.4，118.1,73.9,66.9。

6-Bromo-2-dichlormethyl-1-phenyl-1,2-dihydroquinoline(3d)。淡黃色油狀物；1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ7.58(dd,J=8.0,1.2 Hz,1H),7.42(s,2H),7.24(s,3H),7.07(s,2H),6.81(dd,J=7.4,1.6 Hz,1H),6.44-6.41(m,1H),5.80(d,J=8.3 Hz,1H),5.36(dd,J=8.3,1.6 Hz,1H)。13CNMR(100 MHz,CDCl3)δ144.6,136.2,132.7,131.2,129.5,129.3,128.4,127.4,126.5,126.3,122.7,119.4,117.9,105.8,67.5。

3-Bromo-2-dichlormethyl-1-phenyl-1,2-dihydroquinoline(3e)。淡黃色油狀物；1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ7.35(d,J=7.0 Hz,4H),7.21(d,J=7.4 Hz,2H),7.13(d,J=8.6 Hz,3H),7.03(d,J=14.9 Hz,1H),5.66(dd,J=7.0,2.9 Hz,1H),4.98(dd,J=7.0,2.9 Hz,1H)。13CNMR(100 MHz,CDCl3)δ147.6,136.2,131.2,129.7,129.3,128.9,127.4,126.6,125.6,124.1,122.6,122.3,121.6,109.1,72.8,72.6。

4-Methyl-2-dichlormethyl-1-phenyl-1,2-dihydroquinoline(3f)。淡黃色油狀物；1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ7.37(d,J=23.3 Hz,5H),7.19(d,J=17.1 Hz,1H),7.11(d,J=17.0 Hz,1H),6.94(m,1H),6.85(dd,J=8.1,1.1 Hz,1H),5.87(dd,J=5.6,1.4 Hz,1H),5.52(d,J=6.4 Hz,1H),4.84-4.79(m,1H),2.25-2.22(m,3H)。13CNMR(100 MHz,CDCl3)δ146.5,140.5,133.7,129.6,128.4,125.11,124.5,124.1,124.1,120.3,118.5,116.2,74.5,66.5,18.9。

4-Chloro-2-dichlormethyl-1-phenyl-1,2-dihydroquinoline(3g)。淡黃色油狀物；1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ7.65(dd,J=7.8,1.5 Hz,1H),7.44(d,J=17.7 Hz,2H),7.36(d,J=9.8 Hz,2H),7.27(d,J=17.2 Hz,1H),7.15(d,J=17.1 Hz,1H),6.95(m,1H),6.73(dd,J=8.2,1.0 Hz,1H),6.18(d,J=5.8 Hz,1H),5.59(d,J=5.7 Hz,1H),4.95(m,1H)。13CNMR(100 MHz,CDCl3)δ145.5,130.0,129.9,125.7,125.3,125.2,121.1,120.2,117.5,115.9,73.6,67.8。

4-Bromo-2-dichlormethyl-1-phenyl-1,2-dihydroquinoline(3h)。淡黃色油狀物；1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ7.62(dd,J=7.8,1.6 Hz,1H),7.45-7.39(m,2H),7.37-7.32(m,2H),7.30-7.22(m,1H),7.14(m,1H),6.95(m,1H),6.74(dd,J=8.2,1.1 Hz,1H),6.41(d,J=5.9 Hz,1H),5.56(d,J=6.0 Hz,1H),4.88(m,1H)。13CNMR(100 MHz,CDCl3δ145.7,141.4,130.0,129.9,127.9,125.4,124.8,122.7,122.2,120.5,120.4,118.0,73.3,68.4。

8-Chloro-2-dichlormethyl-1-phenyl-1,2-dihydroquinoline(3i)。淡黃色油狀物；1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ7.31(d,J=15.9 Hz,3H),7.22(dd,J=7.6,1.4 Hz,1H),7.09(d,J=17.4 Hz,4H),6.84(d,J=9.3 Hz,1H),6.17(dd,J=9.3,5.9 Hz,1H),5.39(d,J=8.8 Hz,1H),4.70(dd,J=8.8,6.0 Hz,1H)。13CNMR(100 MHz,CDCl3)δ148.3,135.4,130.3,129.3,129.0,128.7,126.8,125.4,124.2,123.6,123.2,121.1,73.5,68.3。

8-Bromo-2-dichlormethyl-1-phenyl-1,2-dihydroquinoline(3j)。淡黃色油狀物；1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ7.49(dd,J=7.9,1.4 Hz,1H),7.28(s,2H),7.25(dd,J=7.6,1.4 Hz,1H),7.05(d,J=38.0 Hz,4H),6.81(d,J=9.3 Hz,1H),6.15(dd,J=9.3,5.9 Hz,1H),5.37(d,J=8.9 Hz,1H),4.68(dd,J=8.8,6.0Hz,1H)。13CNMR(100 MHz,CDCl3)δ148.4,133.7,129.7,129.0,126.9,126.1,124.8,123.7,123.2,121.5,73.4,68.5。

