以慢性腎功能衰竭為突出表現(xiàn)的新發(fā)致病突變非典型Bardet-Biedl綜合征1例報(bào)告

申金鳳，曹 艷，帥蘭軍，吳小川

中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院兒童醫(yī)學(xué)中心，長(zhǎng)沙 410011

1 病例資料

1.1 首次入院情況 患兒男性，11歲，因“多飲、多尿2年余，乏力半月余”于2015年3月31日第1次入住我科?；純?013年上半年無(wú)明顯誘因出現(xiàn)多飲、多尿，每天飲水約2 200 mL，尿量達(dá)3 600 mL/d，伴乏力。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院查腎功能：尿素氮19.12 mmol/L、肌酐440.5 μmol/L；電解質(zhì)檢查：鉀1.86 mmol/L；血常規(guī)：血紅蛋白76 g/L。腎臟彩超示：右腎囊腫。當(dāng)?shù)蒯t(yī)院初步診斷為“慢性腎炎”。既往史、個(gè)人史、家族史無(wú)特殊。入院查體：身高130 cm(低于134.5 cm兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差)，體質(zhì)量32 kg，體質(zhì)指數(shù)(BMI)18.9 kg/m2。發(fā)育落后，貧血面容，雙眼斜視；手指短，無(wú)杵狀指及多指/趾(圖1)；睪丸容積約2 mL，陰莖短小。病理征陰性。入院后查血常規(guī)：血紅蛋白96 g/L；尿常規(guī)：尿蛋白(+)、尿糖()、尿隱血()；腎功能：尿素氮21.06 mmol/L，肌酐389.3 μmol/L，肌酐清除率16.36 μmol/L(CKD 4期)。腎臟彩超：雙腎實(shí)質(zhì)彌漫性病變；腎臟MRI：雙腎多發(fā)小囊腫。

腎組織活檢：腎組織免疫熒光染色結(jié)果IgA(-)、IgG(+)、IgM(+/)、C1q()、C3(+)、C4(-)、Fb(+)。病理檢查結(jié)果(圖2)：(1)C1q腎病(增生硬化型)；(2)間質(zhì)纖維化。電鏡檢查結(jié)果：腎小球中度系膜增生，腎小管壞死或萎縮，間質(zhì)纖維增生。予潑尼松1 mg/kg口服治療，輔以補(bǔ)鈣、控制血壓等對(duì)癥治療，并于2015年4月19日帶藥出院。出院時(shí)患兒尿素氮25.58 mmol/L，血清肌酐445.5 μmol/L，尿量約2 100 mL/d。出院后規(guī)律服藥2個(gè)月后，自行停藥，予中藥(具體不詳)治療，病情逐漸加重。

圖1 患兒指(A)、趾(B)表現(xiàn)

1.2 再次入院情況 2016年1月28日復(fù)查腎功能：尿素氮48.02 mmol/L，肌酐868 μmol/L。患兒伴發(fā)熱、咳嗽，腹脹，尿少，視物模糊、斜視，偶有胸悶、心悸等不適，遂再次入住我科。入院查體：身高131 cm(低于134.5 cm兩個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差)，體質(zhì)量37 kg，BMI 21.56 kg/m2。身材矮小，雙眼斜視，雙眼瞼輕度水腫，口腔潰瘍，伸舌居中、輕微顫動(dòng)，咽紅，扁桃體Ⅱ°腫大，雙下肺呼吸音減弱，心律齊、無(wú)雜音，腹部膨隆、移動(dòng)性濁音陽(yáng)性。睪丸容積約2 mL，陰莖短小，手指短，雙下肢中度水腫。入院尿常規(guī)：尿蛋白()，尿葡萄糖(+)；尿素氮71.73 mmol/L，肌酐1 207.5 μmol/L(肌酐清除率5.27 μmol/L，CKD 5期)；甲狀旁腺激素140.8 pmol/L。胸部X線：雙側(cè)中量胸腔積液，雙肺膨脹不全并有滲出性病變。泌尿系彩超：雙腎實(shí)質(zhì)彌漫性病變，大小約84 mm×36 mm(左)、77 mm×32 mm(右)，右腎體積偏小。心臟彩超：左房增大，直徑34 mm，二尖瓣、三尖瓣輕度反流，心包積液。

