免疫功能正常成人巨細(xì)胞病毒性肝炎1例報(bào)告

佘為民

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院消化科，上海 200032

1 病例資料

1.1 院外診治經(jīng)過 患者男性，40歲，反復(fù)咳嗽、咳痰3周，乏力1周，皮膚、鞏膜黃染1周入院?；颊哂谌朐?周前無明顯誘因出現(xiàn)咳嗽、咳白痰，無發(fā)熱，自服感冒藥“泰諾”1周后癥狀無明顯好轉(zhuǎn)，于外院就診。血常規(guī)無異常，胸部CT示左下肺葉多發(fā)結(jié)節(jié)影，予抗炎治療，咳嗽好轉(zhuǎn)。工作1周后，即入本院1周前再次出現(xiàn)咳嗽、乏力，并出現(xiàn)皮膚和鞏膜黃染、瘙癢。外院查血常規(guī)無異常，總膽紅素(TB)143.3 μmol/L、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)68.8 U/L、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)43.7 U/L，甲、乙、丙、戊肝炎標(biāo)志均陰性，肺功能正常。腹部B超示膽囊切除術(shù)后，其他無異常。對(duì)癥治療1周后無好轉(zhuǎn)，黃疸、瘙癢加重。于2015年8月4日入住我院消化科，入院診斷：黃疸、肝功能異常原因待查，膽汁淤積型可能。

1.2 既往史及個(gè)人史 否認(rèn)冠心病、糖尿病、高血壓等慢性病史；否認(rèn)肝炎、結(jié)核等病史?；颊?0余年前有類似“黃疸”發(fā)作史，當(dāng)時(shí)無明顯誘因，具體診斷不詳，予激素治療(具體藥物、用法、用量及療程不詳)后好轉(zhuǎn)，總病程約3個(gè)月。此后每年體檢肝炎標(biāo)志物，均為陰性。1998年因“膽總管結(jié)石”行“膽囊切除術(shù)”。母親有“糖尿病”史，父母及姐姐無類似疾病史。否認(rèn)吸煙、喝酒等個(gè)人史。

1.3 入本院后診治經(jīng)過

1.3.1 體格檢查 體溫37℃，心率72次/min，呼吸18次/min，血壓120/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志清楚，查體合作。全身皮膚中度黃染，無肝掌、蜘蛛痣。全身淺表淋巴結(jié)無腫大，鞏膜中度黃染。雙側(cè)甲狀腺未觸及腫大，雙肺呼吸音清。心律齊。腹部平軟，可見陳舊手術(shù)瘢痕，肝脾肋下未及，Murphy征(-)，肝腎區(qū)無叩擊痛，腸鳴音3次/min。腹水征(-)，神經(jīng)系統(tǒng)檢查(-)，雙下肢無水腫。

1.3.2 輔助檢查 上腹部MRI平掃+增強(qiáng)提示，膽總管中上段及肝內(nèi)膽管輕度擴(kuò)張，脾臟及右腎小囊腫。甲胎蛋白(AFP)、癌胚抗原(CEA)、癌抗原19-9(CA19-9)等腫瘤指標(biāo)均正常。心電圖示竇性心律。血清EB病毒抗體IgM(+)、IgA(-)，巨細(xì)胞病毒抗體IgG 157.3 U/mL、IgM(-)，柯薩奇病毒抗體IgM(+)、IgG(+)。肝功能多次檢查顯示，TB 232～503 μmol/L，ALT正常。自身抗體(-)，免疫球蛋白IgG4(-)、IgG正常，血總補(bǔ)體、C3、C4均正常。降鈣素原(PCT)正常。血白細(xì)胞總數(shù)和中性粒細(xì)胞數(shù)在病程初升高，后恢復(fù)正常。入院后2～3個(gè)月白細(xì)胞總數(shù)又升高，考慮與激素治療有關(guān)。血沉、C反應(yīng)蛋白無明顯異常，凝血酶原時(shí)間(PT)正常。