1-(3-Methoxyphenyl)-2-dichlormethyl-1,2-dihydroquinoline(3k)。淡黃色油狀物；1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ7.32(m,1H),7.14(dd,J=7.5,1.5 Hz,1H),7.08(m,1H),6.95(d,J=16.2 Hz,2H),6.87(d,J=14.8 Hz,1H),6.79(d,J=19.0 Hz,3H),6.02(dd,J=9.6,5.3 Hz,1H),5.57(d,J=5.9 Hz,1H),4.93(m,1H),3.83(s,3H)。13CNMR(100 MHz,CDCl3)δ160.8,147.3,130.4,128.7,128.6,127.3,123.1,120.3,118.7,117.8,117.1,110.7,110.4,74.0,66.7,55.3。

1-(2-naphthylphenyl)-2-dichlormethyl-1,2-dihydroquinoline(3l)。淡黃色油狀物；1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ7.85(d,J=30.0 Hz,4H),7.52(d,J=32.8 Hz,3H),7.20(dd,J=7.5,1.5 Hz,1H),7.10(d,J=17.1 Hz,1H),6.91(m,1H),6.86(d,J=9.6 Hz,1H),6.82(d,J=8.2 Hz,1H),6.07(dd,J=9.6,5.3 Hz,1H),5.64(d,J=5.9 Hz,1H),5.08-5.04(m,1H)。13CNMR(100 MHz,CDCl3)δ134.3,131.1,129.6,128.8,128.7,127.6,127.4,127.4,126.6,125.5,124.2,123.2,121.9,120.4,118.7,117.7,74.2,67.0。

1,2-Dihydro-1-phenyl-2-dichlormethyl-isoquinoline(3m)。淡黃色油狀物；1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ7.378(d,J=30.2 Hz,4H),7.25(q,J=7.4,6.8 Hz,4H),7.09(m,1H),6.74-6.70(m,1H),6.13(d,J=7.3 Hz,1H),5.84(d,J=8.1 Hz,1H),5.41(d,J=8.1 Hz,1H)。13CNMR(100 MHz,CDCl3)δ136.2,131.2,129.2,129.0,128.7,127.8,127.4,125.8,123.8,122.1,117.6,107.1,73.1,67.3。

6-Bromo-2-dichlormethyl-1-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline(3n)。淡黃色油狀物；1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ7.58(dd,J=8.0,1.2 Hz,1H),7.42(s,2H),7.24(s,3H),7.07(s,2H),6.81(dd,J=7.4,1.6 Hz,1H),6.44-6.41(m,1H),5.80(d,J=8.3 Hz,1H),5.36(dd,J=8.3,1.6 Hz,1H)。13CNMR(100 MHz,CDCl3)δ144.6,136.2,132.7,131.2,129.5,129.3,128.4,127.4,126.5,126.3,122.7,119.4,11 7.9,105.8,67.5。

3-acetonitril-2-dichlormethyl-1-phenyl-1,2-dihydroisoquinoline(3o)。淡黃色油狀物；1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ7.46(s,4H),7.28(s,3H),7.03-6.64(m,3H),5.78(d,J=5.9 Hz,1H),5.57(dd,J=5.8,1.2 Hz,1H)。13CNMR(100 MHz,CDCl3)δ141.2,130.0,129.8,129.2,128.7,127.4,125.8,124.7,124.0,122.7,122.3,121.0,120.5,109.5,72.5,70.2,67.8。

1,2-Dihydro-1-phenyl-2-chloroform-quinoline(3p)。淡黃色油狀物；1HNMR(400 MHz,DMSO-d6)δ7.37(d,J=17.5 Hz,4H),7.29(dd,J=7.7,1.6 Hz,1H),7.16(d,J=29.5 Hz,2H),7.10(d,J=9.6 Hz,1H),6.95(d,J=15.0 Hz,2H),6.18(dd,J=9.5,5.9 Hz,1H),5.25(dd,J=5.9,0.8 Hz,1H)。13CNMR(100 MHz,CDCl3)δ149.9,141.7,130.2,129.2 128.7,124.7,121.7,118.3,75.0。

1,2-Dihydro-1-phenyl-2-chloroform-isoquinoline(3q)。淡黃色油狀物；1HNMR(400 MHz,CDCl3)δ7.52(d,J=8.8 Hz,1H),7.41(d,J=25.6 Hz,3H),7.29(d,J=26.3 Hz,4H),7.10(d,J=16.7 Hz,1H),6.83(dd,J=7.3,1.3 Hz,1H),6.17(d,J=7.4 Hz,1H),5.86(s,1H)。13CNMR(100 MHz,CDCl3)δ146.8,133.2,130.0,129.3,129.2,129.1,125.8,124.2,123.5,122.6,118.6,108.8,104.8,74.6。