圖2 患兒腎活檢組織病理學(xué)檢測(cè)結(jié)果

A：右腎穿刺活檢組織PAS染色顯示，腎小球球周纖維化并腫脹，球內(nèi)細(xì)胞數(shù)稍增多，腎小球系膜細(xì)胞增生，系膜基質(zhì)增多，可見(jiàn)輕度滲出與炎性細(xì)胞浸潤(rùn)；B：右腎穿刺活檢組織PASM染色，腎間質(zhì)廣泛纖維化；C：腎組織免疫熒光染色C1q().Original magnification: ×400(A), ×200(B), ×100(C)

采用二代測(cè)序法對(duì)患兒遺傳性腎病相關(guān)基因進(jìn)行檢測(cè)(金域檢驗(yàn))：BBS5基因(NM_152384.2)雜合突變，突變位點(diǎn)為c.409T>C。采用一代測(cè)序法驗(yàn)證患兒母親的BBS5基因，患兒母親在該位點(diǎn)未見(jiàn)突變，其父未行相關(guān)檢查(圖3)。根據(jù)患兒男性性腺發(fā)育異常、腎臟異常2條主要體征及多飲/多尿1條次要體征，結(jié)合斜視、視物模糊、短指等表現(xiàn)，臨床診斷為非典型Bardet-Biedl 綜合征(Bardet-Biedl syndrome, BBS)。

圖3 患兒及其母親BBS5基因測(cè)序

2 討 論

BBS是一種罕見(jiàn)的常染色體隱性遺傳病[1]，于1920年首次被報(bào)道[2]。該病患病率為1/160 000～1/140 000[3]，存在顯著的地區(qū)差異，如科威特貝都因人患病率為1/13 500[4]。該病具有復(fù)雜的遺傳背景，可累及多個(gè)器官，臨床表現(xiàn)多樣，包括視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良、多指(趾)、肥胖、學(xué)習(xí)障礙、男性性腺發(fā)育異常、腎臟異常及言語(yǔ)障礙/遲緩、多尿/多飲(腎性)、共濟(jì)失調(diào)/協(xié)調(diào)及平衡能力差、輕度痙攣(尤其是雙下肢)、糖尿病、牙齒擁擠/小牙根/高腭弓、左心室增大/先天性心臟病、肝臟纖維化等[3-6]。各臨床表現(xiàn)大多在出生后10年、20年相繼發(fā)生。該病由于缺乏特異性的癥狀及體征，且發(fā)病隱匿，極易被誤診、漏診。

BBS是常染色體隱性遺傳性疾病，發(fā)病至少與21個(gè)基因突變有關(guān)，包括BB1～20及NPHP1。各基因突變?cè)贐BS患者發(fā)病過(guò)程中的作用不盡相同，具有基因異質(zhì)性，但所有的BBS基因均參與纖毛功能的形成。當(dāng)BBS基因突變引起所編碼的蛋白質(zhì)改變時(shí)，可導(dǎo)致纖毛的組裝過(guò)程或信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)復(fù)合物的形成受阻，從而引起相應(yīng)的疾病，提示BBS是一種纖毛功能缺陷疾病[5]。本研究患兒基因檢測(cè)提示，BBS5基因(NM_152384.2)雜合突變，突變位點(diǎn)為c.409T>C，該基因位于2q31.1。采用UCSC genome 進(jìn)行比對(duì)時(shí)發(fā)現(xiàn)，該雜合性點(diǎn)突變BBS5基因409位核苷酸由T變?yōu)镃，可能會(huì)導(dǎo)致編碼氨基酸由酪氨酸變?yōu)榻M氨酸。查閱Ensemble數(shù)據(jù)庫(kù)及ClinVar，未發(fā)現(xiàn)該突變位點(diǎn)作為單核苷酸多態(tài)性(SNP)或致病性突變位點(diǎn)的報(bào)道。SIFT預(yù)測(cè)該突變?cè)u(píng)分為1.0，提示很可能有害。因此，本研究患兒的致病基因突變可改變蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，考慮為新發(fā)致病突變。

