庫欣綜合征合并骨質(zhì)疏松癥患者的臨床特點及骨密度相關(guān)因素分析

李巧 姚軍 吳紅花 張婷婷 李昂 張俊清 郭曉蕙

北京大學第一醫(yī)院內(nèi)分泌科,北京 100034

庫欣綜合征(cushing’s syndrome，CS)又稱皮質(zhì)醇增多癥，是由于腎上腺皮質(zhì)分泌過量的糖皮質(zhì)激素引起的一種臨床綜合征，不僅可引起高血壓、糖脂代謝異常，還可造成骨代謝異常，是引起繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的重要原因[1-2]，最終導致脆性骨折風險增加[3]。但有關(guān)二者相關(guān)性的研究相對較少，本研究擬通過CS患者骨質(zhì)疏松發(fā)生狀況，探討影響骨密度變化的相關(guān)因素，總結(jié)此類患者骨質(zhì)疏松的臨床特點。

1 對象與方法

1.1 對象

2008年1月至2015年12月北京大學第一醫(yī)院內(nèi)分泌科收治的明確診斷內(nèi)源性CS患者157例，其中70例評價了骨密度，以此70例CS患者為研究對象。排除標準：合并其它可明確引起骨代謝異常疾病患者，如原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥、骨軟化癥、結(jié)締組織病、嚴重肝腎功不全、多發(fā)性骨髓瘤、淋巴瘤、腫瘤骨轉(zhuǎn)移等；正在使用明確影響骨代謝的藥物患者，如糖皮質(zhì)激素、雌激素、抗驚厥藥物等。

1.2 方法

1.2.1臨床資料收集：收集70例CS患者的血皮質(zhì)醇水平和骨代謝指標、骨折情況等臨床資料以及腰椎、股骨頸及全髖骨密度指標。

1.2.2分組標準：根據(jù)骨密度結(jié)果，參考世界衛(wèi)生組織(World Health Organization, WHO)的診斷標準，分為正常骨量(n=10)、骨量減少(n=32)和骨質(zhì)疏松(n=28)三組，正常骨量：Tscore>-1.0，骨量減少： -2.5

1.2.3測量方法：骨密度的測量：病例中骨密度均采用美國HOLOGIC的雙能X線骨密度儀進行檢測,使用中軸骨骨密度測定腰椎L1～4和股骨近端(股骨頸或全髖部)。骨密度的比較采用骨密度測定值、T值(受檢者的骨密度與同性別峰值骨密度的均值之差與同性別骨峰值測量的標準差的比值)。實驗室指標的測定方法：血生化指標及男性睪酮由北大醫(yī)院的檢驗科經(jīng)標準化方法測定。骨代謝指標、血清及尿皮質(zhì)醇采用羅氏公司的Cobas e601自動電化學發(fā)光免疫分析儀及其配套試劑檢測。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

70例CS患者中，男性18例(25.7%)，女性52例(74.3%)，男：女=1∶2.89；年齡15～75歲，平均44.7歲；病程2個月～30年，平均4.83年，其中5年之內(nèi)42例(60%)。病因方面，庫欣病18例(25.7%)，腎上腺皮質(zhì)腺瘤47例(67.1%)，腎上腺彌漫性大結(jié)節(jié)樣增生4例(5.7%)，異位促腎上腺皮質(zhì)激素(adrenoeorticotropic hormone, ACTH)綜合征1例(1.4%)。

2.2 骨質(zhì)疏松發(fā)生情況

70例CS患者中骨質(zhì)疏松28例(40%)，骨量減少32例(45.7%)；骨質(zhì)疏松和骨量減少總發(fā)生率為85.7%。腰椎、股骨頸和全髖骨質(zhì)疏松發(fā)生率分別為31.4%(22/70例)、17.1%(12/70例)和12.9%(9/70例)。不同病因骨質(zhì)疏松的發(fā)生情況比較未見統(tǒng)計學差異(P=0.726),見表1。

表1 不同病因骨質(zhì)疏松發(fā)生情況(n/%)Table 1 Occurrence of osteoporosis in different disease causes(n/%)