2 結(jié)果與討論

2.1 反應(yīng)條件的優(yōu)化

首先，以苯炔前體與喹啉在二氯甲烷中的插入反應(yīng)為模型反應(yīng)，進(jìn)行一系列的條件優(yōu)化。該反應(yīng)中的溶劑又作為一種反應(yīng)物參加反應(yīng)，因此只需對(duì)氟源進(jìn)行篩選即可。實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，當(dāng)CsF與TMAF作為氟源時(shí)，該反應(yīng)基本上不能進(jìn)行;當(dāng)TBAT和TBAF作為氟源時(shí)，該反應(yīng)能很好的進(jìn)行，產(chǎn)率分別達(dá)到75%和70%;當(dāng)氟源是KF/18-C-6時(shí)，該反應(yīng)產(chǎn)率達(dá)到86%;然后對(duì)氟源的量進(jìn)行優(yōu)化，發(fā)現(xiàn)減少或增加氟源的量，該反應(yīng)的產(chǎn)率均有所下降（表1）。

綜上所述，該反應(yīng)的最優(yōu)條件如下：以KF（2.0 equiv.）和 18-crown-6（2.0 equiv.）作為添加劑，喹啉（1.0 equiv.）和苯炔（1.5 equiv.）在二氯甲烷中，室溫下反應(yīng)12 h左右。

表1 反應(yīng)條件優(yōu)化aTab.1 optimization of reaction conditions

2.2 最優(yōu)條件下的底物拓展

在最優(yōu)反應(yīng)條件下，進(jìn)行了一系列底物的拓展研究。由表2可知：3位、4位及6位取代的喹啉衍生物，無論取代基是拉電子性還是供電子性，都具有較好的反應(yīng)活性，產(chǎn)率在71%-86%之間；但當(dāng)取代基在8位時(shí)，產(chǎn)率有所降低。上述結(jié)果表明，喹啉上取代基的電子效應(yīng)對(duì)該反應(yīng)的影響并不太明顯，空間位阻效應(yīng)可能存在一定的影響。當(dāng)喹啉和3-OMe取代的苯炔和不對(duì)稱萘炔參與反應(yīng)時(shí)，分別獲得73%和76%產(chǎn)率，反應(yīng)產(chǎn)物具有很好的選擇性，基本上只得到了一種構(gòu)型的產(chǎn)物。隨后，用一系列的異喹啉代替喹啉進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)率在56%-73%之間。最后，將溶劑換為三氯甲烷時(shí)，喹啉、異喹啉和苯炔參與的三組分串聯(lián)反應(yīng)也能夠發(fā)生，產(chǎn)率分別為69%和58%。

表2 底物普適性研究aTab.2 investigation of products

續(xù)表2

2.3 機(jī)理假設(shè)

在本研究結(jié)果的基礎(chǔ)上，我們提出了一個(gè)可能的反應(yīng)機(jī)理（圖1）。首先是氟離子進(jìn)攻苯炔前體原位生成苯炔，富電子的喹啉與缺電子的苯炔進(jìn)行芳基化反應(yīng)生成一個(gè)兩性離子中間體I，然后該兩性離子中間體經(jīng)過質(zhì)子轉(zhuǎn)移和親核加成反應(yīng)生成目標(biāo)產(chǎn)物。

圖1 可能的反應(yīng)機(jī)理Fig.1 Possible mechanism of the reaction

3 結(jié)論

（1）通過實(shí)驗(yàn)研究，確定三組分串聯(lián)反應(yīng)的最優(yōu)條件為：喹啉 1（1.0equiv.），苯炔前體 2（1.5equiv.），KF（2.0equiv.）和 18-crown-6（2.0equiv.），溶劑為 二氯甲烷（2 mL），反應(yīng)在室溫下進(jìn)行，反應(yīng)時(shí)間為12 h。該串聯(lián)反應(yīng)具有反應(yīng)條件溫和、副反應(yīng)較少、底物適應(yīng)性廣等優(yōu)點(diǎn)。

（2）在最優(yōu)條件下，喹啉（或異喹啉）、苯炔與二氯甲烷（或三氯甲烷）經(jīng)過三組分串聯(lián)反應(yīng)生成17種脫芳構(gòu)氯化物，產(chǎn)率在56%-86%之間，反應(yīng)物喹啉上取代基的電子效應(yīng)對(duì)該反應(yīng)沒有太大的影響，但會(huì)受取代基空間位阻效應(yīng)的影響。另外，該反應(yīng)中的二氯甲烷（或三氯甲烷）既是溶劑，又作為反應(yīng)的第三組分參與反應(yīng)。

（3）通過分析提出了在氟離子作用下原位生成苯炔，然后通過質(zhì)子轉(zhuǎn)移和親核加成生成一系列脫芳構(gòu)氯化物的反應(yīng)機(jī)理。