早期的觀點(diǎn)一直未將腎臟疾病作為BBS的觀察指標(biāo)。但近20余年國(guó)外的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果提示，長(zhǎng)期存活BBS患者的腎臟異?？蛇_(dá)95%[6]。因此，在近10余年提出的BBS新的診斷標(biāo)準(zhǔn)中，將腎臟異常作為確診的第6大主要特征，并認(rèn)為腎結(jié)構(gòu)和(或)功能異常是BBS常見(jiàn)的首發(fā)臨床癥狀及主要死亡原因[3]。BBS診斷標(biāo)準(zhǔn)包括主要特征和次要特征，主要特征包括：視網(wǎng)膜營(yíng)養(yǎng)不良、多指(趾)、肥胖、學(xué)習(xí)障礙、男性性腺發(fā)育異常和腎臟異常；次要特征包括：發(fā)育障礙/遲緩、斜視/白內(nèi)障/散光、短指/并指、生長(zhǎng)發(fā)育延遲、多尿/多飲(腎性多尿多飲)、共濟(jì)失調(diào)/協(xié)調(diào)及平衡能力差、輕度痙攣(尤其指雙下肢)、糖尿病、牙齒擁擠/缺牙/小牙根/高腭弓、左心室增大/先天性心臟病及肝臟纖維化。滿足4個(gè)主要特征或滿足3個(gè)主要特征+2個(gè)次要特征即可診斷為BBS[7]。腎臟異常包括腎結(jié)構(gòu)和(或)功能異常。腎臟形態(tài)結(jié)構(gòu)改變最常累及腎髓質(zhì)，常見(jiàn)囊性變和腎發(fā)育異常，也可見(jiàn)腎積水、馬蹄腎、異位腎、輸尿管畸形、腎盞杵狀畸形、胎兒性分葉腎、小腎畸形、腎憩室等。腎臟功能異常多表現(xiàn)為腎小管間質(zhì)損傷，臨床表現(xiàn)為多飲、多尿及尿比重下降等[8]，常無(wú)血尿、蛋白尿、少尿、水腫等改變，故易被忽視、遺漏，造成早期診斷困難[9]。

根據(jù)典型的臨床表現(xiàn)，BBS常被分為5種類型。完全型：肥胖、智力低下、視力減退、多指(趾)畸形及性腺發(fā)育；不完全型：無(wú)多指(趾)畸形或性腺發(fā)育不良；頓挫型：只有1、2項(xiàng)表現(xiàn)或幾項(xiàng)不明顯的變化；不典型型：無(wú)視網(wǎng)膜色素變性，可有眼部其他癥狀；廣泛型：除完全型的5項(xiàng)表現(xiàn)外，還有其他先天異?；蜻z傳性疾病[10-11]。在部分研究中，除了觀察到上述典型的臨床表現(xiàn)外，尚有多種不典型表現(xiàn)。Halac等[12]通過(guò)對(duì)Sainte-Justine醫(yī)院診斷的15例BBS患者的研究發(fā)現(xiàn)，15例患者中有3例伴有自身免疫性疾病，其中1例伴有特發(fā)性風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，1例伴有1型糖尿病、橋本甲狀腺炎和銀屑病，1例伴有克羅恩病、原發(fā)性硬化型膽管炎及橋本甲狀腺炎。這提示BBS患者可伴發(fā)慢性炎癥性疾病及自身免疫性疾病，臨床在對(duì)BBS患者的隨訪過(guò)程中應(yīng)予以注意。Tica等[13]在1例22歲女性BBS患者中甚至發(fā)現(xiàn)卵巢畸胎瘤。

綜上所述，BBS較為罕見(jiàn)，臨床表現(xiàn)多樣，腎臟受累近年來(lái)逐漸受到重視。該例患者無(wú)特殊家族史，家族無(wú)近親結(jié)婚史，初次起病主要表現(xiàn)為多尿、多飲，但未予重視，后病情進(jìn)行性加重，逐漸出現(xiàn)腎衰竭，輾轉(zhuǎn)多家醫(yī)院未查出原發(fā)病，大多數(shù)醫(yī)院僅關(guān)注患兒腎衰竭的診治，未進(jìn)行原發(fā)病的篩查。隨著病情進(jìn)展，患兒逐漸出現(xiàn)多系統(tǒng)受累表現(xiàn)，包括斜視、性腺發(fā)育異常等，提示遺傳性疾病可能性大。遂完善遺傳性腎病相關(guān)基因檢測(cè)，提示BBS5基因突變，診斷為BBS。因此，對(duì)于腎衰竭患者，尋找腎衰竭的原發(fā)病，若有多系統(tǒng)受累，提示遺傳性疾病BBS可能，條件允許者應(yīng)盡早完善相關(guān)基因檢測(cè)，早期診斷、早期干預(yù)，以改善預(yù)后。