2.3 脆性骨折的發(fā)生情況

總體脆性骨折的發(fā)生率為25.7%(18/70)，其中腰椎骨折最為常見，占50.0%(9/18)。不同部位骨折發(fā)生情況見表2。61.1%發(fā)生在骨質(zhì)疏松組(11/18例)，38.9%在骨量減少組(7/18例),其中單一部位骨折61.1%(11/18例)，多部位骨折38.9%(7/18例)。

表2 不同部位骨折發(fā)生情況[n(%)]Table 2 Fracture occurrence at different sites[n(%)]

2.4 不同骨密度的三組患者臨床特點比較

三組之間在病程、性別、年齡分布、BMI、血壓、糖代謝、血鉀、血尿皮質(zhì)醇水平等方面均未見統(tǒng)計學差異(P>0.05)。骨痛發(fā)生率骨質(zhì)疏松組高于正常骨量組(P=0.006)及骨量減少組(P=0.045)，骨折發(fā)生率骨質(zhì)疏松組高于正常骨量組(P=0.037)，見表3。

2.5 不同骨密度三組患者骨代謝指標比較

25-OHD水平正常骨量組高于骨質(zhì)疏松組(P=0.015)及骨量減少組(P=0.014)；血ALP骨質(zhì)疏松組高于骨量正常組(P=0.031)及骨量減少組(P=0.007)；OC正常骨量組高于骨量減少組(P<0.001)及骨質(zhì)疏松組(P<0.001)；P1NP、β-CTX在三組之間比較未見統(tǒng)計學差異。見表4。

表3 各臨床特點在正常骨量、骨量減少、骨質(zhì)疏松組間的比較Table 3 Comparisons of clinical characteristics between normal bone density, osteopenia and osteoporosis groups

注：*代表3組間比較，差異具有統(tǒng)計學意義。

表4 骨代謝指標在正常骨量、骨量減少、骨質(zhì)疏松組間的比較Table 4 Comparisons of bone metabolic index between normal bone density, osteopenia and osteoporosis groups

注：*代表3組間比較，差異具有統(tǒng)計學意義。

2.6 骨折組與非骨折組患者臨床特點、骨代謝指標及骨密度比較

兩組之間在病程、性別、年齡分布、BMI、血壓、糖代謝、血尿皮質(zhì)醇水平等方面均未見統(tǒng)計學差異(P>0.05)；25-OHD水平非骨折組高于骨折組(P=0.001)。校正了性別、年齡、病程后，股骨頸、全髖和腰椎骨密度骨折組均低于非骨折組(P值分別為0.006、0.002和0.009)。

表5 臨床特點、骨代謝指標及骨密度在骨折組、非骨折組間的比較Table 5 Comparisons of clinical characteristics, bone metabolic index and bone mineral density between fracture group and non-fracture group

注：*兩組間比較,P<0.05有統(tǒng)計學意義。

2.7 不同部位骨密度相關(guān)因素分析

以不同部位骨密度為研究因變量，以性別、年齡、病程、血生化、血皮質(zhì)醇水平和骨代謝指標為自變量，進行多因素分析，結(jié)果表明股骨頸和全髖BMD均與體重指數(shù)BMI呈正相關(guān)，r值分別為0.333和0.349，P值分別為0.005和0.003；腰椎、股骨頸和全髖BMD均與25-OHD呈正相關(guān)，r值分別為0.455、0.385和0.369，P值分別為0.013、0.039和0.049；均與β-CTX呈負相關(guān)，r值分別為-0.671、-0.586和-0.583，P值分別為0.000、0.003和0.003；腰椎、全髖BMD與血清ALP呈負相關(guān)，r值分別為-0.328和-0.351，P值分別為0.006和0.003； 腰椎BMD、全髖BMD與血清皮質(zhì)醇呈負相關(guān)，r值為-0.298和-0.317，P值為0.012和0.007。

表6 臨床相關(guān)因素與不同部位骨密度比較(r值)Table 6 Correlations of clinical factors with bone mineral density at different sites (r value)