1.3.3 診斷及治療 根據(jù)我院上述生化、免疫檢查，結(jié)合患者病史，排除急性細(xì)菌性感染，考慮肝內(nèi)膽汁淤積型自身免疫性肝病可能。鑒于患者20年前黃疸激素治療史，在丁二磺酸腺苷蛋氨酸(思美泰)、熊去氧膽酸(優(yōu)思弗)等保肝退黃治療基礎(chǔ)上，于2015年8月28日診斷性加用甲基強(qiáng)的松龍(40 mg，每日1次)治療后，黃疸稍減輕，停用后黃疸反復(fù)。增加激素劑量(80 mg)后，TB下降至237.5 μmol/L，減量或加量未引起變化，維持在200～400 μmol/L。10月23日行肝活檢術(shù)，送檢肝組織(肝穿刺)內(nèi)可見10余個(gè)肝小葉，其間匯管區(qū)輕度炎癥，伴較多中性粒細(xì)胞浸潤，部分小膽管變性，肝小葉內(nèi)肝細(xì)胞彌漫淤膽，毛細(xì)膽栓形成，部分呈羽毛樣變(圖1A、1B)。10月26日補(bǔ)充報(bào)告：肝穿刺組織內(nèi)未見明顯漿細(xì)胞，未見明顯界面性肝炎，小膽管炎以中性粒細(xì)胞浸潤為主，無自身免疫性膽管炎相關(guān)證據(jù)。免疫組化：CD3(少量+)、D56(-)、CD79α(少量淋巴細(xì)胞+)、CK7(部分+)、CK19(膽管+，示小膽管上皮變性)及上皮細(xì)胞黏附分子(EPCAM，部分+)。特殊染色：網(wǎng)染示網(wǎng)狀纖維增多。細(xì)胞免疫功能、結(jié)核試驗(yàn)結(jié)果均正常，血培養(yǎng)(細(xì)菌、真菌、結(jié)核)陰性，HIV(-)，梅毒抗體(-)。11月22日查巨細(xì)胞病毒示IgG>500 U/mL，IgM(-)。

激素治療3個(gè)月后，患者體質(zhì)量稍減小，胃納尚可，TB較前下降但仍波動(dòng)于170～300 μmol/L。于11月19日進(jìn)行多學(xué)科討論，結(jié)果如下：不考慮肝內(nèi)膽管阻塞性黃疸，如原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)、原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)、自身免疫性肝炎(AIH)等，激素療效不理想?？滤_奇病毒、EB病毒抗體(+)，炎癥細(xì)胞以漿細(xì)胞為主，有少量粒細(xì)胞浸潤，考慮病毒感染或藥物性肝臟損傷可能。因此，減少激素用量，加強(qiáng)保肝退黃治療。11月24日對(duì)肝穿刺組織進(jìn)行巨細(xì)胞病毒原位雜交實(shí)驗(yàn)，顯示個(gè)別包涵體樣結(jié)構(gòu)陽性(圖1C)，個(gè)別肝細(xì)胞陽性。結(jié)合巨細(xì)胞病毒抗體IgG前后有升高，診斷為巨細(xì)胞病毒感染所致肝臟損傷、膽汁淤積。

圖1 該例患者病理學(xué)檢查結(jié)果

A：患者肝組織；B：10月23日H-E染色顯示，匯管區(qū)輕度炎癥，較多中心粒細(xì)胞浸潤，部分小膽管變性，肝小葉內(nèi)肝細(xì)胞彌漫淤膽，毛細(xì)膽栓形成，部分呈羽毛樣變；C：2015年11月24日巨細(xì)胞病毒原位雜交顯示個(gè)別包涵體樣結(jié)構(gòu)陽性.Original magnification: ×50 (A), ×400 (B, C)

1.4 結(jié)局和隨訪 患者于2015年12月4日出院，出院后甲基強(qiáng)的松龍20 mg口服，每日1次，每2周減少5 mg，至每日5 mg，繼續(xù)口服2周后停藥。同時(shí)進(jìn)行保肝治療，出院前TB 263.4 μmol/L。2016年1月20日患者TB降為40 μmol/L；2月8日TB正常，一般情況良好。

2 討 論

巨細(xì)胞病毒是雙鏈DNA病毒，屬于皰疹病毒科家族。在體外，巨細(xì)胞病毒可以引起溶細(xì)胞效應(yīng)。巨細(xì)胞病毒可以感染所有人群，全球血清學(xué)陽性率為60%～100%[1]。巨細(xì)胞病毒感染免疫功能不全宿主研究較多，而感染免疫正常個(gè)體的研究較少。免疫功能正常人群感染巨細(xì)胞病毒以隱性感染為主，表現(xiàn)為輕度的自限性單核細(xì)胞增多癥[2]，較少引起肝損害(0.5%～15%)。其引起的肝損傷程度不一，從輕度肝腫大到暴發(fā)性肝衰竭均可發(fā)生[3-4]。成年人通過密切接觸而感染，感染源包括口腔分泌物、尿液、宮頸或陰道分泌物、精液、乳汁和血液，也可通過血液、骨髓和實(shí)質(zhì)器官造成醫(yī)源性感染[5]。

急性巨細(xì)胞病毒性肝炎不常見，也可見于免疫功能正常者[6]，大多數(shù)患者沒有特異性前驅(qū)表現(xiàn)。因此，當(dāng)免疫功能正常的個(gè)體發(fā)生無法解釋的肝炎又沒有特異性前驅(qū)表現(xiàn)時(shí)，應(yīng)考慮巨細(xì)胞病毒性肝炎的可能[7]。免疫功能正常者感染巨細(xì)胞的因素并不清楚，但是由于巨細(xì)胞病毒株遺傳變異有限，宿主因素很有可能起著主要作用?？赏ㄟ^以下檢測(cè)方法發(fā)現(xiàn)巨細(xì)胞病毒感染：抗巨細(xì)胞病毒IgM陽性或IgG升高4倍；在培養(yǎng)液中分離出病毒，通過定性或定量PCR檢測(cè)到血液或原位雜交的巨細(xì)胞病毒PP65抗原；病理學(xué)檢查顯示細(xì)胞內(nèi)有包涵體(“貓頭鷹眼征”)，巨細(xì)胞病毒抗原免疫組化染色陽性。然而，免疫功能正常的急性巨細(xì)胞病毒性肝炎患者巨細(xì)胞病毒核內(nèi)包涵體和巨細(xì)胞病毒的免疫組化染色可能缺失[8]。出現(xiàn)這種情況的原因可能是感染細(xì)胞被正常的細(xì)胞免疫系統(tǒng)消滅。目前還沒有針對(duì)免疫功能正常者巨細(xì)胞病毒性肝炎的診療指南。文獻(xiàn)[4]提示，對(duì)免疫正常的嚴(yán)重巨細(xì)胞病毒性肝炎患者，或感染危及生命時(shí)，可采用抗病毒治療?？共《局委熐?，需要評(píng)估患者不良反應(yīng)的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)以及抗病毒治療的獲益情況，并制定個(gè)體化的治療方案。

本例患者起病前有咳嗽等感冒樣癥狀但無發(fā)熱、乏力，隨后出現(xiàn)無法解釋的肝功能異常，黃疸明顯，排除甲、乙、丙、戊型肝炎及自身免疫性肝炎，巨細(xì)胞病毒抗體IgG(+)、IgM(-)，且肝組織炎癥輕微，不支持巨細(xì)胞病毒感染。但是，肝活檢組織補(bǔ)充做巨細(xì)胞病毒原位雜交并顯示，有肝細(xì)胞內(nèi)出現(xiàn)類似包涵體樣結(jié)構(gòu)，且巨細(xì)胞病毒抗體IgG動(dòng)態(tài)升高，故確診為巨細(xì)胞病毒性肝炎。該患者血清檢測(cè)與肝組織病理檢查結(jié)果與文獻(xiàn)[9]報(bào)道一致(均未查到抗原)。此外，患者肝炎癥狀出現(xiàn)前的咳嗽等癥狀可能由巨細(xì)胞病毒感染呼吸道引起。本例患者膽汁淤積明顯，但沒有發(fā)展到重癥肝炎，治療4個(gè)月余，最后自限性地恢復(fù)。治療過程中曾用激素，但因療效不佳而減量至停用，以保肝治療為主，未用阿昔洛韋等抗病毒藥物。

綜上所述，巨細(xì)胞病毒感染在免疫功能正常的成人中少見，發(fā)病隱匿，較難診斷，相應(yīng)病原及血清學(xué)抗體檢測(cè)有助于確診。對(duì)于該病，應(yīng)早期發(fā)現(xiàn)、早期治療，以避免患者間、醫(yī)患間傳染。