注：*P<0.05，**P<0.01。

2.8 腰椎骨密度影響因素的多元回歸分析

以腰椎骨密度為因變量，以單因素分析中有統(tǒng)計學意義的變量為自變量，在引入水準α=0.05,剔除水準β=0.10情況下，進行多元線性逐步回歸分析，血皮質(zhì)醇是影響腰椎骨密度的獨立危險因素，見表7。

表7 腰椎骨密度影響因素的多元線性回歸分析Table 7 Multivariate linear regression on predictors of lumbar spine bone mineral density

3 討論

CS是機體長期慢性的暴露于過多的糖皮質(zhì)激素而引起的一組臨床癥候群，癥狀累及全身各個系統(tǒng)，其中糖、脂、蛋白質(zhì)代謝異常廣受關(guān)注，但骨代謝紊亂常被忽視甚至漏診。文獻報道CS患者中，骨量減少和骨質(zhì)疏松的發(fā)生率分別為60%～80%和30%～65%[4-5]，由此導致的脆性骨折風險增加6.55倍[3]，發(fā)生率可高達30%～50%[4]。有些CS患者甚至以多發(fā)脆性骨折首診,CS的骨骼系統(tǒng)損害與該病死亡率和致殘率密切相關(guān)。本研究中骨質(zhì)疏松發(fā)生率40.0%，骨量減少發(fā)生率45.7%，脆性骨折發(fā)生率25.7%，其中多部位骨折達38.9%，提示我們應高度關(guān)注CS患者的骨代謝狀況，在對繼發(fā)性骨質(zhì)疏松的鑒別診斷中，也需結(jié)合其他臨床表現(xiàn)考慮CS的診斷。

過多的糖皮質(zhì)激素可通過多種機制引起骨代謝的異常，對骨組織的直接作用是促進成骨細胞凋亡，并增強破骨細胞活性。過量糖皮質(zhì)激素直接損害成骨細胞、骨細胞和破骨細胞功能，致骨形成減少，骨吸收增多；骨重建功能減退，骨微損傷后修復能力下降，骨脆性增加，導致骨質(zhì)疏松和骨折[6]。骨鈣素(osteocalcin，OC)主要由成骨細胞產(chǎn)生和分泌，維持正常骨礦化，是臨床上最常用的骨形成指標[7]。β膠原降解產(chǎn)物β-CTX是反映Ⅰ型膠原分解的特異性指標，是評價骨重吸收的可靠的生化指標。本研究中骨量減少、骨質(zhì)疏松組較正常骨量組OC水平明顯降低，文獻報道CS患者OC較健康對照組下降40%～60%[2]，提示CS合并骨代謝紊亂患者骨形成的明顯受抑。β-CTX三組之間無差異，文獻報道結(jié)果不一致，可升高、正常甚至降低[2]，提示CS對骨轉(zhuǎn)換影響以骨形成缺陷為主。

ALP是我們臨床中常見的生化指標，除了在肝臟、腎臟、腸道等表達外，亦是成骨細胞的一種胞外酶，其主要功能是促進骨礦化，同時水解焦磷酸鹽，解除其對骨鹽形成的抑制作用，有利于骨的形成[8]。在文獻中報道多為骨源性ALP在CS患者中受抑[9]或無變化[10-11]。本研究觀察到骨質(zhì)疏松組與正常骨量、骨量減少組相比較，在肝腎功能無差異情況下，ALP水平更高，與上述結(jié)果不符，并且腰椎和全髖的骨密度與ALP呈負相關(guān)。分析可能原因本研究中脆性骨折發(fā)生達25.7%，其中半年內(nèi)新發(fā)骨折達50%(9/18例)，并且骨折發(fā)生率骨質(zhì)疏松組高于正常骨量組，文獻報道新發(fā)骨折可造成骨形成指標明顯升高[12-13]，推測新發(fā)骨折可能對 ALP的影響更明顯或更持久。

25-OHD是維生素D的一種貯存和轉(zhuǎn)運形式，是反映體內(nèi)維生素D營養(yǎng)狀態(tài)的靈敏指標。本研究中正常骨量組25-OHD水平高于骨量減少組和骨質(zhì)疏松組，骨折組25-OHD水平低于非骨折組。CS患者中過量糖皮質(zhì)激素可加速腸黏膜表面1,25(OH)2D的降解[14]、減少維生素D含量和維生素受體基因的表達[15]等引起鈣穩(wěn)態(tài)失衡，造成骨質(zhì)疏松。

庫欣病和腎上腺腺瘤是CS最常見的病因。文獻報道腎上腺性CS骨密度下降較垂體性CS更加明顯，推測與脫氫表雄酮水平不同有關(guān)[16]。本研究中不同骨密度分組間臨床病理診斷未見統(tǒng)計學意義，考慮不排除與檢測患者種族差異、患者病例數(shù)較少、入選范圍中腎上腺腺瘤占的比率偏大有關(guān)。

本研究中，腰椎骨折最為常見(50.0%)。腰椎骨質(zhì)疏松的發(fā)生率(31.4%)高于股骨頸(17.1%)及全髖(12.9%)，與國外報道類似[4,17]，原因可能與糖皮質(zhì)激素對松質(zhì)骨的影響大于皮質(zhì)骨有關(guān)，骨轉(zhuǎn)換在骨小梁表面進行，松質(zhì)骨骨小梁表面大，富含松質(zhì)骨的骨組織如脊椎骨椎體等骨量丟失較快，更易發(fā)生骨質(zhì)疏松[18]。

本研究中所有骨折均發(fā)生在骨質(zhì)疏松組(11/18例)和骨量減少組(7/18例)，骨折發(fā)生率骨質(zhì)疏松組高于正常骨量組，校正了性別、年齡、病程后，腰椎、股骨頸和全髖BMD骨折組均低于非骨折組。提示CS患者的骨密度可能部分預測骨折風險，骨密度是骨折的重要決定因素，但也有很多文獻提出高皮質(zhì)醇血癥可對骨的微結(jié)構(gòu)、骨損傷修復能力等骨質(zhì)量造成直接影響，骨脆性增加導致脆性骨折[19]，提出骨密度不能作為完全的預測因子[20]。

本研究觀察了CS患者骨密度的相關(guān)因素。同健康人群中結(jié)果一致，股骨頸和全髖BMD均與體重指數(shù)BMI正相關(guān)[3]，腰椎、股骨頸和全髖BMD均與25-OHD呈正相關(guān)，與反應骨吸收指標的β-CTX呈負相關(guān)[3]。大多數(shù)健康人群研究中發(fā)現(xiàn)，血清皮質(zhì)醇濃度和BMD呈負相關(guān)[21-22]，而在國外大多數(shù)對于CS患者血清皮質(zhì)醇和BMD的相關(guān)性研究中并未觀察到二者相關(guān)性[4-5,23-24]。研究顯示，糖皮質(zhì)激素過多造成的骨量丟失在最初數(shù)個月內(nèi)最為迅速明顯[25]，而在CS診斷時往往糖皮質(zhì)激素過剩已存在很長時間，這可能是在CS病人中沒有觀察到血清皮質(zhì)醇和BMD相關(guān)性的原因[4]。在本研究血皮質(zhì)醇水平是影響腰椎骨密度獨立危險因素，這可以用上述高皮質(zhì)醇水平抑制骨形成為主的對骨代謝的核心作用來解釋。

綜上所述，庫欣綜合征合并骨質(zhì)疏松發(fā)生率高，由此導致的脆性骨折發(fā)生率也很高，其中腰椎部位骨折最常見。 CS合并骨質(zhì)疏松患者骨形成明顯受抑，維生素D缺乏更為明顯。校正了性別、年齡、病程后，腰椎、股骨頸和全髖BMD骨折組均低于非骨折組，骨密度仍是CS患者骨折的重要決定因素。血皮質(zhì)醇是影響腰椎骨密度的獨立危險因素。因此，對于CS患者應重視維生素D水平、骨代謝指標及骨密度的監(jiān)測，及早發(fā)現(xiàn)骨代謝異常，以免延誤治療。